陳芯儀，孫瑞雪，吳 俁

（四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，四川 成都610041）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是來源于終末分化的B淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，以患者骨髓中大量漿細(xì)胞的克隆性增生為顯著特征。骨髓微環(huán)境在MM細(xì)胞的生存、增殖、遷移和耐藥中具有重要作用，并且直接影響疾病的臨床表現(xiàn)和預(yù)后［1］。在骨髓微環(huán)境中，各種細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)以及細(xì)胞內(nèi)外的信號分子形成一個(gè)功能齊備的整體，共同控制著干細(xì)胞的自我更新、分化、移動(dòng)等復(fù)雜精細(xì)的過程。維持骨髓微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是保證人類正常生命活動(dòng)的必須條件［2］。骨髓基質(zhì)細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）是骨髓微環(huán)境中支持MM細(xì)胞生長、增殖和介導(dǎo)骨質(zhì)破壞的關(guān)鍵細(xì)胞成分，而在基質(zhì)細(xì)胞中，炎性細(xì)胞在疾病的進(jìn)展中又起著不可替代的作用，巨噬細(xì)胞是炎性細(xì)胞之一。巨噬細(xì)胞在炎性組織中主要參與組織重建、炎癥和免疫，保護(hù)機(jī)體對抗感染及損傷，在某些特定的細(xì)胞因子作用下向腫瘤微環(huán)境定向移動(dòng)，分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），參與腫瘤的生存、增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移并與預(yù)后不良相關(guān)。

1 多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制

MM存在多步驟、多階段的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，近年來主要集中在細(xì)胞遺傳學(xué)異常、分子生物學(xué)以及骨髓微環(huán)境與骨髓瘤細(xì)胞相互作用等幾方面的研究。

1．1 MM的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常 研究表明，在MM的發(fā)病機(jī)制中，染色體異常有著重要的意義，包括數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常。90%的多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)均可檢測出染色體數(shù)目異常，超過一半為超二倍體，最常見的染色體改變是＋3，＋5，＋7，＋9，＋11等，非超二倍體中最常見的是－8（8號染色體單體），－13，－14，－16，－17，－22。MM 染色體結(jié)構(gòu)的異常可見于所有染色體，染色體結(jié)構(gòu)異常最常見的是累及14q32（免疫球蛋白重鏈基因，IgH）的染色體易位，例如t（4，14），（14，16），t（14，20）等。IgH 易位常導(dǎo)致癌基因與IgH啟動(dòng)子或增強(qiáng)子毗鄰，在IgH啟動(dòng)子或增強(qiáng)子的控制之下表達(dá)失控，產(chǎn)生疾病表型［3，4］。

二代測序技術(shù)和外顯子測序發(fā)現(xiàn)骨髓瘤中缺乏統(tǒng)一的體細(xì)胞突變。最常見的突變?yōu)镹RAS（23%）和KRAS（26%），其次為 FAM46C（13%）和 TP53（8%）［5］，NRAS和 KRAS突變基礎(chǔ)上附加 BRAF突變（4%）。在至少53%的骨髓瘤中ERK途徑至關(guān)重要，該途徑提供了一項(xiàng)迄今未被采用的治療策略。隨著測序樣本數(shù)量的增加，可能鑒定出靶向治療相關(guān)功能或信號通路的基因。例如，DNA和組蛋白甲基化是骨髓瘤中非常重要的生物學(xué)過程，它以t（4；14）骨髓瘤中組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MMSET過表達(dá)為特點(diǎn)，同時(shí)也存在其它甲基轉(zhuǎn)移酶的突變，如EZH2和MLL3。此外，組蛋白賴氨酸脫甲基酶，如KDM6A（也稱為UTX）在骨髓瘤中也能檢出缺失或發(fā)生突變，這些使得組蛋白甲基化成為藥物治療的共同靶點(diǎn)。

1．2 骨髓微環(huán)境與骨髓瘤細(xì)胞的相互作用 研究表明骨髓瘤細(xì)胞的生長、存活及耐藥的產(chǎn)生與骨髓微環(huán)境密切相關(guān)。骨髓瘤細(xì)胞定位于骨髓微環(huán)境后，通過瘤細(xì)胞和BMSCs的黏附觸發(fā)了白細(xì)胞介素－6（IL－6）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子（TNFA）、轉(zhuǎn)化生長因子B（TGF－β）等多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和分泌，它們互相促進(jìn)分泌，形成龐大網(wǎng)絡(luò)，與骨髓瘤細(xì)胞的增殖、生存、耐藥及骨髓瘤骨病的發(fā)生有密切關(guān)系，還促進(jìn)血管的生成［6］。

IL－6是MM最主要的通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生的生長因子，目前認(rèn)為是促進(jìn)MM細(xì)胞生長和生存的關(guān)鍵性細(xì)胞因子。已證實(shí)部分MM細(xì)胞可自分泌IL－6，但骨髓環(huán)境中的IL－6主要來自BMSCs，在 MM細(xì)胞的增殖、凋亡，溶骨性改變及骨髓微環(huán)境中血管新生及耐藥等方面發(fā)揮重要作用［7，8］。IL－6活化 RAS依賴的MAPKL級聯(lián)信號途徑刺激瘤細(xì)胞的生長，活化JAK－STAT途徑維持瘤細(xì)胞生存；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL－6可阻止皮質(zhì)類固醇激素、血清starvation和Fas效應(yīng)誘導(dǎo)的瘤細(xì)胞凋亡，提高瘤細(xì)胞的生存能力［9］。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子 ，研究發(fā)現(xiàn)，MM細(xì)胞不僅表達(dá)VEGF而且表達(dá)其受體，在MM中，由于VEGFR在多種細(xì)胞表面表達(dá)，導(dǎo)致了VEGF作用的多樣性。除刺激血管新生外，VEGF可刺激骨髓瘤細(xì)胞在纖維結(jié)合蛋白上遷移、增殖和存活，影響造血細(xì)胞的分化；增加B細(xì)胞的產(chǎn)生和髓系細(xì)胞的增殖；增加破骨細(xì)胞活性；抑制樹突狀細(xì)胞成熟等［10］。MM病理生理機(jī)制中也涉及一些其他重要的細(xì)胞因子，它們通過不同的機(jī)制或作用于不同的環(huán)節(jié)共同促進(jìn)了MM的發(fā)生與發(fā)展。骨髓微環(huán)境中，除細(xì)胞因子之間相互影響，還包括內(nèi)皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞等細(xì)胞成分也可相互影響。

2 TAMs概況

2．1 巨噬細(xì)胞功能 巨噬細(xì)胞來自于血液中的單核細(xì)胞，而單核細(xì)胞是由骨髓中的粒－單系祖細(xì)胞分化發(fā)育而成，以不成熟的形式從骨髓中釋放入血，然后從循環(huán)血遷移至組織 ，并在組織中進(jìn)一步發(fā)育成熟，分化成巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞存在于機(jī)體中幾乎所有的組織并得以不同的名稱，包括肝臟的kuffer cell、肺臟的肺泡巨噬細(xì)胞等，在局部微環(huán)境的作用下，巨噬細(xì)胞獲得其特殊表型特征［11］。巨噬細(xì)胞吞噬微生物和呈遞抗原至T細(xì)胞，從而構(gòu)成防御病原體入侵的第一道防線。還可通過多種細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白水解酶和清道夫受體的表達(dá)來調(diào)控組織生長、平衡、修復(fù)和重塑。巨噬細(xì)胞組成一個(gè)極大的異質(zhì)性群體，且功能活性又不盡相同，有些功能甚至是互為相反的，例如巨噬細(xì)胞既可促進(jìn)炎癥亦可抑制炎癥；既具有免疫原性又可誘導(dǎo)免疫耐受；既導(dǎo)致組織破壞又有助于組織修復(fù)。

2．2 巨噬細(xì)胞表型的異質(zhì)性 巨噬細(xì)胞復(fù)雜多變的表型是由其在組織中的不同定位及激活狀態(tài)決定的，巨噬細(xì)胞在不同的刺激信號和調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子的刺激下發(fā)生不同性質(zhì)的活化，從而產(chǎn)生兩種不同的類型，包括M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞［12］。細(xì)菌及其產(chǎn)物和機(jī)體分泌的干擾素－γ（IFN－γ）、腫瘤壞死因子（TNF）均可刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)M1表型，M1型巨噬細(xì)胞具有較高的抗原提呈能力，大量分泌促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素－1（IL－1），IL－6，IL－12，IL－23以及一氧化氮（NO）等，所以M1被認(rèn)為具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和抑制腫瘤的能力［13］。誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型分化的因子包括Th2細(xì)胞分泌的IL－4、IL－13等，每一特定的因子均可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生獨(dú)特的表型變化［14］。M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)抗炎細(xì)胞因子IL－4、IL－10、IL－13等，較低的表達(dá)促炎細(xì)胞因子；常高表達(dá)細(xì)胞表面清道夫受體，如甘露糖受體（MRC1／CD206）及血紅蛋白／結(jié)合珠蛋白清道夫受體（CD163）。M2巨噬細(xì)胞被認(rèn)為具有對抗炎癥和促進(jìn)腫瘤的能力［15］。但是，需要注意的是，這樣分類并不絕對，在一定條件下，M1與M2呈動(dòng)態(tài)變化，并且可以相互轉(zhuǎn)化的。

2．3 TAMs與腫瘤 巨噬細(xì)胞參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，巨噬細(xì)胞不同極化類型對腫瘤的作用不同。M1型通過多種途徑殺傷腫瘤細(xì)胞，而M2型卻參與了腫瘤的發(fā)生生長侵襲和轉(zhuǎn)移的過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，腫瘤血管生成以及腫瘤細(xì)胞遷移等作用［16］。腫瘤局部微環(huán)境使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）向M2型巨噬細(xì)胞分化，有研究［17］認(rèn)為TAMs在腫瘤的起始階段表現(xiàn)為M1型，進(jìn)展階段則表現(xiàn)為M2型。大量研究顯示，存在于腫瘤組織中的TAMs大部分表現(xiàn)出M2的表型，且與腫瘤的治療和預(yù)后密切相關(guān)研究表明。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長的機(jī)制大多是對實(shí)體瘤的研究建立，研究顯示［18～21］TAMs的廣泛浸潤與乳腺癌、腎癌及膀胱癌等的不良預(yù)后相關(guān)，在前列腺癌、肺癌及腦腫瘤中的作用尚有爭議。最近對于TAMs在血液系統(tǒng)腫瘤中作用的研究達(dá)到一個(gè)巔峰。在大多數(shù)淋巴瘤中，，高巨噬細(xì)胞浸潤與不良預(yù)后相關(guān)，這種相關(guān)性在霍奇金淋巴瘤中更突出，而在非霍奇金淋巴瘤不明顯［22，23］。而非霍奇金淋巴瘤中，研究顯示［24］血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤中M2型的高表達(dá)與其不良預(yù)后相關(guān)。

3 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病中的作用

3．1 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的機(jī)制 證據(jù)顯示，骨髓瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞來源于招募的單核細(xì)胞，而不是來自骨髓的單核細(xì)胞前體［25］。一旦單核細(xì)胞招募到早期腫瘤的微環(huán)境中，單核細(xì)胞可能會活化為M1。早期病灶內(nèi)巨噬細(xì)胞活化可能是多因素的：骨髓瘤細(xì)胞分泌炎性因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化［25］；腫瘤擴(kuò)散導(dǎo)致的局部組織破壞可能誘發(fā)或者增強(qiáng)先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性炎癥反應(yīng)；骨髓瘤微環(huán)境構(gòu)成了局部的微小炎癥，既促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)Toll樣受體，又促使骨髓瘤細(xì)胞對Toll樣受體應(yīng)答．Toll樣受體是一種模式識別受體，既可以結(jié)合外源性配體（比如特異識別病原微生物進(jìn)化中保守的抗原分子，即pathogen－associated molecular patterns（PAMPS），病原相關(guān)分子模式）也可結(jié)合內(nèi)源性配體（例如常見的來自宿主細(xì)胞，如熱休克蛋白，在細(xì)胞應(yīng)激或組織損傷時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)降解成分等。Toll樣受體結(jié)合各種配體通過不同的信號通路激活的癌基因和及其產(chǎn)物可導(dǎo)致強(qiáng)效的促炎反應(yīng)［27，28］?；罨陌┗颍ㄓ绕涫荝AS等）或者癌基因產(chǎn)物（融合蛋白）也可以直接誘發(fā)促炎反應(yīng)。通過上述不同信號刺激途徑，巨噬細(xì)胞活化增強(qiáng)促炎因子的合成和分泌，如 TNFα，IL－1β，IL－6，IL－8等，這些因子可促進(jìn)惡性細(xì)胞的生長、遺傳的不穩(wěn)定性及惡性細(xì)胞的克隆演變等［29］，隨著腫瘤的生長及進(jìn)展，選擇壓力誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向 M2型分化［29］。在不同腫瘤類型，腫瘤不同部位，M1和M2的表型都不是絕對的，往往存動(dòng)態(tài)變化。

有研究表明，巨噬細(xì)胞具有殺瘤的內(nèi)在潛力，這是不利于惡性漿細(xì)胞生長的。但事實(shí)上，骨髓瘤細(xì)胞可上調(diào)整合素相關(guān)受體蛋白的表達(dá)，即CD47。CD47則通過與骨髓瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPa）相互作用，產(chǎn)生強(qiáng)效的抗吞噬信號［30］。絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen－activated protein kinase8，MAP3K8），又稱為腫瘤進(jìn)展位點(diǎn)2（tumor progressionlocus2，TPL2），為一種絲／蘇氨酸激酶，在固有免疫應(yīng)答及巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌方面起重要作用，可調(diào)控多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并維持多種抗炎及促炎因子的平衡［31，32］。TPL2的促炎或是抗炎是組織及環(huán)境特異的。研究數(shù)據(jù)［33］表明骨髓瘤相關(guān)細(xì)胞的TPL2依賴的抗炎或促炎通路是構(gòu)成性激活，TPL2激酶通過腫瘤細(xì)胞自主和非自主機(jī)制調(diào)節(jié)骨髓瘤的增長，TPL2是骨髓瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。巨噬細(xì)胞通過與腫瘤細(xì)胞的接觸與非接觸機(jī)制促進(jìn)瘤細(xì)胞的生存。巨噬細(xì)胞是骨髓瘤微環(huán)境中的一種重要成分，通過巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用從而激活信號通路保護(hù)瘤細(xì)胞免于藥物誘導(dǎo)的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞能夠通過抑制細(xì)胞凋亡蛋白酶途徑來阻斷藥物誘導(dǎo)的瘤細(xì)胞凋亡，尤其是細(xì)胞凋亡蛋白酶3和多聚（ADP－核糖）聚合酶（PARP）［34］。據(jù)觀察，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的防止骨髓瘤細(xì)胞系或是原代骨髓瘤細(xì)胞凋亡均需要細(xì)胞與細(xì)胞之間的直接接觸。其機(jī)制可能為骨髓瘤細(xì)胞上的P－選擇素糖蛋白配體1（PSGL－1）、細(xì)胞間粘附分子1（ICAM－1）分別和和巨噬細(xì)胞上的 E／P選擇素和CD18之間的相互作用，刺激了SRC，ERK1／2激酶和c－MYC，并抑制了藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡蛋白酶的激活，使巨噬細(xì)胞保護(hù)骨髓瘤細(xì)胞免于藥物誘導(dǎo)的凋亡［35］。

巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞屬同一造血細(xì)胞譜系，并且可以支持骨髓瘤細(xì)胞生存和發(fā)展，可通過共同的分子機(jī)制（促炎細(xì)胞因子和生長因子的產(chǎn)物），保護(hù)骨髓瘤細(xì)胞免于藥物誘導(dǎo)的凋亡［36］。這說明，定位于局部骨損部位且接近于骨表面的瘤細(xì)胞可受巨噬細(xì)胞的保護(hù)，位于骨髓內(nèi)的瘤細(xì)胞也可能受到巨噬細(xì)胞的保護(hù)。破骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也可以在骨髓瘤病灶通過共同途徑誘導(dǎo)血管新生［37］。近年發(fā)現(xiàn)［38］，一類與骨表面具有相關(guān)性的巨噬細(xì)胞亞群稱為骨性巨噬細(xì)胞，可能參與骨的重塑及局部免疫監(jiān)視，但在骨髓瘤龕和骨髓瘤骨病中的發(fā)病機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

3．2 血管生成 骨髓瘤是高度血管化的腫瘤，且血管密度的增加與疾病預(yù)后不良相關(guān)。骨髓瘤骨髓中微血管密度與CD163陽性巨噬細(xì)胞具有相關(guān)性，而CDl63僅表達(dá)于M2巨噬細(xì)胞［39］。因此，在多發(fā)性骨髓瘤中，巨噬細(xì)胞可能在"血管生成開關(guān)"中起重要的協(xié)調(diào)作用［40］。巨噬細(xì)胞也可通過細(xì)胞因子的分泌和血管網(wǎng)絡(luò)的生成以促進(jìn)血管生成。其誘導(dǎo)血管生成的主要機(jī)制是通過在腫瘤中血管生長不良的區(qū)域分泌血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF－A）［41］。當(dāng)骨髓瘤病灶擴(kuò)大時(shí)，瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的旁分泌通路確保了強(qiáng)大的血管新生：巨噬細(xì)胞分泌的VEGF促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的生長和血管生成，導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞不斷的分泌可直接促進(jìn)血管生成的VEGF－A和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF），也誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF－C和－D，通過與 VEGFR－3結(jié)合刺激骨髓瘤細(xì)胞的生長［42］。此外，活化巨噬細(xì)胞合成一氧化氮，能導(dǎo)致血管擴(kuò)張，增強(qiáng)血管生成［43］。最后，巨噬細(xì)胞分泌的血管生成因子可刺激肥大細(xì)胞遷移，而肥大細(xì)胞也可促進(jìn)血管生成［44］。Vacca和 Ribatti［45］等的研究表明，巨噬細(xì)胞通過"血管生成擬態(tài)"促進(jìn)MM血管網(wǎng)的形成；Scavelli［46］等也提出，骨髓巨噬細(xì)胞受 VEGF 和bFGF刺激而活化后，可獲得一種血管內(nèi)皮樣表型，這種能力與漿細(xì)胞腫瘤的進(jìn)展水平相一致，這在正常人和非活動(dòng)性MM和MGUS患者中是不存在的。

3．3 巨噬細(xì)胞在骨髓瘤治療中的地位 近十年來，多發(fā)性骨髓瘤不斷有新療法的問世，除了細(xì)胞毒性藥物化療，還包括高劑量化療后自體干細(xì)胞移植，蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺，來那度胺），這些方法為許多骨髓瘤病人延長了生存期，多發(fā)性骨髓瘤的治療主要是采取通過直接抗增殖對腫瘤細(xì)胞的影響［47］。盡管傳統(tǒng)的和新型制劑的成功，骨髓瘤仍然幾乎無法治愈。目前的治療方法，包括自體移植在內(nèi)，在大多數(shù)患者中也不能治愈該病，甚至在同種異體移植后，復(fù)發(fā)也是常見的。據(jù)推測［48］這種持續(xù)嵌套在具有腫瘤保護(hù)性作用的壁龕內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成了主要復(fù)發(fā)機(jī)制，巨噬細(xì)胞 －腫瘤細(xì)胞的相互作用是維持骨髓瘤龕的動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵因素。因此，靶向治療可克服目前的治療方法的局限性，也有治愈該病的可能性。沙利度胺等免疫調(diào)節(jié)劑的體內(nèi)作用機(jī)制尚不清楚，LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF－α的體外研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺和它的類似物具有非常強(qiáng)烈抑制TNF－α產(chǎn)生的作用，提示沙利度胺及其類似物可能直接參與骨髓瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活化或者極化。

可以根據(jù)巨噬細(xì)胞導(dǎo)致骨髓瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制設(shè)想利用骨髓龕中巨噬細(xì)胞活化及其功能的方法來治療骨髓瘤［49］：①通過M1極化信號分子，例如CD40激動(dòng)劑抗體，對巨噬細(xì)胞重編程使其保持M1表型。②通過抑制IL－10和阻斷TPL2，干擾M1向M2轉(zhuǎn)化的信號分子。③通過抗CD47抗體抑制骨髓瘤細(xì)胞的保護(hù)性信號，對瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相互作用的抑制從而增強(qiáng)殺瘤細(xì)胞效應(yīng)。④通過干擾MAP3K8的活性可以阻斷骨髓瘤龕位中巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用。⑤干擾骨髓微環(huán)境中單核細(xì)胞的募集或選擇性消耗的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等，任何這些方法的組合可能具有累加或協(xié)同作用。

4 小結(jié)與展望

最新研究表明，巨噬細(xì)胞在惡性血液腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，因此，闡明巨噬細(xì)胞在骨髓微環(huán)境中功能變化的分子機(jī)制，將可能為未來腫瘤生物治療提供新的線索。而利用這些相互作用的治療方法可能是改善疾病預(yù)后并最終治愈骨髓瘤患者的關(guān)鍵。

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