李恩，孫利強，劉宗芳，汪濤

基礎與實驗研究

瑞舒伐他汀對大鼠心肌梗死后活性氧物質產生及骨膜蛋白和心肌營養(yǎng)素表達的影響

李恩，孫利強，劉宗芳，汪濤

目的：觀察大鼠心肌梗死后骨膜蛋白、心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）的表達及活性氧物質（ROS）的產生，并用瑞舒伐他汀對其干預，探討其與心室重塑的關系。

瑞舒伐他??；骨膜蛋白；心肌營養(yǎng)素；心肌梗死；心室重塑

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:823.)

心肌梗死在我國發(fā)生率越來越高，成為嚴重威脅人類生命的疾病[1]。心血管領域都在積極探索各種治療心肌梗死以及梗死后如何更好的逆轉心室重塑的辦法，以求改善患者的近期和遠期預后。近來，研究表明患者心肌梗死后活性氧物質（ROS）大量激活，從而產生一系列的病理生理變化，氧化應激產生的ROS可能是心肌梗死后骨膜蛋白、心肌營養(yǎng)素-1（CT-1）過度表達的一條信號通路[2]。他汀類藥物的抗炎、抗ROS作用大量實驗已經(jīng)得到證實。本研究選擇心肌梗死后大鼠為研究對象，觀察心肌梗死后ROS的變化與骨膜蛋白、CT-1表達變化之間的關系，并用瑞舒伐他汀進行干預，探討瑞舒伐他汀是否可能通過其抗ROS作用和抑制骨膜蛋白、CT-1產生影響，從而逆轉心室重塑，進而為臨床上治療心肌梗死后心功能不全、改善患者預后提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

試驗材料：瑞舒伐他汀片（商品名：可定，由阿斯利康制藥有限公司提供）；熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）試劑（包括如下：SYBR Premix Ex Taq TM，Ribonuclease Inhibitor，dNTP Mixture，Oligo d(T)18 Primers，引物設計，引物合成）由寶生物工程有限公司提供；Trizol Reagent 由Invitrogen life technologies提供；sp9000試劑盒（北京中杉生物工程公司）；大鼠CT-1免疫組化試劑盒（上海雅吉酶聯(lián)生物科技有限公司）；骨膜蛋白多克隆抗體（上海薩博生物技術有限公司）；超氧陰離子自由基測試盒、羥自由基測定試劑盒（南京建成生物工程研究所）

動物模型建立及實驗分組：45只10周齡雄性Wistar大鼠，體重250～300 g，由鄭州大學實驗動物中心提供，隨機分為假手術組（n=15）和心肌梗死組（n=30），按Maisel等[3]提供的方法建立心肌梗死模型，通過結扎左冠狀動脈前降支（LAD）建立急性心肌梗死模型，術中以心電圖Ⅰ導聯(lián)和aVL導聯(lián)ST段立即弓背向上抬高為心肌梗死模型制作成功標志。假手術組僅在LAD下留置絲線，不結扎。心肌梗死組模型建立成功24 h后將大鼠隨機分為兩組：心肌梗死對照組（n=15）和瑞舒伐他汀干預組（n=15）， 瑞舒伐他汀干預組于手術后1天給予瑞舒伐他汀1 mg/（kg.d）灌胃[4]，假手術組和心肌梗死對照組給予等量生理鹽水灌胃，持續(xù)6周。6周后，假手術組死亡2只，心肌梗死對照組死亡5只，瑞舒伐他汀干預組死亡3只。假手術組13只，心肌梗死對照組10只，瑞舒伐他汀干預組12只最終獲得完整大鼠資料。

左心室重量指數(shù)的測定：6周后處死動物。處死前大鼠稱重后，3%戊巴比妥（30 mg/kg）腹腔麻醉，迅速開胸，取出心臟，分別稱取全心和左心室（含室間隔）重量，并計算左心室重量指數(shù)（左心室重量/體重）。取左心室非梗死區(qū)心肌，保存于-80℃冰箱中，用于做熒光定量PCR。

非梗死區(qū)心肌CT-1mRNA、骨膜蛋白 mRNA的測定：采用SYBR Green Ⅰ熒光定量PCR檢測左心室非梗死區(qū)心肌CT-1mRNA、骨膜蛋白 mRNA相對表達量，取凍存心肌約100 mg剪碎，用TRNzol試劑提取總RNA。取2 μl總RNA用隨機引物Oligod(T)18和M-MLV逆轉錄成15 μl cDNA。取標準樣品2 μl，加用試劑SYBR Premix Ex TaqTM，分別使用目的基因（CT-1、骨膜蛋白）和管家基因（GAPDH，主要用于對所有樣品進行歸一化處理）在GeneAmp 5700 Sequence Detector 儀進行擴增，其產物用于標準曲線的制作。然后分別使用目的基因（CT-1、骨膜蛋白）和管家基因（GAPDH）的倍比稀釋的標準品（5、6個梯度）制作兩條標準曲線，待測樣品與標準品同時進行反應，得到目的基因的Ct值代入目的基因標準曲線，得到管家基因的Ct值代入管家基因標準曲線，換算出各自的起始模板量（由儀器自動讀出），然后用目的基因（CT-1、骨膜蛋白）的定量結果除以管家基因（GAPDH）的定量結果（即RNA量校正）就可以得到不同樣品之間的目的基因（CT-1、骨膜蛋白）相對表達量。目的基因CT-1的反應參數(shù)為95℃ 10 s，60℃ 34 s，40 cycles，管家基因GAPDH的反應參數(shù)為95℃ 10 s，60℃ 34 s，35 cycles。以上試劑及引物合成均由寶生物工程（大連）有限公司提供。引物序列如下：CT-1基因sense 5'-TCTATGGCGAGTGGGTGAGC-3'，antisense5'-AGCAAGCAAGCAAAGAAAGA-3'，產物長度為340 bp。骨膜蛋白基因 sense5'-GCTGCTGTTCCTGTGATA-3', antisense5'-GTGGCTGTGTAAGGCATTCA-3'，產物長度為478 bp。GAPDH基因sense5'-BACAACTTTGGCATCGTGGA-3'，antisense5'-AAGGCGCTGTCTTGAGACCTAA-3'，產物長度為133 bp。

非梗死區(qū)心肌骨膜蛋白、CT-1的蛋白測定：心肌組織石蠟包埋后連續(xù)切片,脫蠟水化，滴加稀釋的一抗、二抗，用二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色封片。采用圖像分析軟件在顯微鏡下分析，鏡下觀察胞漿染色棕黃色為陽性，以陽性區(qū)平均灰度值表示其含量。心肌骨膜蛋白、CT-1的蛋白測定采用免疫組化法（SP法）檢測[5]。

非梗死區(qū)心肌ROS測定：電子天平準確稱取待測心肌組織的重量，按重量體積比加生理鹽水制備成10%的組織勻漿，4℃下，3000轉/分，離心10分鐘，然后取組織勻漿上清再用生理鹽水按1 ：9和1：19分別稀釋成1%和0.5%的組織勻漿備用。比色法測定心肌組織中超氧陰離子(O2-.)及羥自由基(OH.)的含量[6]。

統(tǒng)計學處理：SPSS 13.0軟件處理，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，采用單因素方差分析和LSD檢驗，以P＜0.05作為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1大鼠體重、左心室重量及左心室重量指數(shù)的改變

6周后三組大鼠體重差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），心肌梗死對照組和瑞舒伐他汀干預組的心臟重量、左心室重量、左心室重量指數(shù)均高與假手術組（P＜0.05），而瑞舒伐他汀干預組均顯著低于心肌梗死對照組（P ＜0.05）。表1

2.2非梗死區(qū)心肌營養(yǎng)素-1、骨膜蛋白 mRNA表達和蛋白含量的變化及瑞舒伐他汀的影響

與假手術組相比，心肌梗死對照組與瑞舒伐他汀治療組的骨膜蛋白及CT-1 mRNA水平、骨膜蛋白及CT-1蛋白含量均較假手術組均明顯增高（P＜0.05）。與心肌梗死對照組比較，瑞舒伐他汀干預組的骨膜蛋白及CT-1 mRNA水平、骨膜蛋白及CT-1蛋白含量明顯下降（P＜0.05），見表2。 CT-1、骨膜蛋白的免疫組化圖見圖1、2。

表1 6周后三組大鼠體重、心臟重量、左心室重量及左心室重量指數(shù)的改變

表1 6周后三組大鼠體重、心臟重量、左心室重量及左心室重量指數(shù)的改變

注：與假手術組比較*P＜0.05；與心肌梗死對照組比較△P＜0.05

組別 只數(shù) 體重 (g) 心臟重量 (mg) 左心室重量 (mg) 左心室重量指數(shù) (mg/g)假手術組 13 309.18±11.23 871.50±53.12 689.11±32.69 2.23±0.31心肌梗死對照組 10 310.25±8.31 928.02±21.76* 821.01±50.02* 2.65±0.10*瑞舒伐他汀干預組 12 315.46±9.51 891.13±42.15*△ 753.09±65.13*△ 2.39±0.14*△

表2 三組大鼠非梗死區(qū)骨膜蛋白及心肌營養(yǎng)素-1蛋白含量、骨膜蛋白及心肌營養(yǎng)素-1的mRNA表達水平變化

表2 三組大鼠非梗死區(qū)骨膜蛋白及心肌營養(yǎng)素-1蛋白含量、骨膜蛋白及心肌營養(yǎng)素-1的mRNA表達水平變化

注：與假手術組比較*P＜0.05 ；與心肌梗死對照組比較△P＜0.05

組別 只數(shù) 心肌營養(yǎng)素-1的蛋白含量骨膜蛋白的蛋白含量心肌營養(yǎng)素-1mRNA/ GAPDHmRNA (10-5)骨膜蛋白mRNA/ GAPDHmRNA (10-5)假手術組 13 6.12±0.21 4.15±0.26 5.00±0.11 8.12±0.34心肌梗死對照組 10 213.23±21.06* 138.14±12.31* 12.13±1.06* 71.14±21.47*瑞舒伐他汀干預組 12 89.26±03.46*△ 50.31±08.14*△ 9.47±1.80*△ 42.78±11.53*△

圖1 三組大鼠心肌營養(yǎng)素-1蛋白免疫組化染色（×400）

圖2 三組大鼠骨膜蛋白免疫組化染色（×400）

2.3非梗死區(qū)活性氧物質的變化及瑞舒伐他汀的影響

心肌梗死對照組與瑞舒伐他汀干預組的心肌超氧陰離子（O2-.）、羥自由基（OH.）均高于假手術組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義，瑞舒伐他汀干預組比心肌梗死對照組心肌超氧陰離子（O2-.）、羥自由基（OH.）明顯降低（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。表3

表3 大鼠非梗死區(qū)心肌活性氧物質含量的變化及瑞舒伐他汀干預的影響

表3 大鼠非梗死區(qū)心肌活性氧物質含量的變化及瑞舒伐他汀干預的影響

注：與假手術組比較*P＜0.05 ；與心肌梗死對照組比較△P＜0.05

組別 只數(shù) 超氧陰離子 (U/ml) 羥自由基 (U/ml)假手術組 13 104.23±18.38 132.09±35.86心肌梗死對照組 10 218.12±14.36* 318.12±46.71*瑞舒伐他汀干預組 12 161.13±16.71*△ 270.13±40.12*△

3 討論

急性心肌梗死是危害人類健康的嚴重疾病。近年來,急性心肌梗死早期存活率有明顯改善,但因急性心肌梗死后心室重塑而引起的心力衰竭的死亡率卻日益增加。心肌梗死后心室重塑是指心肌梗死后心室大小、形態(tài)和組織結構的變化,突出特征為心肌細胞肥大,細胞間質纖維化，左心室腔擴張和球形變,心功能進行性降低,最終進展為心力衰竭。心室重塑時，氧化應激活性產物增多以及細胞因子等大量生成加速心肌細胞死亡和心室重塑的進程。

ROS是指由于活性氧的過量生成和/或細胞內抗氧化防御系統(tǒng)受損,導致超氧陰離子(O2-.)、過氧化氫(H2O2)等氧自由基及其相關代謝產物過量的總稱。一般認為線粒體是產生ROS的主要部位，在線粒體呼吸鏈復合物Ⅲ的輔酶Q位置，由單個電子傳遞給分子氧而形成氧分子單價還原(即線粒體電子漏)，從而造成超氧化物自由基不斷生成而產生ROS[7,8]；或者是NAD(P)H氧化酶、一氧化氮合成酶、線粒體呼吸鏈氧化酶和黃嘌呤氧化酶(XOD)等其中的一種或幾種氧化酶活性增加的結果。急性心肌梗死后，由于炎性細胞因子的作用、兒茶酚胺的自身氧化等導致ROS產生增多，反過來ROS的增多又加重心肌損傷，二者之間形成惡性循環(huán)。

骨膜蛋白是1993年日本學者Takeshita等[9]從小鼠成骨細胞系MC3T3-E1cDNA文庫中克隆出的一種黏附分子，為細胞外基質（ECM）蛋白的一種。壓力負荷、應激、炎癥等均可引起骨膜蛋白表達上調[10]。骨膜蛋白在AMI后大量表達這一觀點目前學術界已經(jīng)達成共識。Iekushi等[11]發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白與心肌梗死后心功能惡化有關，纈沙坦通過抑制骨膜蛋白表達來改善心功能及心肌梗死后心室重塑。

CT-1是一個致心肌肥厚因子，最初是Pennica等[12]1995年從小鼠胚胎干細胞的胚狀體培養(yǎng)液中分離獲得的一種新型細胞因子，其分子結構與細胞因子白細胞介素-6（IL-6）家族成員具有高度同源性，屬于白細胞介素-6（IL-6）細胞因子家族。成年大鼠和人類的CT-1 mRNA在心臟、骨骼肌、前列腺和卵巢中有較高表達[13]。病理狀態(tài)下如遺傳性高血壓、心肌梗死、實驗性心肌病、進行性心衰等均出現(xiàn)CT-1基因的過度表達[14,15]。 CT-1是迄今發(fā)現(xiàn)的IL-6家族中體外誘導心肌細胞肥大作用最強的細胞因子。

羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，即他汀類藥物通常被用于減少膽固醇的合成，降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平。近年來的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有多種調節(jié)血脂以外的藥理作用，如縮小粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集、抗炎癥、抗氧化應激，改善內皮細胞功能及改善血液流變學等[16]。多項大規(guī)模臨床試驗表明，他汀類藥物不僅安全、耐受性好，而且可顯著降低冠心病患者致死性和非致死性心血管事件的發(fā)生，目前已廣泛應用于冠心病的一、二級預防[17-20]。他汀類藥物的穩(wěn)定斑塊、改善內皮功能、抗氧化等作用大量研究已經(jīng)得倒證實。他汀類藥物是否可以通過其抗氧化作用，抑制氧化應激，抑制ROS，從而抑制骨膜蛋白、CT-1的表達進而抑制心肌梗死后心室重塑，這一通路的研究目前尚未見報道。

本研究以檢測大鼠心梗后非梗死區(qū)心肌超氧陰離子（O2-.）及羥自由基（OH.）的含量以及骨膜蛋白CT-1 mRNA及蛋白水平變化來探討ROS與骨膜蛋白、CT-1的關系，以及其與心室重塑的關系。結果發(fā)現(xiàn)：與假手術組相比, 心肌梗死對照組和瑞舒伐他汀治療組非梗死區(qū)心肌超氧陰離子、羥自由基、骨膜蛋白 、CT-1 mRNA表達和蛋白含量以及及左心室重量指數(shù)明顯增高；與心肌梗死對照組相比，瑞舒伐他汀組非梗死區(qū)心肌超氧陰離子、羥自由基、骨膜蛋白、CT-1 mRNA表達和蛋白含量以及左心室重量指數(shù)明顯降低，提示瑞舒伐他汀可能通過抑制ROS、骨膜蛋白、CT-1的表達來改善大鼠心肌梗死后的心室重塑。

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Effects of Rosuvastatin on Production of Reactive Oxygen Species and Expressions of Periostin, Cardiotrophin-1 in Experimental Rats After Acute Myocardial Infarction

LI En, SUN Li-qiang, LIU Zong-fang, WANG Tao.
Department of Cardiology, The Second Aff i liated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou (450014), Henan, China

WANG Tao, Email: ln1025asdfgh@sohu.com

Objective: To investigate the effects of rosuvastatin on reactive oxygen species (ROS) production and periostin, cardiotrophin-1 (CT-1) expression, and to explore rosuvastatin on ventricular remodeling in experimental rats after acute myocardial infarction (AMI).Methods: A total of 45 male Wistar rats were randomly divided into 2 group, Sham operation group, n=15 and AMI group, n=30, the AMI model was established by left anterior descending coronary ligation. After 24 hours of AMI, the rats were further divided into 2 groups, AMI + rosuvastatin group, the rats received gastric rosuvastatin 1mg/(kg?d), and AMI group, the rats received gastric normal saline. n=15 in each group and all animals were treated for 6 weeks. The mRNA and protein expressions of CT-1 and periostin were examined by real time RT-PCR and immunohistochemistry, the contents of superoxide anion (O2-.) and hydroxy radical (OH.) were detected by colorimetric method among different groups.Results: Compared with Sham operation group and AMI + suvastatin group, the mRNA and protein expressions of CT-1, periostin, the contents of (O2-.), (OH.) and left heart weight index were increased in AMI group at non-infraction zone, P＜005. Compared with Sham operation group, the mRNA and protein expressions of CT-1, periostin, the contents of (O2-.), (OH.) andleft heart weight index were increased in AMI + suvastatin group at non-infraction zone, P＜005. Compared with AMI group, the mRNA and protein expressions of CT-1 and periostin were decreased in AMI + rosuvastatin group, P＜005.Conclusion: Rosuvastatin may improve ventricular remodeling via inhibiting ROS production and CT-1, periostin expression in experimental rats after AMI.

Rosuvastatin; Periostin; Cardiotrophin-1; Myocardial infarction; Ventricular remodeling

2014-05-06）

（助理編輯：許菁）

450014 河南省鄭州市，鄭州大學第二附屬醫(yī)院 心內科（李恩、孫利強、劉宗芳），干部病房（汪濤）

李恩 主治醫(yī)師 博士研究生 研究方向：冠心病的預防與治療 Email: 394267264@qq.com 通訊作者：汪濤 Email: ln1025asdfgh@sohu.com

R54

A

1000-3614（2014）10-0823-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.10.16

方法：45只雄性Wistar大鼠隨機分為假手術組（n=15）和心肌梗死組（n=30），通過結扎左冠狀動脈前降支（LAD）建立急性心肌梗死模型。模型建立成功24 h后，心肌梗死組再隨機分為心肌梗死對照組（n=15）和瑞舒伐他汀干預組（n=15）。瑞舒伐他汀干預組每日給以瑞舒伐他汀1 mg/（kg.d）灌胃，假手術組和心肌梗死對照組每日給予等量生理鹽水灌胃，持續(xù)6周。利用Real Time 聚合酶鏈式反應（PCR）法檢測非梗死區(qū)CT-1、骨膜蛋白 mRNA的表達，免疫組化法測定CT-1、骨膜蛋白的蛋白含量，比色法分別測定標本中超氧陰離子（O2-.）及羥自由基（OH.）的含量。

結果：給藥6周后，心肌梗死對照組相比假手術組、瑞舒伐他汀干預組非梗死區(qū)心肌中CT-1 mRNA、骨膜蛋白mRNA的表達、CT-1及骨膜的蛋白含量、超氧陰離子（O2-.）及羥自由基（OH.）含量、左心室重量指數(shù)顯著升高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義；瑞舒伐他汀干預組與假手術組相比，非梗死區(qū)心肌中CT-1 mRNA、骨膜蛋白 mRNA的表達、CT-1及骨膜蛋白的蛋白含量、超氧陰離子（O2-.）及羥自由基（OH.）含量、左心室重量指數(shù)顯著升高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。瑞舒伐他汀干預組與心肌梗死對照組相比，CT-1及骨膜蛋白 mRNA表達和蛋白含量明顯下降（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。

結論：瑞舒伐他汀可能通過抑制ROS產生、CT-1及骨膜蛋白在mRNA和蛋白水平的表達來改善大鼠心肌梗死后心室重塑。