文秀蘭蔣志堅唐榮德馮國新覃興尤賴瑞青李云輝

·論著·

前列腺特異性抗原與內(nèi)腺區(qū)體積在前列腺體積小于50 ml的良性增生和腺癌的鑒別診斷中的應(yīng)用研究

文秀蘭1★蔣志堅2唐榮德1馮國新1覃興尤3賴瑞青4李云輝5

目的探討前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）與內(nèi)腺區(qū)體積在前列腺體積小于50 ml的良性增生和腺癌的鑒別診斷中的應(yīng)用價值。方法取136例前列腺疾病患者，檢測血清t-PSA（總前列腺特異性抗原）、f-PSA（游離前列腺特異性抗原），測量前列腺體積和內(nèi)腺區(qū)體積（inner gland volum，IGV），計算f／t-PSA比值、內(nèi)腺區(qū)特異性抗原密度（inner gland region prostate specific antigen density，IPSAD），結(jié)合病理Gleason評分，探索這些指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系。結(jié)果對于前列腺體積小于50 ml的前列腺癌患者，內(nèi)腺區(qū)體積在良性增生與腺癌之間有顯著性差異（P＜0．05）。前列腺內(nèi)腺區(qū)體積、t-PSA、IPSAD均是與腺癌Gleason評分呈正相關(guān)關(guān)系，f／t-PSA與Gleason評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；當(dāng)t-PSA處于診斷灰區(qū)，f／t-PSA比值為0．15，IPSAD值為0．35時，測定的靈敏度、特異性均維持在較高值，前者為81．3％、80．3％，后者為87．2％、88．2％，而且IPSAD的靈敏度、特異性要更高一些。結(jié)論在前列腺體積小于50 ml的良性增生和腺癌的鑒別診斷中，應(yīng)首先考慮IPSAD、內(nèi)腺區(qū)體積占前列腺總體積所占比例，然后考慮t-PSA、f／t-PSA、年齡等因素，可設(shè)定IPSAD為0．35，f／t-PSA為0．15作為臨界值，考慮患者是否要進(jìn)行穿刺活檢。

前列腺特異性抗原；內(nèi)腺區(qū)體積；前列腺癌；內(nèi)腺區(qū)特異性抗原密度

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）和前列腺癌（prostate cancer，PCa）是中老年男性泌尿系統(tǒng)常見的疾病，近年來我國及國外的前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢［1，2］，由于該病早期多無癥狀或癥狀不明顯，大約50％～80％的前列腺癌患者就診時已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移而失去了根治性手術(shù)的機(jī)會［3］。因此，前列腺癌的早期診斷和篩檢顯得尤為重要。本文將血液中前列腺特異性抗原和內(nèi)腺區(qū)體積及病理Gleason評分相結(jié)合進(jìn)行分析，探討其內(nèi)在聯(lián)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1臨床資料

病例來源于2012年5月至2013年12月期間在我院及新會區(qū)人民醫(yī)院住院的患有前列腺疾病的中老年患者，共136例，年齡為55～80歲（平均68．3±7．9歲），經(jīng)直腸B超檢查前列腺體積＜50 ml，所有病例經(jīng)病理診斷后分為5組，即1組為前列腺炎，15例；2組為前列腺良性增生，22例；3組為高分化腺癌，27例；4組為中分化腺癌，40例；5組為低分化腺癌，32例。

1．2檢驗(yàn)方法

患者術(shù)前均在清晨空腹抽取外周靜脈血，采血3 ml，分離血清（溶血標(biāo)本重新采血），用羅氏e170模塊電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測患者血清的t-PSA、f-PSA及計算f／t-PSA比值，試劑均為羅氏公司生產(chǎn)。采血前一周避免對患者作直腸指檢、前列腺B超、前列腺按摩、膀胱鏡檢等外界刺激因素。

采用日本Aloka 2-10超聲診斷儀，固定一名B超醫(yī)師，測量患者的前列腺體積、內(nèi)腺區(qū)體積，估計內(nèi)腺區(qū)體積占總體積比例，計算IPSAD值，IPSAD＝PSA／內(nèi)腺區(qū)體積，前列腺體積和內(nèi)腺區(qū)體積＝前后徑×左右徑×上下徑×∏÷6。

1．3Gleason評分

病理的Gleason評分是根據(jù)低倍鏡下確定的腺體結(jié)構(gòu)而分級的。組織標(biāo)本經(jīng)過常規(guī)固定切片、HE染色制片、由病理醫(yī)生應(yīng)用Gleason分級系統(tǒng)對前列腺腺癌組織進(jìn)行組織學(xué)分級評分，前列腺癌主要病變區(qū)和次要病變區(qū)各分為1～5級，兩者級數(shù)相加，得到組織學(xué)評分為2～10分，分別是2～4分為高分化，5～7分為中分化，8～10分為低分化。

1．4統(tǒng)計學(xué)分析

本文計數(shù)資料以例數(shù)（n）表示、計量資料以平均值與標(biāo)準(zhǔn)差x±s表示，使用SPSS 13．0統(tǒng)計分析軟件，對前列腺體積、t-PSA、f／t-PSA、IPSAD與病理分級Gleason評分之間的關(guān)系采用Spearman等級相關(guān)分析，對計數(shù)資料之間的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1t-PSA與前列腺體積、內(nèi)腺區(qū)體積的關(guān)系

前列腺體積小于50 ml的中老年前列腺疾病患者，內(nèi)腺區(qū)體積在良性增生與腺癌患者之間有顯著性差異（P＜0．05）。前列腺體積與Gleason評分、t-PSA均呈正相關(guān)關(guān)系。內(nèi)腺區(qū)體積在PCa中占前列腺總體積比例較小，在BPH中所占比例則較大（見表1）。

表1 t-PSA與前列腺體積、內(nèi)腺區(qū)體積的關(guān)系Table1The relationship between t-PSA and the volume of prostate and the inner gland

2．2t-PSA、f／t-PSA和IPSAD三者與Gleason評分的關(guān)系

將136例前列腺患者的t-PSA、f／t-PSA和IPSAD三者的數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)用Spearman等級相關(guān)分析，顯示血清t-PSA、IPSAD均是與前列腺癌Gleason評分呈正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別是r＝0．372，r＝0．391。t-PSA、IPSAD值越高，Gleason評分值越高。f／t-PSA比值總體水平與Gleason評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r＝_0．132，P＜0．05）。f／t-PSA比值越低，Gleason評分值越高。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，t-PSA在前列腺良性增生與高分化腺癌組間數(shù)據(jù)比較，差異無顯著性（P＞0．05），存在灰色診斷地帶；中分化腺癌、低分化腺癌與前列腺良性增生組間數(shù)據(jù)比較，差異均有顯著性（P＜0．05）（見表2）。

表2 t-PSA、f／t-PSA和IPSAD三者與Gleason評分的關(guān)系Table 2The relationship between t-PSA，f／t-PSA，IPSAD and Gleason score

2．3t-PSA在診斷灰區(qū)的f／t-PSA、IPSAD靈敏度、異性比較

t-PSA處于4～10 ng／ml，即診斷灰區(qū)時，將f／t-PSA、IPSAD分別取四組不同的值進(jìn)行靈敏度、特異性比較，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)f／t-PSA比值為0．15，IPSAD為0．35時，其靈敏度和特異性均維持在較高值，前者為81．3％、80．3％，后者為87．2％、88．2％，而且IPSAD的靈敏度、特異性要更高一些，所以可以考慮選取f／t-PSA為0．15，IPSAD為0．35作為前列腺穿刺活檢的臨界值（見表3）。

3 討論

前列腺特異性抗原（PSA）是由前列腺上皮細(xì)胞合成的一種絲氨酸蛋白酶，正常情況下，血液循環(huán)中的PSA維持在較低水平，當(dāng)腫瘤發(fā)生時，血中PSA升高，所以PSA有很好的器官組織特異性，是目前前列腺癌診療和隨訪中最常用的標(biāo)志物。但是PSA并非前列腺癌的特異性抗體，前列腺的其他疾病如BPH、前列腺炎、前列腺創(chuàng)傷壞死、急性尿潴留或膀胱鏡檢查、直腸指診、直腸超聲檢查、年齡的增長等均可致PSA升高［4，5］。即使血清PSA＞10 μg／L，前列腺癌的發(fā)生率也只有53％左右；特別當(dāng)PSA在4～10 μg／L時，與BPH之間有重疊，被稱為“前列腺癌的診斷灰區(qū)”，二者難以區(qū)分。我們從以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也知道，t-PSA在前列腺良性增生與高分化腺癌組間數(shù)據(jù)比較，差異無顯著性（P＞0．05），即所謂灰色診斷地帶。而f／t-PSA比值是目前較為公認(rèn)的鑒別PCa與BPH的重要指標(biāo)，尤其在診斷灰區(qū)內(nèi)。研究顯示f／t-PSA比值在前列腺癌中的水平低于BPH，比值越小，前列腺癌的可能性越大［6］。而我們發(fā)現(xiàn)IPSAD在鑒別PCa和BPH方面比f／t-PSA比值更有價值，靈敏度和特異性都比f／t-PSA比值高。

表3 t-PSA在診斷灰區(qū)的f／t-PSA、IPSAD靈敏度、特異性比較Table 3The comparison of the sensitivity and specificity of the f／t-PSA and IPSAD while t-PSA was in the diagnostic gray zone

Gleason評分是病理學(xué)中前列腺癌最常用和最重要的組織學(xué)評分分級系統(tǒng)。由于Gleason分級與生物學(xué)行為和預(yù)后關(guān)聯(lián)良好，已經(jīng)成為制定前列腺癌治療方案和估計預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一［7］。有些學(xué)者認(rèn)為隨著Gleason評分的升高，疾病進(jìn)展的風(fēng)險明顯增高，前列腺癌的惡性程度增加，加劇破壞前列腺腺泡和導(dǎo)管腔與血液循環(huán)系統(tǒng)之間屏障的能力增強(qiáng)，因而大量的PSA進(jìn)入血液［8，9］。

我們由表1可知前列腺體積小于50ml的前列腺患者，前列腺體積在各個病理分級之間沒有顯著性差異（P＞0．05），內(nèi)腺區(qū)體積在中分化腺癌和低分化腺癌兩組與前列腺炎、前列腺良性增生、高分化腺癌三組之間有顯著性差異（P＜0．05）。前列腺按其腺體對性激素的敏感性分為內(nèi)腺和外腺兩組帶區(qū)，內(nèi)腺是前列腺增生的好發(fā)部位，外腺是炎癥和前列腺癌的好發(fā)部位。前列腺增生越明顯，內(nèi)腺區(qū)越大，增生結(jié)節(jié)也越明顯。在前列腺增生不嚴(yán)重時，內(nèi)腺區(qū)僅有輕微增大以及細(xì)小的增生樣改變，沒有前列腺徑線的改變。而正常前列腺內(nèi)外腺的比例為1∶1，前列腺增生時內(nèi)腺增大，外腺受壓變薄，內(nèi)外腺比例增大，因此在決定對前列腺進(jìn)行穿刺活檢時，可以先通過B超測量前列腺體積、內(nèi)腺區(qū)體積，確定其內(nèi)、外腺比例大小，在PCa中，內(nèi)腺區(qū)體積在PCa中占前列腺總體積比例較小，在BPH中所占比例則較大，以此來初步診斷是否為BPH。

有研究顯示PSA與Gleason評分之間沒有相關(guān)性［10］，本研究顯示前列腺體積與Gleason評分、PSA呈正相關(guān)關(guān)系，f／t-PSA比值與Gleason評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。曾星等認(rèn)為PSA與Gleason評分之間有相關(guān)性［11］。Stamey等認(rèn)為PSA與前列腺體積有相關(guān)性，這與本文研究結(jié)果一致。Arcangeli等對108例局限性前列腺癌的研究認(rèn)為f／t-PSA與臨床分期、Gleason評分呈負(fù)相關(guān)，這與本研究有相似之處。PSA的血中濃度與前列腺上皮的數(shù)量及其性質(zhì)有關(guān)，Saidi S等研究證明前列腺增生組織每1 g可使PSA血清濃度增高0．3ng／ml，而每增加1 g前列腺癌組織則可使血清PSA的水平升高3．5 ng／ml，兩者相差10倍［12，13］。

因?yàn)锽PH通常由內(nèi)腺區(qū)增大引起，而PCa好發(fā)部位在外腺區(qū)，內(nèi)腺區(qū)體積沒有明顯增大，癌性病變使腺管組織結(jié)構(gòu)紊亂，基底膜破壞，PSA直接進(jìn)入血液循環(huán)；癌細(xì)胞的蛋白水解酶活性增加，進(jìn)入血液的PSA隨之增加，因此，當(dāng)PSA值相同時，PCa患者的IPSAD值比BPH患者的更高一些。IPSAD可以排除與增生無關(guān)的外腺區(qū)增大而引起的PSA升高，彌補(bǔ)了PSA鑒別前列腺癌的不足，它與Gleason評分呈正相關(guān)關(guān)系，當(dāng)它的值為0．35時，其鑒別BPH、PCa的靈敏度為87．2％，特異性為88．2％，均比f／t-PSA比值為0．15時靈敏度81．3％，特異性為80．3％要更高一些，尤其在診斷灰區(qū)t-PSA介于4～10 ng／ml時更顯優(yōu)勢，它在早期診斷前列腺癌方面比t-PSA、f／t-PSA更有價值。

目前臨床上一般以PSA＜4．0 ng／ml為正常參考范圍，至于PSA的診斷界值定為多少較為合適，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以4．0 ng／ml為診斷界值已受很多學(xué)者質(zhì)疑［14］，因?yàn)镻SA水平受多種因素影響，前已敘述。Thompson等連續(xù)7年對2 950名（年齡在62～91歲）的男性進(jìn)行了PSA檢測，結(jié)果顯示PSA＜4．0 ng／ml被診斷為前列腺癌的有449例，占被檢者的15．2％。有研究顯示PSA＜4．0 ng／ml時，其敏感性為67．5％～80．0％，因此這個判斷標(biāo)準(zhǔn)會造成約20％～30％的患者漏檢［15］。由此我們建議可將PSA的診斷界值降至4．0 ng／ml以下，以提高其敏感性。

因?yàn)橹欣夏昴行约に仄胶馐д{(diào)，前列腺結(jié)締組織增生而引起前列腺肥大，所以隨著年齡的增長，PSA會逐漸升高。Babain等觀察了408例不是前列腺癌患者的PSA與其年齡的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PSA會隨著年齡增長而增加，結(jié)果是每增加10歲，PSA約升高45％，增長越大，對PSA的影響也越大。本文的研究對象為55～80歲，未作年齡分組，因此，不能針對年齡因素進(jìn)行分析，我們將在今后的工作中繼續(xù)研究。

因此，對于前列腺體積小于50ml的前列腺疾病患者，在對他們進(jìn)行穿刺活檢前，應(yīng)首先考慮IPSAD結(jié)果和內(nèi)腺區(qū)占總體積所占比例，然后考慮PSA、f／t-PSA、年齡等因素，可以設(shè)定IPSAD為0．35、f／t-PSA為0．15作為臨界值，即當(dāng)IPSAD＜0．35、f／t-PSA＞0．15時可以延遲穿刺；IPSAD＞0．35、f／t-PSA＜0．15時應(yīng)該穿刺，從而避免不必要的穿刺活檢。

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Research on application of prostate specific antigen and the inner gland volume in the differential diagnosis of benign hyperplasia and prostate cancer with prostate volume less than 50 ml

WEN Xiulan1★，JIANG Zhijian2，TANG Rongde1，F(xiàn)ENG Guoxin1，Qin Xingyou3，LAI Ruiqing4，LI Yunhui5
（1．Clinical Laboratory，Xinhui Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Jiangmen 529100，China；2．Department of Pathology，Xinhui Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Jiangmen 529100，China；3．Urinary Surgery，Xinhui Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Jiangmen 529100，China；4．Ultrasonography，Xinhui Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong，Jiangmen 529100，China；5．Department of Pathology，Xinhui People’s Hospital，Guangdong，Jiangmen 529100，China）

ObjectiveTo explore the application value of prostate specific antigen（PSA）and the inner gland volume in the differential diagnosis of benign hyperplasia and prostate cancer with prostatevolume less than 50 ml．Methodst-PSA and f-PSA contents were detected，prostate and inner gland volume were measured in 136 patients with the prostatic diseases．The ratio of f／t-PSA and inner gland specific antigen density（IPSAD）were calculated．The comparisons were did combining with the pathological Gleason score．The internal relations were explored for these indexes．ResultsFor prostate cancer patient whose prostate volume was less than 50 ml，there were significant differences between benign hyperplasia and prostate cancer in inner gland volume（P＜0．05）．The volume of the prostate，t-PSA，IPSAD showed positive correlation with the prostate cancer Gleason score，as the f／t-PSA ratio showed negative correlation with the Gleason score．When the quantity of t-PSA was in the diagnostic gray zone，the f／t-PSA ratio was 0．15，and the IPSAD value was 0．35，the sensitivity and specificity were at the highest value determination，as the former were 81．3％，80．3％，and the latter were 87．2％，88．2％．And the sensitivity and specificity of IPSAD was much higher than that of f／t-PSA．ConclusionsIt should be considered that the value of IPSAD and ratio of the inner gland volume as well as the other factor such as PSA，f／t-PSA，or age in differential diagnosis of patients with prostate benign hyperplasia or prostate cancer．According to the study，the critical value of IPSAD and f／t-PSA for the need of puncture biopsy were set as 0．35 and 0．15，respectively．

Prostate specific antigen；Inner gland volume；Prostate cancer；Inner gland region prostate specific antigen density

江門市衛(wèi)生局2012年科研立項(xiàng)課題（12A146）

1．廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬新會中醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東，江門529100 2．廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬新會中醫(yī)院病理科，廣東，江門529100 3．廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬新會中醫(yī)院泌尿外科，廣東，江門529100 4．廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬新會中醫(yī)院超聲科，廣東，江門529100 5．廣東省江門市新會區(qū)人民醫(yī)院病理科，廣東，江門529100

★通訊作者：文秀蘭，E-mail：jmljl＠189．cn