陳咨余，馬 容，康 波，姜冬梅，何 琿，范櫻川

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院，四川 雅安 625014)

多胺包括腐胺、亞精胺和精胺，是活細(xì)胞內(nèi)一類小分子脂肪族的多聚陽(yáng)離子，參與細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)過(guò)程，對(duì)細(xì)胞的生存，特別是對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。細(xì)胞內(nèi)多胺異?？梢l(fā)腫瘤，因此細(xì)胞內(nèi)多胺濃度受到精密的調(diào)控[1]。在動(dòng)物體內(nèi)，鳥氨酸脫羧是腐胺生物合成的主要途徑，腐胺在亞精胺合成酶的作用下轉(zhuǎn)變成亞精胺，繼而生成精胺。鳥氨酸脫羧酶(Ornithine decarboxylase,ODC)能催化鳥氨酸脫羧反應(yīng)，是多胺生物合成過(guò)程中的第一個(gè)限速酶[2-3]，其表達(dá)量和生物活性直接影響多胺的生成，并對(duì)細(xì)胞增殖和凋亡具有重要的調(diào)控作用[4]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在包括神經(jīng)細(xì)胞瘤在內(nèi)的多種癌癥中，ODC表達(dá)水平均顯著升高[5]，表明ODC對(duì)癌癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。本文就ODC結(jié)構(gòu)、功能及其表達(dá)調(diào)控進(jìn)行了綜述，以期為ODC功能及其調(diào)控機(jī)理研究提供幫助。

1 ODC的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

ODC基因包括ODC1和ODC2，各自定位在不同的染色體上，ODC1定位于2p25，ODC2定位于7q31。ODC1普遍存在于生物體內(nèi)，是主要的功能基因，而ODC2僅存在于人體[6]。ODC1基因由12個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子組成[7]，ODC的適宜pH為7.0～7.8。雖然ODC1和ODC2作用于L-鳥氨酸的米氏常數(shù)值(Km)各不相同，但其抗原性卻完全相同[8]。ODC基因編碼461個(gè)氨基酸的ODC亞基，2個(gè)亞基構(gòu)成具有酶活性的同源二聚體[9]。ODC亞基在N-末端含有一個(gè)β/α桶狀結(jié)構(gòu)域，在C-末端含有一個(gè)β片層結(jié)構(gòu)域[10]，ODC同源二聚體的形成主要是這2個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的相互作用[11]。ODC廣泛分布于動(dòng)物組織中的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。正常生理?xiàng)l件下，ODC活性較低，但在迅速增長(zhǎng)的組織中，其活性顯著升高。ODC可被多種無(wú)機(jī)離子滅活，并易受內(nèi)外環(huán)境因素的影響[12]。Ghoda等[13]研究發(fā)現(xiàn)，缺少C-末端37個(gè)氨基酸殘基的ODC的半衰期約為4 h，而野生型ODC的半衰期約為1 h。因此，C-末端區(qū)域是調(diào)控小鼠ODC細(xì)胞內(nèi)降解的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。

2 ODC對(duì)多胺水平的調(diào)控作用

在精氨酸酶的作用下，細(xì)胞內(nèi)的L-精氨酸被催化生成L-鳥氨酸，L-鳥氨酸在ODC的作用下脫羧基生成腐胺，腐胺是合成亞精胺和精胺的前體物質(zhì)。ODC和S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶、N1-乙酰基轉(zhuǎn)移酶共同調(diào)控多胺的代謝[14]。Gupta等[15]研究表明，用ODC抑制劑——二氟甲基鳥氨酸(Difluoromethylornithine,DFMO)處理小鼠后，細(xì)胞內(nèi)腐胺和亞精胺明顯減少?？梢?，ODC的活性和表達(dá)量直接影響多胺的生物合成過(guò)程[16]。ODC的降解主要靠鳥氨酸脫羧酶抗酶(Ornithine decarboxylase antizyme,OAZ)完成。OAZ可與ODC結(jié)合生成ODC-OAZ復(fù)合物[17]，通過(guò)26S蛋白酶體促使ODC的降解[18-19]，進(jìn)而抑制體內(nèi)多胺的生物合成。

3 ODC對(duì)細(xì)胞增殖的調(diào)控

ODC活性與細(xì)胞增殖密切相關(guān)[20]。研究表明，凡生長(zhǎng)旺盛的組織，其ODC活性明顯高于靜止期或生長(zhǎng)緩慢的細(xì)胞和組織，且ODC活性增強(qiáng)和多胺水平的升高與肝再生刺激物密切相關(guān)[21-22]。大鼠肝臟部分切除后，其肝細(xì)胞內(nèi)的ODC活性顯著升高，提示ODC對(duì)肝再生有重要的調(diào)控作用[23]。Lee等[24]研究發(fā)現(xiàn)，增殖期C2C12小鼠成肌細(xì)胞和SkMC人類骨骼肌細(xì)胞高表達(dá)ODC1，使用ODC抑制劑DFMO處理C2C12小鼠成肌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，C2C12成肌細(xì)胞在培養(yǎng)48和72 h時(shí)分別減少了40%和66%，提示ODC對(duì)細(xì)胞增殖有重要的調(diào)控作用。Favre等[25]用α-干擾素(IFN-α)作用于大鼠，觀察到大鼠肝再生中的DNA含量無(wú)變化，而腐胺水平降低，推測(cè)IFN-α通過(guò)抑制ODC活性來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)的多胺水平。Pendeville等[26]研究表明，敲除小鼠ODC1基因后，小鼠在胚胎發(fā)育第5天死亡，證明ODC1對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。此外，遲偉玲等[27]采用慢病毒載體介導(dǎo)的RNA干擾技術(shù)沉默ODC基因表達(dá)，結(jié)果細(xì)胞增殖受到明顯抑制，細(xì)胞倍增時(shí)間從223 h延長(zhǎng)到320 h，S期細(xì)胞增加，G0/G1和 G2/M 期細(xì)胞顯著減少，這進(jìn)一步證明ODC參與了細(xì)胞增殖的調(diào)控。

4 ODC與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

多胺是腫瘤細(xì)胞快速增殖所必需的物質(zhì)，而ODC作為多胺合成代謝的限速酶，也與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者血清中ODC活性顯著增高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其在癌組織中的升高尤為明顯[28]。趙爽等[29]研究表明，前列腺腫瘤患者血液和組織中的ODC活性約為正常人血液和組織中ODC活性的2～3倍，提示ODC活性與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。另外，Lange等[30]檢測(cè)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織與正常神經(jīng)組織中ODC基因的表達(dá)水平和多胺水平，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中ODC水平明顯高于正常的神經(jīng)組織；瘤組織中精胺和亞精胺含量也均高于正常神經(jīng)組織，推測(cè)ODC長(zhǎng)期過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致局部組織中精胺和亞精胺含量增加，從而加速了細(xì)胞增殖[31]。丁翔等[32]檢測(cè)了卵巢癌組織、癌旁組織和卵巢良性腫瘤中ODC基因的表達(dá)，結(jié)果顯示ODC基因在卵巢癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織和卵巢良性腫瘤。在雌激素受體α(Estrogen receptor alpha,ERα)陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞中，雌激素上調(diào)ODC活性并且提高多胺含量，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖[33-34]。過(guò)表達(dá)ODC基因的乳腺癌細(xì)胞中的膠原蛋白和血管內(nèi)皮抑制素表達(dá)受到抑制，而膠原蛋白和血管內(nèi)皮抑制素均具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[35]。另外，Zhu等[36]研究表明，RNAi介導(dǎo)的ODC1基因沉默可引起多胺含量減少，并且阻礙ERα陽(yáng)性的MCF7和T47D及ERα陰性的MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。綜上所述，ODC活性的異常升高與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

5 ODC的表達(dá)調(diào)控

5.1 ODC轉(zhuǎn)錄的調(diào)控

ODC蛋白質(zhì)受轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，許多因素都能促進(jìn)ODC基因的表達(dá)。ODC基因啟動(dòng)子區(qū)域包含cAMP效應(yīng)元件、CAAT和LSF基序、AP-1和AP-2位點(diǎn)、富含GC的Sp1結(jié)合位點(diǎn)和TATA盒，這些序列使得ODC可應(yīng)答機(jī)體內(nèi)的激素和生長(zhǎng)因子信號(hào)[37]。眾所周知，ODC是致癌基因c-myc的靶基因，Myc/Max轉(zhuǎn)錄復(fù)合物活性增強(qiáng)將導(dǎo)致ODC水平的增加[38]。c-myc水平增加時(shí)，ODC基因啟動(dòng)子可與Myc/Max轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而被激活。在細(xì)胞周期處于靜止期的細(xì)胞中，ODC基因啟動(dòng)子的這些位點(diǎn)被無(wú)活性的Mnt/Max復(fù)合物所占據(jù)，致使ODC轉(zhuǎn)錄水平較低[38]。人類ODC基因內(nèi)含子1存在一個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)[39]，該位點(diǎn)所處的ODC基因側(cè)翼序列能夠影響ODC與Myc/Max的結(jié)合能力，含少量A等位基因的ODC活性顯著高于含大量G等位基因的ODC。因此，當(dāng)myc表達(dá)上調(diào)時(shí)，由于不同個(gè)體ODC應(yīng)答能力存在差異，從而使不同個(gè)體對(duì)前列腺癌和結(jié)腸癌的易感性存在差異[40]。

5.2 ODC翻譯的調(diào)控

ODC存在翻譯水平的調(diào)控[41]。ODC基因的mRNA序列有一個(gè)較長(zhǎng)的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的5′非編碼區(qū)。在高表達(dá)eIF-4E的細(xì)胞中，ODC含量顯著增加[42]。體內(nèi)和體外的研究表明，ODC的5′端非編碼區(qū)含有一個(gè)內(nèi)部開放閱讀框和一段富含GC的序列，這些序列對(duì)ODC翻譯具有較強(qiáng)的抑制作用，而在3′端非編碼區(qū)可能還存在抵消這種抑制效應(yīng)的區(qū)域[43]。雖然對(duì)有關(guān)長(zhǎng)的、保守的3′端非編碼區(qū)功能的研究較少，但是已經(jīng)證實(shí)3′端非編碼區(qū)域?qū)τ诘蜐B休克所誘導(dǎo)的ODC翻譯水平增加是必需的[44]。ODC翻譯還受到癌基因c-myc下游基因的調(diào)控。Ras/Raf/MEK/ERK的激活能顯著促進(jìn)ODC基因的翻譯。Shantz[45]研究表明，Ras可經(jīng)由磷脂酰肌醇3-激酶和Raf/MEK/ERK信號(hào)調(diào)控eIF-4E及其結(jié)合蛋白eIF-4E-BP1的途徑來(lái)參與調(diào)控ODC的翻譯。此外，ODC還可通過(guò)內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(Internal ribosome entry site,IRES)以非帽依賴(Cap-independent)途徑進(jìn)行翻譯，C的5′非編碼區(qū)含有一個(gè)與微小核糖核酸病毒IRES相似的序列，該段序列在HeLa細(xì)胞周期的G2/M期發(fā)揮IRES的功能[41]。大鼠胰腺腫瘤細(xì)胞中ODC可變剪接體具有較高的IRES活性，并且對(duì)細(xì)胞周期影響因素的敏感性也顯著升高?？傊?，機(jī)體可通過(guò)多種途徑調(diào)控ODC的翻譯，從而維持細(xì)胞內(nèi)多胺的穩(wěn)態(tài)。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

ODC作為多胺合成的第一限速酶，在維持細(xì)胞內(nèi)多胺穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。ODC的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平受到精確調(diào)控，而ODC表達(dá)水平的異常亦與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。因此，ODC可作為一個(gè)潛在的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)。然而，目前有關(guān)ODC的研究還存在一些尚待解決的問題：1)ODC調(diào)控細(xì)胞增殖的功能是直接的，還是通過(guò)介導(dǎo)多胺代謝途徑而間接實(shí)現(xiàn)的；2)ODC參與調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的精確機(jī)制仍不十分清楚；3)ODC過(guò)表達(dá)促進(jìn)組織再生的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究；4)以O(shè)DC作為藥物作用靶點(diǎn)，開發(fā)抗腫瘤藥物值得深入研究。

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