羅明華 、王賀綜述，關(guān)懷敏審校

綜述

支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展*

羅明華 、王賀綜述，關(guān)懷敏審校

冠心病患者冠狀動(dòng)脈支架置入后再狹窄及晚期血栓形成可致嚴(yán)重心臟事件，成為臨床預(yù)后的制約因素。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)“支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化（ISNA）”在“支架內(nèi)再狹窄（ISR）”及“晚期支架內(nèi)血栓(LST)”的發(fā)生過(guò)程中扮演著重要的角色。支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化有其獨(dú)特的病理特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制及其臨床危害性，其與傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著明顯的區(qū)別與聯(lián)系。探索ISNA發(fā)生機(jī)制及防治辦法可能成為預(yù)防ISR及LST的重要靶點(diǎn)，也可能是預(yù)防支架術(shù)后晚期管腔丟失（LLL）的重要手段。對(duì)于改善支架置入后臨床效果具有非常重要的意義。

冠心病；支架；新生動(dòng)脈粥樣硬化；追趕現(xiàn)象

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（冠脈）支架置入術(shù)已經(jīng)成為治療冠心病的常規(guī)手段。然而，支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）卻成為影響經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）療效的重要原因。目前認(rèn)為，經(jīng)皮冠脈成形術(shù)（PTCA）后再狹窄主要由于血管彈性回縮所致，再狹窄率可高達(dá)50%[1]。隨著裸金屬支架（BMS）及藥物涂層支架（DES）的應(yīng)用，再狹窄率大幅下降。但是10%～20%再狹窄率以及晚期支架血栓（LST）仍然是制約DES置入術(shù)后臨床效果的因素[2,3]。支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓可致患者再次發(fā)生包括心絞痛、急性心肌梗死，甚至心原性猝死等主要心血管不良事件（MACE），是目前冠心病介入支架治療后面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。近三年來(lái)，隨著先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，尤其是分辨率達(dá)到微米水平的光學(xué)干涉斷層成像（OCT）技術(shù)運(yùn)用于臨床及基礎(chǔ)研究，越來(lái)越多的影像學(xué)證據(jù)及尸檢報(bào)告顯示支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化（in-stent neoatherosclosis，ISNA）是DES置入后支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓的重要原因[3-8]。這是正在被披露并被接受的ISR的真相。

1 對(duì)新生動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識(shí)過(guò)程

“新生動(dòng)脈粥樣硬化（neoatherosclerosis）”一詞最早出現(xiàn)于2010年，筆者以“neoatherosclerosis”為自由詞檢索pubmed，僅僅搜索到55篇文獻(xiàn)，說(shuō)明對(duì)于這一現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)仍然還很局限。Kang等[9]通過(guò)血管內(nèi)超聲（IVUS）觀察DES及BMS置入后新生內(nèi)膜增殖的研究發(fā)現(xiàn)在內(nèi)膜增殖最重的地方，鈣化及壞死的成分較大；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)支架置入時(shí)間越長(zhǎng)，新生內(nèi)膜中壞死及鈣化的成分越多，認(rèn)為支架置入后發(fā)生了ISNA。隨后， Nakazawa等[10]進(jìn)行的尸檢研究使人們對(duì)ISNA的認(rèn)識(shí)更加清晰。該研究中，新生動(dòng)脈粥樣硬化被定義為具有或不具有壞死核心的新生內(nèi)膜內(nèi)富含脂質(zhì)的泡沫巨噬細(xì)胞簇。接著，便有更多的研究以血管內(nèi)超聲、光學(xué)干涉斷層成像以及血管鏡為工具，對(duì)ISNA進(jìn)行了研究。Park等[11]撰文提出“支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化是晚期支架失敗的最終共同通路”的觀點(diǎn)，認(rèn)為無(wú)論是DES還是BMS，都可能引起與ISNA，從而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄或支架內(nèi)血栓的發(fā)生，這是支架治療失敗的共同路徑。 目前，學(xué)者對(duì)于ISNA的認(rèn)識(shí)幾乎僅限于臨床影像學(xué)的觀察及尸體解剖的結(jié)果，還有許多的謎題有待解決。

2 支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的病理特點(diǎn)及意義

研究顯示ISNA具有發(fā)生率高、發(fā)生早、斑塊不穩(wěn)定、炎癥反應(yīng)重等特點(diǎn)[3,5,12]。Otsuka等[5]對(duì)149例支架置入后1個(gè)月至3年的患者尸檢報(bào)告顯示，不同DES患者ISNA的發(fā)生率19%～35%不等。Nakazawa 等[8]總結(jié)了66例DES及77例BMS置入患者的尸檢報(bào)告，比較兩組ISNA發(fā)生的比例及其發(fā)生時(shí)程。發(fā)現(xiàn)35%的DES置入病變出現(xiàn)了ISNA，且早在置入支架后4個(gè)月就開始出現(xiàn)以泡沫巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)的ISNA。而BMS置入病變?cè)?年內(nèi)沒(méi)有發(fā)生，即使到4年才有很低的發(fā)生率。本課題組對(duì)11例DES支架術(shù)后發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）的患者進(jìn)行研究[7]， 光學(xué)干涉斷層成像檢查發(fā)現(xiàn)7例患者出現(xiàn)了ISNA，最早發(fā)生在支架術(shù)后4個(gè)月。ISNA往往表現(xiàn)為不穩(wěn)定斑塊特點(diǎn)，Kang等[13]對(duì)50例DES置入后的患者進(jìn)行光學(xué)干涉斷層成像檢查發(fā)現(xiàn)，52%的病變斑塊具有薄纖維帽，58%的病變發(fā)生了新生內(nèi)膜的破裂，58%的血管病變顯示出血栓形成。病理學(xué)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ISNA斑塊多表現(xiàn)為偏心病變、纖維帽薄 （＜65 μm）、脂質(zhì)含量高，伴或不伴鈣化等不穩(wěn)定斑塊特點(diǎn)[3]。我們?cè)谂R床中對(duì)支架內(nèi)再狹窄患者的光學(xué)干涉斷層成像檢查發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)側(cè)、支架小梁周圍往往形成富含脂質(zhì)的ISNA斑塊。另外，ISNA也表現(xiàn)為大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的特點(diǎn)[5,12]。研究發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞位于纖維帽下及脂質(zhì)的周圍，支架內(nèi)側(cè)、支架小梁周圍也聚集著富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞；大量的炎癥細(xì)胞聚集在斑塊內(nèi)，主要是巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。

ISNA可致支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓，引起不良臨床后果。研究發(fā)現(xiàn)具有ISNA的患者較未發(fā)生ISNA的患者往往具有更高的靶病變血運(yùn)重建率及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[14]。當(dāng)支架內(nèi)全程及支架兩端5 mm范圍內(nèi)的管腔丟失導(dǎo)致管腔的狹窄程度≥50%，即被診斷為支架內(nèi)再狹窄[15]。DES置入后ISNA形成帶來(lái)兩個(gè)后果：一方面，由于斑塊進(jìn)展引起管腔丟失可導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄，這往往需要再次血運(yùn)重建；另一方面，ISNA從開始發(fā)生到支架內(nèi)再狹窄的任何時(shí)期內(nèi)都可能因粥樣斑塊不穩(wěn)定，內(nèi)膜破裂導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成，尤其是晚期支架內(nèi)血栓。這是目前被認(rèn)為引起晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生的兩大最重要因素之一（注：另一個(gè)因素是支架內(nèi)皮化不全）[3,16]。支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓導(dǎo)致主要心血管不良事件，嚴(yán)重危及患者生命安全。因此，DES應(yīng)用短期得到的好處是降低再狹窄的發(fā)生率，而長(zhǎng)期卻帶來(lái)了內(nèi)皮化不全及新生動(dòng)脈粥硬化，最終可能導(dǎo)致晚期支架內(nèi)血栓及支架內(nèi)再狹窄的臨床后果，猶如Nakazawa等[8]評(píng)價(jià)DES應(yīng)用于在冠心病的治療：“前進(jìn)一步，后退兩步”。另外，筆者認(rèn)為近期議論熱烈的DES與BMS之間以及DES之間的“晚期追趕現(xiàn)象”也可能與ISNA有關(guān)，這些值得引起心血管介入醫(yī)師的高度關(guān)注。

3 支架內(nèi)新生粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制

由于ISNA是近三年來(lái)提出的概念，目前國(guó)內(nèi)外研究并不深入，對(duì)其發(fā)生機(jī)制的基礎(chǔ)研究更是缺乏?；诠鈱W(xué)干涉斷層成像、血管鏡、血管內(nèi)超聲等在內(nèi)的影像學(xué)技術(shù)在臨床觀察以及國(guó)外的尸檢報(bào)告研究，Park 等[3]提出支架置入處持續(xù)的炎癥反應(yīng)及損傷血管的“愈合延遲”是導(dǎo)致ISNA的重要原因，筆者贊同該觀點(diǎn)，同時(shí)也認(rèn)為ISNA的過(guò)程包括了血管損傷修復(fù)過(guò)程及動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，這兩個(gè)過(guò)程統(tǒng)一于一個(gè)過(guò)程之中。目前認(rèn)為，損傷修復(fù)過(guò)程及動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程同時(shí)也是炎癥過(guò)程，所以，認(rèn)為炎癥反應(yīng)在ISNA形成中發(fā)揮著舉足輕重的作用。DES置入時(shí)血管內(nèi)膜在球囊及支架作用下遭受廣泛破壞，觸發(fā)了損傷修復(fù)的急性炎癥反應(yīng)過(guò)程[17]。斑塊擠破后釋放大量組織因子，激活凝血酶，進(jìn)而激活血小板并釋放大量活性物質(zhì)及炎性因子，招致更多的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞游走并浸潤(rùn)于內(nèi)膜下形成巨噬細(xì)胞，其吞噬病變處脂質(zhì)轉(zhuǎn)化成為泡沫細(xì)胞；同時(shí)，DES作為異物存在，誘發(fā)了靶病變血管慢性而持續(xù)的炎癥反應(yīng)。另外，DES持續(xù)釋放藥物抑制平滑肌增生的同時(shí)，也導(dǎo)致了靶病變以“再內(nèi)皮化延遲”為特點(diǎn)的“愈合延遲”[18]。筆者認(rèn)為，這種經(jīng)久不息的炎癥反應(yīng)，加之損傷的血管遷延不愈共同構(gòu)成了ISNA的形成基礎(chǔ)。

針對(duì)支架置入后的局部研究顯示[5,19]，支架置入過(guò)程中血管受到損傷，引起了血管局部的炎癥反應(yīng)，在黏附分子介導(dǎo)下，形成血小板/血小板、血小板/白細(xì)胞、白細(xì)胞/內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)合物，P選擇素介導(dǎo)激活的血小板與單核中性粒細(xì)胞間的粘附以及白細(xì)胞在內(nèi)膜上的移動(dòng)，導(dǎo)致?lián)p傷部位的瀑布樣炎癥反應(yīng)，大量的單核細(xì)胞在趨化因子的作用下移行至內(nèi)皮下間隙，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。以巨噬細(xì)胞為主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)中膜平滑肌細(xì)胞遷移，同時(shí)損傷處的血栓為平滑肌細(xì)胞增殖提供了一個(gè)可吸收的載體[20]。巨噬細(xì)胞及遷移的中膜平滑肌細(xì)胞開啟了吞噬過(guò)程的關(guān)鍵步驟[21]，巨噬細(xì)胞在炎癥因子的作用下，上調(diào)清道夫受體，大量吞噬支架下的原有聚集的脂質(zhì)成分，快速誘發(fā)泡沫細(xì)胞的形成、凋亡、壞死及崩解，形成新的脂核，導(dǎo)致ISNA。隨著置入時(shí)間的延長(zhǎng)，炎癥反應(yīng)趨于平緩。支架涂層上的藥物釋放完全后，對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用逐漸消失，加之DES結(jié)構(gòu)持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)，共同作用刺激平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，表型發(fā)生改變，分裂增殖能力增強(qiáng)并合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)，使內(nèi)膜發(fā)生重構(gòu)，引起ISNA[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察證明損傷血管處炎癥反應(yīng)的存在。在兔、豬球囊損傷模型中顯示出劇烈的炎癥反應(yīng)，早期單核細(xì)胞從管腔浸潤(rùn)至血管損傷局部血栓內(nèi)[20]。DES支架置入1個(gè)月至3年的時(shí)間內(nèi)累計(jì)有約1/3的支架內(nèi)病變階段發(fā)生了ISNA，甚至早在DES置入后4個(gè)月就出現(xiàn)了ISNA，且一半以上的粥樣斑塊內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)泡沫巨噬細(xì)胞簇[5,10]，經(jīng)皮介入治療后，新生內(nèi)膜處的炎癥細(xì)胞量增加2.4倍[23]。在動(dòng)脈粥樣斑塊旋切術(shù)的患者研究中發(fā)現(xiàn)，斑塊中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及血液中單核細(xì)胞活化狀態(tài)與再狹窄的發(fā)生率存在一定的關(guān)系[19]。病理研究發(fā)現(xiàn)大量的炎癥細(xì)胞聚集在斑塊內(nèi)，主要是巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等[5]?？傊装Y反應(yīng)貫穿于支架置入后損傷修復(fù)的整個(gè)過(guò)程，是ISNA形成的關(guān)鍵因素。

ISNA形成的另外一個(gè)關(guān)鍵因素是“愈合延遲”。靶病變的“愈合延遲”是由于DES持續(xù)釋放藥物所致?！坝涎舆t”最重要的影響是“內(nèi)皮化不全”。眾所周知，完整而有效的內(nèi)膜屏障是維持血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，而支架置入過(guò)程可使內(nèi)膜損傷或者內(nèi)膜剝脫，長(zhǎng)期的支架涂層藥物釋放導(dǎo)致血管無(wú)法愈合，內(nèi)皮細(xì)胞的自穩(wěn)態(tài)功能消失，內(nèi)膜對(duì)白細(xì)胞及血小板的粘附作用及滲透作用增加，阻止血液循環(huán)中脂質(zhì)成分進(jìn)入內(nèi)膜下的屏障作用下降；同時(shí)也使內(nèi)膜由原來(lái)的抗凝屬性轉(zhuǎn)化成促凝屬性；開始合成血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子等,使脂蛋白的滲透性增加或者粘附分子的表達(dá)上調(diào)，加速脂質(zhì)浸潤(rùn)，增加單核細(xì)胞粘附及內(nèi)膜下遷移，促進(jìn)粥樣斑塊的形成[24]。由此可見，維持血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的完整性，對(duì)于控制DES置入后ISNA具有重要作用。支架置入后再內(nèi)皮化是DES置入后修復(fù)的關(guān)鍵病理生理過(guò)程，這一過(guò)程的順利進(jìn)行是保障內(nèi)膜屏障，維持血管穩(wěn)態(tài)，抑制脂質(zhì)沉積與局部炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵點(diǎn)。

4 支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化與傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化的區(qū)別與聯(lián)系

ISNA與傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化都是動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，二者的相同點(diǎn)如下。二者的病理本質(zhì)是相同：都是粥樣斑塊，包含有脂質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)成分、平滑肌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等。所導(dǎo)致的結(jié)果是相同的：都可以引起血管管腔的丟失，導(dǎo)致血管狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的是原位血管的狹窄，而ISNA導(dǎo)致的是支架置入處血管的再次狹窄；另外，兩者所形成的斑塊如果變得不穩(wěn)定則都可以引起破裂，都可導(dǎo)致斑塊局部的血栓形成，引起急性心臟事件。 ISNA與動(dòng)脈粥樣硬化又存在著顯著的差異，具體表現(xiàn)如下。二者的發(fā)展過(guò)程不同：①動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程是一個(gè)持續(xù)數(shù)十年的結(jié)果，被認(rèn)為是一種慢性炎癥過(guò)程[21]，筆者認(rèn)為，AS的形成過(guò)程猶如一座火山的形成過(guò)程，其斑塊的生長(zhǎng)并不是一成不變按照一定的速度在增長(zhǎng)，而可能是一個(gè)間斷靜止/生長(zhǎng)的過(guò)程。當(dāng)機(jī)體遇到外在或者內(nèi)在的致病因素包括微生物感染、創(chuàng)傷等情況下，導(dǎo)致了全身的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激。斑塊也在機(jī)體全身炎癥狀態(tài)下，引發(fā)局部的炎癥反應(yīng)或局部的炎癥反應(yīng)加重，促進(jìn)斑塊進(jìn)展。當(dāng)機(jī)體恢復(fù)至正常狀態(tài)，斑塊也可能逐漸穩(wěn)定下來(lái)，進(jìn)入低水平的慢性炎癥期，斑塊以及其緩慢的速度生長(zhǎng)或者停止生長(zhǎng)，而后再次進(jìn)入下一個(gè)循環(huán)，如此，斑塊在漫長(zhǎng)的機(jī)體發(fā)展過(guò)程中，經(jīng)歷數(shù)十年，幾十年才導(dǎo)致管腔的狹窄。而ISNA僅需要數(shù)月便可以形成[5]。這說(shuō)明ISNA同傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展模式是不同的。②動(dòng)脈粥樣硬化是發(fā)生在具有完整的內(nèi)膜系統(tǒng)的血管內(nèi)，其內(nèi)皮損傷的程度輕微，或者存在內(nèi)皮功能不全的情況下發(fā)生，而ISNA則是在內(nèi)膜及原有脂質(zhì)核心被擠壓變形后內(nèi)膜撕脫、內(nèi)膜不完整的基礎(chǔ)上發(fā)生的，故ISNA發(fā)展會(huì)較快。③動(dòng)脈粥樣硬化是在正常的血管腔內(nèi)逐步形成并生長(zhǎng)的，而ISNA是在原有粥樣斑塊已經(jīng)很大，并且可能存在著復(fù)合病變的情況下，具有很豐富的脂質(zhì)核心、壞死物質(zhì)、膽固醇結(jié)晶、炎癥因子、炎癥細(xì)胞等基礎(chǔ)上形成的。④筆者認(rèn)為最重要的區(qū)別可能在于動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性炎癥過(guò)程，而且該慢性炎癥是間斷的，而ISNA則是一個(gè)急性炎癥為開端，而后在此基礎(chǔ)上，加上支架小梁以及藥物載體的異物持續(xù)刺激下，形成持續(xù)的炎癥反應(yīng)過(guò)程。概括來(lái)說(shuō)動(dòng)脈粥樣硬化是慢性、間斷炎癥過(guò)程，ISNA是急性炎癥加慢性、持續(xù)性炎癥過(guò)程，這也是ISNA快速發(fā)展的原因所在。⑤ 二者的病理表現(xiàn)是不同的，動(dòng)脈粥樣硬化的經(jīng)典表現(xiàn)有脂質(zhì)條紋、纖維斑塊、粥樣斑塊及鈣化、出血等復(fù)合病變，而ISNA則主要表現(xiàn)為豐富脂質(zhì)核心的粥樣斑塊。認(rèn)識(shí)到這兩者的異同，有助于我們對(duì)ISNA形成機(jī)制的理解及對(duì)其干預(yù)的探討。

5 支架類型對(duì)支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的影響

研究發(fā)現(xiàn)BMS與DES以及不同藥物的DES置入后，ISNA的發(fā)生的程度及時(shí)間有明顯的差別。Nakazawa等[10]通過(guò)尸體研究探索了DES及BMS置入后不同時(shí)間點(diǎn)的新生動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間，發(fā)現(xiàn)DES置入處ISNA的發(fā)生率顯著高于BMS（31% vs 16%）。DES發(fā)生的時(shí)間早于BMS[（1.5±0.4）年vs （6.1±1.5）年]。通過(guò)多元log回歸分析發(fā)現(xiàn)ISNA的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素為年輕、較長(zhǎng)的置入時(shí)間、雷帕霉素或紫杉醇藥物支架的應(yīng)用、基礎(chǔ)的不穩(wěn)定斑塊等。說(shuō)明DES較BMS發(fā)生ISNA的時(shí)間更早，發(fā)生率更高。Park等[25]通過(guò)血管內(nèi)超聲研究BMS及不含聚合物載體的不同劑量紫杉醇藥物洗脫支架（PES）置入后不同時(shí)間內(nèi)的血管內(nèi)膜增殖情況，支架置入后半年隨訪發(fā)現(xiàn)管腔丟失程度在BMS組及低劑量組與高劑量組中依次降低，說(shuō)明早期藥物涂層支架可以抑制管腔丟失。但是2年后管腔丟失的程度則與早期剛好相反，高劑量組丟失最高，BMS組則沒(méi)有管腔丟失；2年后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率在BMS組、低劑量組及高劑量組分別為6%、11%、25%。認(rèn)為這種DES置入后早期管腔丟失率低，而晚期管腔丟失加速，導(dǎo)致再狹窄的現(xiàn)象就是晚期追趕現(xiàn)象（Late “Catch-Up” Phenomenon）。針對(duì)不同藥物的DES置入對(duì)ISNA的形成影響的研究資料有限，有研究觀察到雷帕霉素洗脫支架（SES）較紫杉醇洗脫支架（PES）更快形成ISNA，這兩種DES較BMS的ISNA的發(fā)生率更高。6年累積發(fā)生率分別為（雷帕霉素洗脫支架38% vs 紫杉醇洗脫支架 24% vs BMS 10%）[11]。關(guān)于新一代DES置入后對(duì)ISNA形成的影響如何，目前仍然缺乏相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)。

BMS與DES以及不同藥物的DES置入后，對(duì)ISNA發(fā)生的程度及時(shí)間存在差別的原因不清。研究發(fā)現(xiàn)BMS置入后出現(xiàn)三個(gè)時(shí)期生物反應(yīng)[26]，表現(xiàn)為：早期再狹窄（6個(gè)月之內(nèi)）、中期狹窄減退（6個(gè)月～3年）、晚期管腔再次狹窄（4年以后）。筆者認(rèn)為BMS及DES置入后不同的病理修復(fù)過(guò)程導(dǎo)致了對(duì)ISNA形成的不同影響。BMS置入后很快形成一層較厚的新生內(nèi)膜，這導(dǎo)致了一定程度的管腔丟失；中期修復(fù)階段中，內(nèi)膜改建、細(xì)胞外基質(zhì)重吸收，使早期由于內(nèi)膜增生導(dǎo)致的管腔狹窄程度減輕；多年以后進(jìn)入晚期階段，支架內(nèi)形成纖維增生或者新生動(dòng)脈粥樣硬化，從而引起支架內(nèi)再狹窄。相反，DES置入后的修復(fù)模式則大不相同：DES置入后，由于持續(xù)釋放的抑制細(xì)胞周期的藥物作用，導(dǎo)致新生內(nèi)膜形成受限，所以早期管腔丟失并不明顯，但值得引起關(guān)注的是，這一時(shí)期可能是啟動(dòng)新生動(dòng)脈粥樣形成的關(guān)鍵時(shí)期；進(jìn)入中期后，支架涂層上的藥物逐漸釋放，對(duì)細(xì)胞的抑制作用減弱，開始形成新生內(nèi)膜，同時(shí)也啟動(dòng)了管腔丟失的進(jìn)程；進(jìn)入后期，由于藥物釋放完全，對(duì)平滑肌的抑制作用降低或消失，加之新生動(dòng)脈粥樣硬化的快速進(jìn)展，促使晚期管腔丟失加速，從而形成支架內(nèi)再狹窄，這一推測(cè)很好地解釋了“晚期追趕”現(xiàn)象，但仍待研究證實(shí)。

6 支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)

對(duì)ISNA的干預(yù)是預(yù)防支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓的重要途徑。針對(duì)支架的工藝已經(jīng)進(jìn)行了諸多的探索，包括支架結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝、藥物載體以及涂層藥物等[27-29]，這些研究取得了可喜的成績(jī)，促進(jìn)了支架生物工程技術(shù)的飛速發(fā)展。也使臨床冠心病介入治療的療效得到了突出的改善，但依然存在的一定比例的臨床事件也往往使介入心臟病學(xué)者感到沮喪。全身藥物的干預(yù)包括抗炎、抗凝、抗血小板、調(diào)脂、抗氧化劑、基因治療等治療方法運(yùn)用于臨床或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的探索也取得了一定效果[30-32]，但與臨床所期望的結(jié)果仍有較大的差距。

7 小結(jié)及展望

冠心病DES置入后可以發(fā)生“支架內(nèi)皮化不全”及支架置入處“持續(xù)的炎癥反應(yīng)”，前者一方面引起“支架內(nèi)血栓”，另一方面與后者共同作用導(dǎo)致“ISNA”，而“ISNA”是“支架內(nèi)再狹窄”的一個(gè)重要原因?！巴砥谥Ъ軆?nèi)血栓”及“支架內(nèi)再狹窄”是DES置入后發(fā)生心臟事件的主要原因，由ISNA引起的支架內(nèi)再狹窄可解釋“晚期追趕”現(xiàn)象（見圖1）。

圖1 藥物涂層支架置入后支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制及其對(duì)臨床事件的影響

因此， ISNA豐富了我們對(duì)于支架內(nèi)再狹窄、晚期支架內(nèi)血栓及晚期追趕現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)，同時(shí)，也為我們客觀理解與評(píng)價(jià)藥物涂層支架在臨床中應(yīng)用的利弊提供了更多思考的空間。探索ISNA發(fā)生機(jī)制及防治辦法可能成為預(yù)防支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓的重要靶點(diǎn)，也可能是預(yù)防支架術(shù)后晚期管腔丟失的重要手段。對(duì)于改善支架置入后臨床效果具有非常重要的意義。

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2014-03-09)

（編輯：常文靜）

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