成 殷，崔全才

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730

·綜 述·

甲狀腺濾泡癌研究進(jìn)展

成 殷，崔全才

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科，北京 100730

甲狀腺濾泡癌；研究進(jìn)展

甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)發(fā)病率在甲狀腺惡性腫瘤中排位第2，約占甲狀腺惡性腫瘤的10%～15%，通常經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺、骨等部位，部分患者在腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)后才被確診。FTC常以臨床病理血管、包膜浸潤(rùn)為診斷依據(jù)，但有時(shí)因未見(jiàn)明確的浸潤(rùn)灶或因取材不足而漏診，為此對(duì)FTC的認(rèn)識(shí)尚有待提高。

甲狀腺濾泡癌的流行病學(xué)及分型

碘缺乏一直被認(rèn)為是FTC的高發(fā)因素，在加碘飲食地區(qū)和碘缺乏地區(qū)，F(xiàn)TC發(fā)病率分別為5%及25%～40%[1]。放射碘(I131)也是FTC發(fā)病的重要因素，如切爾諾貝利核電站事故后，兒童甲狀腺癌的發(fā)病率升高，而最接近切爾諾貝利的地區(qū)10年總發(fā)病率增加了30倍[2]。

2004年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)從組織學(xué)上將FTC分為嗜酸細(xì)胞型、透明細(xì)胞型、黏液型及其他類型[3]；按浸潤(rùn)范圍將FTC分為微小浸潤(rùn)型(包膜型)和廣泛浸潤(rùn)型。

甲狀腺濾泡癌的分子遺傳學(xué)

體細(xì)胞突變

RAS突變?cè)贔TC約占40%，與FTC相關(guān)的RAS突變主要為NRAS和HRAS第61位密碼子突變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小部分FTC可通過(guò)NrasQ61K等位基因突變[4]表達(dá)，成功造模；部分促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抵抗的甲狀腺激素受體β(thyroid hormone receptor β，TRβ)突變TRβPV小鼠(ThrbPV/PV)[5- 6]均會(huì)發(fā)生FTC，且后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)甲狀腺激素升高可促使FTC形成，這為通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平治療FTC提供了依據(jù)。

甲狀腺特異轉(zhuǎn)錄因子PAX 8與過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ(paired box 8-peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PAX8-PPARγ)融合基因分別位于2q13及 3p25，此2號(hào)染色體和3號(hào)染色體易位 t(2;3)(q13;p25)形成的PAX8-PPARγ重排在FTC占30%[7]，而在FTC嗜酸細(xì)胞型所占比例較低[8]。然而在良性濾泡腺瘤及濾泡型乳頭狀癌也能檢測(cè)到PAX8-PPARγ重排，故其不能作為良惡性鑒別的依據(jù)。有研究表明，PAX8-PPARγ重排陽(yáng)性患者一般年齡小、腫瘤體積小，并常有血管浸潤(rùn)[9]。

干擾素-維甲酸聯(lián)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因(genes associated with retinoid-interferon induced mortality，GRIMs)是最近發(fā)現(xiàn)的一群參與干擾素(interferon，IFN)和維甲酸(retinoic acid，RA)合并誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡基因，由Kalvakolanu[10]最先報(bào)道。GRIM- 19屬GRIMs家族成員，GRIM- 19突變僅見(jiàn)于FTC嗜酸細(xì)胞型。這種特殊的嗜酸性改變與線粒體異常蓄積有關(guān)，主要由線粒體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)突變?cè)斐僧惓?，?dǎo)致呼吸鏈 Ⅰ 型復(fù)合物失活，從而阻礙呼吸鏈能量傳遞，但GRIM- 19抑癌基因突變機(jī)制至今尚不清楚。

PI3K/AKT信號(hào)通路

PI3K/AKT信號(hào)通路與FTC發(fā)生相關(guān)。PI3K/AKT信號(hào)通路受多種基因調(diào)控，PTEN基因突變及PI3K/AKT通路催化亞基PIK3CA擴(kuò)增或突變，可使該通路激活。此外，還有一些能作用于PI3K/AKT信號(hào)通路的分子，也可影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

PTEN基因改變：PTEN抑癌基因作為PI3K/AKT通路的抑制信號(hào)，是一種磷酸酯酶，在甲狀腺腫瘤呈低表達(dá)。Nagy等[11]檢測(cè)濾泡腺瘤及濾泡癌PTEN基因突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濾泡腺瘤幾乎沒(méi)有PTEN基因突變，而濾泡癌PTEN基因突變率為4.8%。Hou等[12]研究發(fā)現(xiàn)PTEN甲基化后低表達(dá)與PI3K通路激活有關(guān)。以上研究均提示PTEN作為PI3K/AKT通路的關(guān)鍵分子，發(fā)生甲基化或突變后低表達(dá)與部分濾泡癌發(fā)生有關(guān)。

Vella等[13]認(rèn)為p53家族成員Δnp73通過(guò)抑制PTEN表達(dá)，激活PI3K/AKT信號(hào)通路。Yeager等[14]研究發(fā)現(xiàn)PTEN 基因缺失小鼠在出生時(shí)就有甲狀腺增生，其生長(zhǎng)至6～8個(gè)月時(shí)即可形成甲狀腺結(jié)節(jié)及濾泡腺瘤?；谶@種動(dòng)物模型研究， Antico-Arciuch等[15]發(fā)現(xiàn)1歲以內(nèi)的PTEN 基因缺失雌性小鼠較雄性小鼠更易產(chǎn)生甲狀腺腫瘤(52% 比 12%)，并指出雌激素可能通過(guò)抑制p27表達(dá)，介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。Miller等[16]報(bào)道K-ras激活可以加速 PTEN缺失形成濾泡癌的過(guò)程，提示可能RAS和PI3K這兩條來(lái)自不同通路的因子共同作用，促成了FTC形成。

PIK3Ca擴(kuò)增及Akt激活：PIK3Ca作為PI3K通路催化亞基，其擴(kuò)增在良性甲狀腺病變的檢出率為12%[17]，而在FTC的檢出率為24%，PIK3Ca擴(kuò)增而不是突變與FTC形成有關(guān)。PIK3Ca擴(kuò)增，可使PIK3Ca蛋白高表達(dá)及AKT磷酸化，進(jìn)而激活PI3K/AKT信號(hào)通路。

Saji等[18]通過(guò)ThrbPV/PV鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Akt1在此FTC模型可促進(jìn)癌細(xì)胞形成和轉(zhuǎn)移，其缺乏可延遲腫瘤浸潤(rùn)。Akt1高表達(dá)，則促進(jìn)pAKT高表達(dá)，p27轉(zhuǎn)移至胞漿，提示PI3K/AKT信號(hào)通路在甲狀腺濾泡癌被激活。

RAS突變：RAS作為經(jīng)典甲狀腺乳頭狀癌Ras-Raf-MEK-Erk通路中的一員，其同樣可以結(jié)合在PI3K通路p110位點(diǎn)，故可同時(shí)調(diào)控PI3K通路，而RAS突變?cè)贔TC和乳頭狀癌濾泡亞型等濾泡型腫瘤中均能檢出，這一結(jié)果可以解釋RAS也參與了PI3K通路。RAS突變可導(dǎo)致pAKT表達(dá)增加，同樣證實(shí)了RAS突變?cè)贔TC中的作用及RAS突變對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路的影響。

甲狀腺濾泡癌的診斷與鑒別診斷

甲狀腺濾泡型乳頭狀癌和甲狀腺濾泡腺瘤

甲狀腺濾泡型乳頭狀癌(follicular variant papillary thyroid carcinoma，F(xiàn)VPTC)和甲狀腺濾泡腺瘤(follicular adenoma，F(xiàn)A)均為濾泡性病變，區(qū)別主要在細(xì)胞核特征，乳頭狀癌有特征性核改變，如毛玻璃核、核排列緊密甚至重疊、核溝及核內(nèi)包涵體出現(xiàn)可以診斷多數(shù)非針刺活檢乳頭狀癌；大多數(shù)濾泡型乳頭狀癌混雜于經(jīng)典型乳頭狀癌中，兩者成分兼有，也使其更易于診斷；有巨大濾泡存在，而無(wú)明確血管包膜浸潤(rùn)，則更傾向于診斷巨濾泡型乳頭狀癌。但有包膜濾泡型腫瘤以上細(xì)胞核特征不夠典型，或核特征只呈局灶性而不是廣泛存在時(shí)，部分學(xué)者建議將其定義為惡性潛能未定腫瘤(well-differentiated tumor of uncertain malignant potential，WDT-UMP)[19]。WDT-UMP在形態(tài)上居于濾泡腺瘤和濾泡型乳頭狀癌之間。Liu等[20]對(duì)30例WDT-UMP進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，這類腫瘤包膜完整，手術(shù)切除及鏡下檢查未見(jiàn)周圍浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，未檢測(cè)到BRAF基因突變，對(duì)這些患者隨訪80個(gè)月腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)，提示預(yù)后很好。

BRAF為一具有不良預(yù)后的突變基因，其在濾泡型乳頭狀癌較經(jīng)典型乳頭狀癌低[21]。Rivera等[22]認(rèn)為FVPTC與FA在具有完整包膜時(shí)具有同樣生物學(xué)行為，有RAS突變而無(wú)BRAF突變，F(xiàn)VPTC在有完整包膜時(shí)不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但可能發(fā)生其他器官轉(zhuǎn)移，如腎臟轉(zhuǎn)移。然而，近期報(bào)道有完整包膜的FVPTC也發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例[23]，提示對(duì)濾泡性病變的認(rèn)識(shí)仍待提高。

甲狀腺濾泡癌和甲狀腺濾泡腺瘤

明確的包膜及血管浸潤(rùn)是FTC與FA最主要的區(qū)別，但反復(fù)多次取材無(wú)明確包膜及血管浸潤(rùn)的病理標(biāo)本并不少見(jiàn)。一些腺瘤包膜增厚、包膜周邊細(xì)胞數(shù)增多、生長(zhǎng)活躍，有核仁、有核分裂，甚至有壞死，外檢工作常診斷為不典型腺瘤或生長(zhǎng)活躍的腺瘤。Rivera等[24]將此類患者按2006年都靈會(huì)議[25]標(biāo)準(zhǔn)排除低分化癌后，發(fā)現(xiàn)NrasQ61K突變率較高，盡管此類患者的病理結(jié)構(gòu)也具有壞死及核分裂像，但其中無(wú)血管浸潤(rùn)灶患者預(yù)后仍較好。

甲狀腺微小浸潤(rùn)型濾泡癌和廣泛浸潤(rùn)型濾泡癌

甲狀腺微小浸潤(rùn)型濾泡癌(minimally invasive FTC)是否為廣泛浸潤(rùn)型濾泡癌(widely invasive FTC)的癌前病變，尚不十分清楚。WHO將微小浸潤(rùn)型FTC定義為包膜完整、孤立、具有血管或全層包膜浸潤(rùn)的腫瘤。廣泛浸潤(rùn)型FTC較微小浸潤(rùn)型FTC轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，兩者預(yù)后差別很大。自從有微小浸潤(rùn)型FTC也可發(fā)生轉(zhuǎn)移的報(bào)道后，有些學(xué)者將僅有包膜浸潤(rùn)而無(wú)血管浸潤(rùn)的腫瘤歸為微小浸潤(rùn)型FTC[26]，因該型幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移。有研究認(rèn)為有血管浸潤(rùn)患者預(yù)后更差，故血管浸潤(rùn)可視為預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，由Lang等[27]提出用血管或包膜浸潤(rùn)灶計(jì)數(shù)識(shí)別復(fù)發(fā)的概率，判斷標(biāo)準(zhǔn)一般是4個(gè)以上血管或包膜浸潤(rùn)灶，4個(gè)以下則可診斷為微小浸潤(rùn)型FTC。

具有鑒別診斷意義的分子標(biāo)志物

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TFRC/CD71)是細(xì)胞攝取鐵、細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)運(yùn)氧分子及合成DNA所必需的原料，其表達(dá)量與細(xì)胞增殖狀態(tài)有關(guān)。Magro 等[28]檢測(cè)TFRC在甲狀腺腫瘤的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TFRC在濾泡腺瘤的表達(dá)陽(yáng)性率為20%，在微小浸潤(rùn)型FTC的陽(yáng)性率為38.4%，而在廣泛浸潤(rùn)型FTC的陽(yáng)性率為80%，雖然病例數(shù)較少，但仍具有一定的鑒別診斷意義。

p27是細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，使細(xì)胞增殖停留在G1期。Abulkheir等[29]檢測(cè)p27在濾泡腺瘤和腺癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)p27在腺瘤和不典型腺瘤均表達(dá)，而在微小浸潤(rùn)型FTC及廣泛浸潤(rùn)型FTC則鮮有表達(dá)，證實(shí)p27對(duì)FA和FTC有一定的鑒別診斷意義。

Heikkil?等[30]對(duì)83例濾泡腺瘤和43例濾泡癌進(jìn)行雌激素受體β(estrogen receptor β，ERβ)和ERα染色，結(jié)果ERβ在濾泡癌的表達(dá)較濾泡腺瘤低，發(fā)現(xiàn)ERβ缺失表達(dá)與濾泡癌不良預(yù)后有關(guān)，表達(dá)界限值是5%，所有因?yàn)V泡癌死亡的患者ERβ表達(dá)均小于5%。

甲狀腺濾泡癌的預(yù)后

微小浸潤(rùn)型FTC預(yù)后好，廣泛浸潤(rùn)型FTC預(yù)后類似于低分化癌。Sugiuo等[31]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和患者年齡與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，初次手術(shù)時(shí)已有轉(zhuǎn)移者預(yù)后更差；而微小浸潤(rùn)型FTC、腫瘤直徑<4 cm、年齡在45歲以下及初次手術(shù)時(shí)未發(fā)生轉(zhuǎn)移患者預(yù)后好。Kangelaris等[32]則證實(shí)微小浸潤(rùn)、腫瘤大小和血管浸潤(rùn)與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。

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A

1674-9081(2014)02-0206-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.02.017

2013- 08- 05)