李志凌 卿篤信

·綜述·

線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激在脂肪肝中的作用機(jī)制

李志凌 卿篤信★

目前各種病因引起的肝臟脂肪變性甚至發(fā)展為脂肪性肝炎或脂肪性肝硬化成為當(dāng)今嚴(yán)重的公共衛(wèi)生及醫(yī)療問(wèn)題。氧化應(yīng)激、NO信號(hào)通路的中斷和線粒體功能障礙等被認(rèn)為是加速脂肪變性和啟動(dòng)脂肪肝和纖維化進(jìn)程的關(guān)鍵機(jī)制。線粒體損傷和氧化應(yīng)激之間相互作用的復(fù)雜機(jī)制，也使得臨床治療脂肪性肝炎效果不佳。因此找到一種多基因、多靶點(diǎn)安全有效阻斷氧化應(yīng)激和線粒體損傷的分子靶向藥物和治療方案成為了學(xué)術(shù)界的難題。

線粒體功能障礙；線粒體損傷；氧化應(yīng)激；脂肪肝

各種病因引起的肝臟脂肪變性甚至發(fā)展為脂肪肝成為當(dāng)今嚴(yán)重的公共衛(wèi)生及醫(yī)療問(wèn)題。脂肪酸和甘油三酯異常蓄積是肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性的首要步驟。當(dāng)機(jī)體受到“二次打擊”時(shí)，肝細(xì)胞進(jìn)一步破壞。另外，氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、一氧化氮（nitric oxide，NO）信號(hào)通路的中斷等被認(rèn)為是加速脂肪變性和導(dǎo)致脂肪肝的關(guān)鍵機(jī)制。

Ludwig等［1］發(fā)現(xiàn)肥胖、2型糖尿病及每天少于20 g乙醇飲酒量人群的肝臟出現(xiàn)脂肪變性，在病理組織結(jié)構(gòu)上的變化與酒精性脂肪肝炎相同，故首次提出非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的概念。NASH與胰島素抵抗相關(guān)的肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等因素有關(guān)，而在酒精性脂肪肝炎（alcoholic steatohepatitis，ASH）中也出現(xiàn)胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的現(xiàn)象，但是其中的病理機(jī)制并未完全明確［2_4］。1998年Day等［5］提出的“二次打擊”假說(shuō)闡明了長(zhǎng)期酒精飲用、IR、肝細(xì)胞脂肪變性與線粒體功能障礙之間的關(guān)系，并闡明了線粒體損傷和功能障礙是作為NASH和ASH發(fā)展的共同途徑。

圖1 ASH和NASH形成的共同途徑［6］Figure 1 Pathophysiology of alcoholic steatohepatitis（ASH）and nonalcoholic steatohepatitis（NASH）［6］

1 ASH和NASH的“一次打擊”假說(shuō)

1．1ASH的“一次打擊”假說(shuō)

乙醇代謝的過(guò)程中，線粒體中NADH／NAD+比例增高，脂肪酸的酯化作用增強(qiáng)，合成更多的甘油三酯。同時(shí)肝臟對(duì)脂肪酸的β氧化能力下降，極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成能力下降，最終導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟中的積聚引起肝細(xì)胞的脂肪變性。這個(gè)過(guò)程即為ASH的一次打擊。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)酒精對(duì)胰島素及其信號(hào)通路的影響存在劑量效應(yīng)關(guān)系，即低劑量起到保護(hù)作用，而長(zhǎng)期大劑量可損害肝臟中的胰島素信號(hào)通路［7］。有些研究者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期大量飲酒能夠引起IR，可導(dǎo)致肝細(xì)胞中脂肪的積累，但是缺乏支持的證據(jù)［8］。

1．2NASH的“一次打擊”假說(shuō)

研究發(fā)現(xiàn)IR在NASH患者群中占較高的比例［9］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變和脂肪代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動(dòng)因素［10］。胰島素具有抑制激素敏感性脂肪酶，發(fā)生IR時(shí)外周脂肪組織分解加強(qiáng)［11］。同時(shí)，IR可導(dǎo)致脂蛋白脂肪酶基因的過(guò)度表達(dá)，使得游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）增多。FFA由脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)或擴(kuò)散及攝取作用進(jìn)入肝臟［12］。在高脂飼養(yǎng)的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5基因敲除的動(dòng)物模型中肝臟脂肪變性減少、空腹血糖和胰島素水平降低［13］。FFA還刺激胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3表達(dá)增加而加重IR。已發(fā)生脂肪沉積的肝細(xì)胞表面胰島素受體減少且出現(xiàn)胰島素受體酪氨酸磷酸化，進(jìn)一步加重IR和促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病發(fā)生［14］。此外，升高的胰島素將增加載脂蛋白B100的分解和肝型脂肪酸結(jié)合蛋白基因缺失均可引起VLDL分泌降低，脂類物質(zhì)易蓄積于肝臟，引起肝細(xì)胞脂肪變性［15］。在多個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)瘦素抵抗與胰島素抵抗有關(guān)系［16_17］。因此，推測(cè)胰島素抵抗和瘦素抵抗是NASH第一次打擊的重要原因。這提示胰島素抵抗和脂肪肝的發(fā)生的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

2 “二次打擊”假說(shuō)

肝臟發(fā)生脂肪變性后飲食、吸煙、毒物或藥物及代謝因素（高血糖、高甘油三酯、高膽固醇血癥等）等二次打擊因素，促使肝脂肪變性向脂肪性肝炎進(jìn)展。二次打擊通過(guò)線粒體缺陷，增加肝臟中氧化應(yīng)激的產(chǎn)物如活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮，促使肝臟由單純脂肪變性進(jìn)一步發(fā)展為脂肪性肝炎［18］。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙在脂肪肝“二次打擊”中起了關(guān)鍵作用。下文將詳細(xì)說(shuō)明氧化應(yīng)激和線粒體與脂肪肝之間的關(guān)系。

3 線粒體功能缺陷在脂肪肝中的作用

線粒體是肝細(xì)胞最重要的細(xì)胞器之一，是脂肪酸進(jìn)行β-氧化和三羧酸循環(huán)、腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成和ROS形成的主要場(chǎng)所［19］。有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)脂肪酸產(chǎn)生直接脂毒性，可造成線粒體腫脹，降低線粒體內(nèi)酶的活性，引起肝細(xì)胞線粒體功能障礙，進(jìn)而誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡［20］。脂肪酸在肝細(xì)胞線粒體氧化過(guò)程中，一小部分電子可漏溢而直接與氧反應(yīng)形成超氧陰離子自由基和其他ROS［21］。而在膽堿誘導(dǎo)線粒體缺陷的小鼠中觀察到脂肪肝形成也證實(shí)了線粒體在脂肪肝形成中的重要性［22］。

3．1氧化應(yīng)激

細(xì)胞呼吸利用氧合成ATP，由氧衍生的ROS的產(chǎn)生及其作用超過(guò)對(duì)其防御或清除的能力時(shí)，可造成組織、細(xì)胞損傷的狀態(tài)稱為氧化應(yīng)激。ROS包括羥基（OH_）、超氧陰離子基（O2_）、過(guò)氧化氫（H2O2）等。氧化應(yīng)激主要來(lái)自于線粒體脂肪酸的氧化和過(guò)氧化反應(yīng)、細(xì)胞色素P450 2E1［23］和細(xì)胞色素P450 4A對(duì)長(zhǎng)鏈和超長(zhǎng)鏈脂肪酸的ω-氧化，以及各種原因引起線粒體復(fù)合體Ⅰ和Ⅲ的分子缺陷［24］。硬脂酰輔酶A去飽和酶1的減少［25］及抗氧化物質(zhì)耗盡也可導(dǎo)致ROS的蓄積。在使用抗氧化藥物硫辛酸的小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其能夠阻止高脂肪飲食對(duì)小鼠肝臟的影響，調(diào)節(jié)參與脂肪生成和線粒體內(nèi)β-氧化的基因及提高胰島素的敏感性，并能誘導(dǎo)線粒體增加和解偶聯(lián)蛋白-2（uncoupling protein 2，UCP-2）基因的表達(dá)［26］。

ROS還能激活氧化還原反應(yīng)敏感性激酶，進(jìn)而激活抑制性Kappa B激酶β（inhibitor kappa B kinaseβ，IKKβ），IKKβ可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Kappa B（nuclear transcription factor Kappa B，NF-κB）的產(chǎn)生。NF-κB可提高腫瘤壞死因子α和白介素-8的水平，兩者可進(jìn)一步促進(jìn)ROS的形成，也可以誘導(dǎo)多形核粒細(xì)胞的趨化，進(jìn)而又加強(qiáng)分泌TNFα和白介素-8，導(dǎo)致局部炎癥細(xì)胞大量浸潤(rùn)，引起肝臟的炎癥反應(yīng)［27］。在ob／ob小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用抗-腫瘤壞死因子抗體處理四周后，能夠降低肝臟中的脂肪含量及下調(diào)IKKβ和NF-κB水平，減緩非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展［28］。故作在酒精性和非酒精性脂肪肝中脂質(zhì)過(guò)氧化和作為ROS主要來(lái)源的線粒體中起了重要作用。

3．2線粒體與氧化應(yīng)激

在血清內(nèi)FFA增多或乙醇代謝過(guò)程中刺激ROS大量生成。當(dāng)超過(guò)抗氧化物質(zhì)的清除能力而導(dǎo)致ROS蓄積時(shí)，ROS把線粒體作為首要的打擊靶子，直接損害線粒體膜DNA，線粒體膜DNA編碼的呼吸鏈復(fù)合體亞基水平降低［29］和核糖體缺陷引起的線粒體蛋白合成系統(tǒng)發(fā)生障礙［30］，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪代謝失調(diào)和電子在呼吸鏈流動(dòng)中阻斷而被傳遞到分子氧產(chǎn)生ROS，最終導(dǎo)致線粒體功能障礙甚至腫脹、破裂。同樣在膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的小鼠和ob／ob小鼠的肝臟均漿中均檢測(cè)到呼吸復(fù)合體活性降低［31］。ROS可以通過(guò)氧化線粒體膜上的心磷脂而影響呼吸鏈復(fù)合體酶的活性［32］，引起ROS生成增多及ATP合成減少。早期脂肪變性的肝臟往往表現(xiàn)為線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷［33］。但在脂肪肝和肥胖的小鼠模型中，通過(guò)檢測(cè)分離線粒體和肝臟均漿中的氧消耗、ATP合成情況等，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組中的肥胖小鼠和對(duì)照組中的瘦體質(zhì)小鼠線粒體功能并無(wú)差別［34］。提示線粒體損傷可能和脂肪變性可能存在劑量效應(yīng)關(guān)系，目前相關(guān)研究尚不明確。

3．3線粒體與脂質(zhì)過(guò)氧化

過(guò)多FFA沉積在肝細(xì)胞，引起細(xì)胞色素酶P450 2E1表達(dá)明顯增高，ROS增多引起氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死［35］。生成過(guò)多的ROS與線粒體生物膜的磷酯、酶和膜受體相關(guān)多聚不飽和脂肪酸的側(cè)鏈及核酸等大分子物質(zhì)反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物如丙二醛和壬烯，其能夠與線粒體蛋白結(jié)合和進(jìn)一步損害線粒體呼吸鏈復(fù)合物［36］，直接或間接的損害線粒體DNA，誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生更多ROS形成惡性循環(huán)［37］。多聚不飽和脂肪酸過(guò)氧化產(chǎn)物還可促進(jìn)載脂蛋白B100溶解，而減少VLDL的合成，加重甘油三酯在肝臟內(nèi)的積聚。同時(shí)多聚不飽和脂肪酸過(guò)氧化產(chǎn)物具有中性粒細(xì)胞趨化作用，能誘導(dǎo)肝小葉內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)甚至引起肝細(xì)胞壞死［38］。同時(shí)還可激活kupffer細(xì)胞和星狀細(xì)胞促進(jìn)肝纖維化甚至發(fā)生肝硬化［39］。脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)還可消耗細(xì)胞內(nèi)和線粒體內(nèi)的抗氧化物，導(dǎo)致ROS清除減少，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激。在脂肪肝小鼠模型中通過(guò)補(bǔ)充n-3多不飽和脂肪酸如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，能夠刺激脂肪代謝和抑制脂肪生成，而起到保護(hù)作用［40］。因此氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化相互作用共同影響線粒體功能，促進(jìn)脂肪肝性肝炎的形成。

3．4線粒體與UCP-2

持續(xù)的氧化應(yīng)激狀態(tài)誘導(dǎo)了線粒體功能的調(diào)整，NF-κB的激活同時(shí)可誘導(dǎo)部分抗氧化蛋白的表達(dá)，如刺激線粒體UCP-2表達(dá)增加，UCP-2是一種位于線粒體內(nèi)膜上的載體蛋白，可以調(diào)節(jié)線粒體膜電位和ROS的產(chǎn)生，可增加內(nèi)膜的質(zhì)子漏過(guò)率，進(jìn)一步影響ATP合成［41］。線粒體中UCP-2表達(dá)上升為一種適應(yīng)性反應(yīng)，UCP-2使ATP合成減少抑制脂質(zhì)合成，而且ATP合成解偶聯(lián)，可降低線粒體4期呼吸的氧化還原壓力，限制ROS的產(chǎn)生，減少脂質(zhì)氧化，保護(hù)肝細(xì)胞及線粒體免受損傷［42］。在高脂肪飲食飼養(yǎng)的動(dòng)物模型中通過(guò)白藜蘆醇誘導(dǎo)UCP-2的上調(diào)，發(fā)現(xiàn)其線粒體含量較高脂肪飲食的對(duì)照組有明顯增高，并且未觀察到肝臟炎癥反應(yīng)，達(dá)到保護(hù)肝臟作用［43］。但UCP-2使線粒體ATP合成受抑制，在肝臟短暫缺血、能量需求急劇增加、應(yīng)激等情況下ATP供給不足時(shí)，肝細(xì)胞對(duì)外界打擊更加敏感［44］。細(xì)胞內(nèi)ATP的減少也抑制了細(xì)胞周期素依賴性激酶和細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子的功能，這些綜合作用將導(dǎo)致受損肝細(xì)胞的再生功能下降，影響了細(xì)胞的修復(fù)，也另一面加速了應(yīng)激狀態(tài)下肝臟病變的進(jìn)展。

3．5線粒體與一氧化氮

活性氮，主要包括過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO_）及其質(zhì)子形式過(guò)氧亞硝酸（HOONO）等具有高度氧化活性的自由基和硝基類化合物。體內(nèi)的一氧化氮（NO）由NO合成酶催化產(chǎn)生。在健康的肝臟中，可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平非常低或是無(wú)法檢測(cè)到的。長(zhǎng)期飲酒或肥胖時(shí)，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和通過(guò)誘導(dǎo)kupffer細(xì)胞、肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞使得可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)增加，這可能與線粒體蛋白的硝化作用有關(guān)［45］。NO擴(kuò)散進(jìn)入線粒體，抑制細(xì)胞色素c氧化酶，與O2_形成過(guò)氧化亞硝酸鹽（ONOO_）。NO和過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO_）能夠介導(dǎo)線粒體功能缺陷［46］，NO通過(guò)與細(xì)胞色素C氧化酶亞鐵血紅素位點(diǎn)可逆性結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)線粒體氧化呼吸活性和通過(guò)與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶相互作用［47］，導(dǎo)致ATP合成減少，ROS生成增加，肝細(xì)胞對(duì)缺氧應(yīng)激的適應(yīng)能力降低，加重肝臟損傷［48］。

4 小結(jié)

隨著“一次打擊”和“二次打擊”假說(shuō)的提出，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙在脂肪肝病發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到學(xué)者們的重視，大量的研究逐漸開(kāi)展，線粒體損傷和氧化應(yīng)激之間相互作用的機(jī)制被廣大學(xué)者認(rèn)可，但在線粒體損傷中的各種影響因素之間存在著潛在的聯(lián)系且相互作用，相互促進(jìn)，互為因果，造成理論應(yīng)用到臨床治療上出現(xiàn)巨大的難題。目前，國(guó)內(nèi)外在治療脂肪肝并無(wú)特效的藥物和治療方案，大多從單一的作用途徑著手，如給予抗氧化的藥物、改善線粒體功能的藥物、降低細(xì)胞色素P450 2E1含量的藥物，這些藥物均能在一定程度上降低氧化應(yīng)激損傷，延緩線粒體損傷，改善病理生理指標(biāo)，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激和線粒體損傷，因此找到一種多基因、多靶點(diǎn)安全有效阻斷氧化應(yīng)激和線粒體損傷的分子靶向藥物和治療方案，是我們近階段將要面臨的挑戰(zhàn)。

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The mechanisms of mitochondrial dysfunction and oxidative stress in fatty liver disease

LI Zhiling，QING Duxin★
（Gastroenterology Department，The Second Xiangya Hospital of Central South University，Hunan，Changsha 410011，China）

Currently hepatic steatosis，steatohepatitis and fatty liver cirrhosis have become a serious public health and medical problem．Oxidative stress，nitric oxide（NO）signaling disruption，and mitochondrial dysfunction are proposed to be key mechanisms that accelerate steatosis and initiate progression to steatohepatitis and fibrosis．The complex mechanisms of the interaction between mitochondrial damage and oxidative stress lead to poor treatment effects for steatohepatitis．As a result，it has become an academic problem to find a safe and effective multi-gene treatment that can block the procedure of oxidative stress and mitochondrial damage．

Mitochondrial dysfunction；Mitochondrial damage；Oxidative stress；Fatty liver disease

湖南省科技廳課題（06FJ4086）

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南，長(zhǎng)沙410011

★通訊作者：卿篤信，E-mail：qingdx＠163．com