陳駿萍，李曉瑜

右美托咪定在椎管內(nèi)的應(yīng)用研究進展

陳駿萍，李曉瑜

1 作用機制

目前尚未闡明右美托咪定椎管內(nèi)注射發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的分子機制，可能是右美托咪定激活脊髓和腦部的2受體后激活G蛋白，然后經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制脊髓ERK1/2活化，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子c-fos表達，最終通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白和介質(zhì)的表達從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。最新研究顯示，在疼痛模型小鼠鞘內(nèi)注射右美托咪定后，熱縮爪潛伏期以及機械性縮爪閾值明顯增加，脊髓p-ERK1/2以及c-Fos蛋白表達上調(diào)，鞘內(nèi)預(yù)注選擇性2受體阻滯劑阿替美唑可完全消除右美托咪定的影響。此外，右美托咪定也可通過抑制脊髓背角小膠質(zhì)細胞活化以及下調(diào)促炎因子IL-18的表達，減輕神經(jīng)病理性疼痛。

2 藥代動力學(xué)

Eisenach等最早以羊為實驗對象研究了右美托咪定經(jīng)硬膜外腔和蛛網(wǎng)膜下腔途徑注射后的藥理學(xué)特征。結(jié)果顯示，右美托咪定注入蛛網(wǎng)膜下腔后在腦脊液中的代謝符合二室模型，分布半衰期10min，清除半衰期為259m in。右美托咪定親油性，藥物注射到硬膜外腔后可迅速進入腦脊液，5m in后腦脊液濃度達到峰值，其藥代動力學(xué)特征可用單室模型或二室模型來描述，其中二室模型中有快吸收相和慢吸收相，快吸收相半衰期小于1m in，慢吸收相半衰期為25min。有研究認為右美托咪定進入腦脊液循環(huán)后，除直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，也可被吸收入血循環(huán)中發(fā)揮其藥理作用。至于其生物轉(zhuǎn)化和排泄途徑如何，還有待進一步研究。迄今為止對人體內(nèi)此注射途徑下右美托咪定的藥代動力學(xué)特性尚未見研究報道。

3 對心血管系統(tǒng)的影響

椎管內(nèi)注入右美托咪定后引起的心血管變化表現(xiàn)為心率減慢、血壓降低，這與其靜脈注射途徑對心血管系統(tǒng)的影響相似。有研究報道在羊胸段蛛網(wǎng)膜下腔注入100g右美托咪定，1m in后即出現(xiàn)血壓下降，注藥后29min血壓值降至最低，且這一效應(yīng)與腦脊液中的藥物濃度呈正相關(guān)。在一項對氟烷麻醉狀態(tài)下大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射右美托咪定0.33～3.3g能快速降低靜息狀態(tài)下的血壓和心率，心率降低的程度大于血壓，且其作用效果強于可樂定。在臨床研究中，右美托咪定多作為局部麻醉藥佐劑以增強麻醉效果，所采用的劑量較小，一般取3～10g，多數(shù)研究結(jié)果顯示小劑量右美托咪定復(fù)合局部麻醉藥用于椎管內(nèi)麻醉時不會引起明顯的血流動力學(xué)變化。A l-Mustafa等在一項對下腹部手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，較單純布比卡因相比，5g和10g右美托咪定分別與0.5%布比卡因2.5 m l復(fù)合用于腰麻時平均動脈壓可呈劑量依賴性降低，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，Mohamed等的研究則表明，蛛網(wǎng)膜下腔給予5g右美托咪定復(fù)合10mg重比重布比卡因后5 min患者收縮壓和舒張壓顯著降低，注藥后20 m in出現(xiàn)心率減慢。此研究結(jié)果與之前研究不一致的區(qū)別在于麻醉方式的選擇不同，后者采用的是全身麻醉和腰麻聯(lián)合麻醉，可能在全身麻醉狀態(tài)下鞘內(nèi)注射右美托咪定對心血管系統(tǒng)的抑制閾值較低。因此，可以認為椎管內(nèi)注射右美托咪定對心血管的影響與其作用部位、劑量以及麻醉狀態(tài)有關(guān)。

4 對椎管內(nèi)麻醉的影響

已有研究均顯示小劑量右美托咪定作為局部麻醉藥佐劑不會明顯抑制心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，不會造成神經(jīng)損傷，有研究報道可安全用于產(chǎn)婦、兒童及高齡患者。對輕度子癇前期行剖宮產(chǎn)術(shù)的患者的研究表明，5%布比卡因10mg腰麻復(fù)合右美托咪定鞘內(nèi)注射麻醉效果要好于單純腰麻，術(shù)中及術(shù)后血流動力學(xué)穩(wěn)定，且不影響新生兒Apgar評分。對于高齡患者，椎管內(nèi)麻醉時在局部麻醉藥中加入小劑量右美托咪定可以減少局部麻醉藥的用量，增加神經(jīng)阻滯時間，且不會引起明顯低血壓或心動過緩，有助于提高患者的滿意度。然而，有關(guān)右美托咪定椎管內(nèi)注射安全性的研究并不多，目前還無法在臨床上廣泛開展應(yīng)用。

5 神經(jīng)毒性

有研究顯示，右美托咪定具有神經(jīng)保護作用。對于其神經(jīng)保護作用，目前只在動物實驗中有報道。右美托咪定經(jīng)靜脈注射時，可以減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血對海馬的損傷，還可以防止局部缺血性神經(jīng)損傷。細胞實驗發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以減少利多卡因引起的神經(jīng)細胞死亡。Celik等用脊髓損傷動物模型研究了鞘內(nèi)注射右美托咪定的神經(jīng)保護作用，研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以顯著減少損傷組織的出血、水腫以及凋亡區(qū)域面積，其效果與地塞米松相似。但目前對其確切機制尚不明確，推測可能與降低腦細胞外的兒茶酚胺濃度、調(diào)節(jié)細胞凋亡以及減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

然而，也有研究顯示椎管內(nèi)注射右美托咪定會造成神經(jīng)細胞損傷。大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射右美托咪定2～3g/kg后少突膠質(zhì)細胞出現(xiàn)脫髓鞘改變，注射1g/kg后偶有髓鞘水腫，僅表現(xiàn)為包繞軸突的髓鞘空泡和分層樣改變。Konakci等發(fā)現(xiàn)，5及10g右美托咪定注入兔子硬膜外腔后可出現(xiàn)少突膠質(zhì)細胞脫髓鞘，低劑量對脊髓的損傷作用較輕。

綜上所述，椎管內(nèi)注射右美托咪定可以明顯延長椎管內(nèi)麻醉時局部麻醉藥以及作用持續(xù)時間，明顯改善術(shù)后鎮(zhèn)痛，減少對鎮(zhèn)痛藥的需要量。但是，與可樂定相比，椎管內(nèi)注射右美托咪定并無明顯優(yōu)勢。此外，由于右美托咪定椎管內(nèi)注射對神經(jīng)組織的影響還未完全闡明，需要更深入的研究才能對其應(yīng)用安全性做出客觀準確的評價。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.002

R614

C

1671-0800(2014)06-0651-03

315010 寧波，寧波市第二醫(yī)院

陳駿萍，主任醫(yī)師，中國醫(yī)師協(xié)會麻醉醫(yī)師分會全國委員，中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會輸血與血液保護學(xué)組全國委員，浙江省醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會常務(wù)委員，浙江省醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會常務(wù)委員，寧波市醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會主任委員，寧波市醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會副主任委員。Email:junping.chen@yahoo.com.cn