趙柳婭，曹穎瑛，姜遠(yuǎn)英 (第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院新藥研究中心，上海 200433)

抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)主要包括：不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合(如多烯類聯(lián)合三唑類或棘白菌素類抗真菌藥物)、不同抗菌譜藥物的聯(lián)合、藥物的穩(wěn)定性和藥動(dòng)學(xué)特性。聯(lián)合用藥的可能益處有：提高抗真菌療效、增加藥物的安全性和耐受性以及減少真菌的耐藥性[1-5]。當(dāng)然，聯(lián)合用藥也可能降低藥物的抗菌作用而降低療效，增加藥物之間的相互作用及藥物不良反應(yīng)，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。近年來，抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用越來越受到人們的關(guān)注和重視，有關(guān)抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的體內(nèi)、體外以及臨床研究不斷增多?，F(xiàn)將國(guó)內(nèi)外多烯類藥物兩性霉素B(amphotericin B，AmB)聯(lián)合用藥的研究進(jìn)展作一綜述。

AmB被稱為治療深部真菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其耐藥率最低、抗菌譜廣。但是AmB的毒副作用也最為嚴(yán)重，靜脈給藥時(shí)50%～80%的患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、發(fā)冷、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、頭痛及肌肉與關(guān)節(jié)痛，其最主要的毒副作用是不可逆的腎臟毒性，上述毒副作用嚴(yán)重限制了AmB的臨床應(yīng)用[7-9]。因此，尋找一種與其有協(xié)同作用的抗真菌藥物具有重要意義。

1 AmB與唑類藥物合用

兩類藥物均作用于真菌的同一部位，即AmB通過與真菌細(xì)胞膜中固醇的結(jié)合發(fā)揮作用，改變其滲透性,引起糖、鉀離子及氨基酸等內(nèi)容物外滲,從而抑制真菌的正常生長(zhǎng)和代謝,對(duì)多種深部和淺部真菌及原蟲等有抑殺作用，唑類藥物則與細(xì)胞色素P450類固醇合成酶結(jié)合,抑制該酶的催化活性,從而抑制麥角固醇的生成。有研究者認(rèn)為，真菌暴露于唑類藥物后，細(xì)胞膜中麥角固醇會(huì)耗竭，AmB的作用部位消失將導(dǎo)致其失去抗菌活性，兩者之間表現(xiàn)為拮抗作用。Louie等[10,119]先后通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AmB與氟康唑合用對(duì)白念珠菌有拮抗作用。另有研究者認(rèn)為，AmB與細(xì)胞膜結(jié)合導(dǎo)致唑類藥物更易進(jìn)入真菌細(xì)胞漿而使其抑制麥角固醇的作用增加。主張多烯類可與唑類藥物聯(lián)用者認(rèn)為，不同唑類藥物發(fā)揮作用的分子機(jī)制存在一定差異。AmB的作用機(jī)制包括與固醇之間的生化作用、誘導(dǎo)陽離子滲透及與膜磷脂特別是飽和脂肪酸之間相互作用等，使用唑類藥物治療后并未完全耗竭細(xì)胞膜的固醇，AmB可與細(xì)胞膜中殘存的麥角固醇相結(jié)合而發(fā)揮其抑制真菌的生長(zhǎng)作用。Barchiesi等[12]用棋盤微量稀釋法研究發(fā)現(xiàn), AmB分別與伊曲康唑和氟康唑合用時(shí)對(duì)新生隱球菌主要表現(xiàn)為協(xié)同和相加作用,而且未發(fā)現(xiàn)有拮抗作用。AmB (或脂質(zhì)體)與唑類藥物(伊曲康唑、氟康唑、酮康唑)合用也可相互增強(qiáng)抗菌活性。雖然體外實(shí)驗(yàn)中兩種藥合用對(duì)曲霉有拮抗作用,但Popp等[13]通過對(duì)21例侵襲性曲霉病的病例回顧發(fā)現(xiàn), AmB與氟康唑合用的臨床治療中并無拮抗表現(xiàn),其療效高于單用AmB治療組。但是, AmB與唑類藥物合用還需要大量隨機(jī)研究來確定其使用價(jià)值。近來國(guó)外正在進(jìn)行氟康唑與AmB合用治療念珠菌血癥的大樣本臨床試驗(yàn)。

2 AmB與丙烯胺類合用

丙烯胺類抗真菌藥能抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，導(dǎo)致麥角固醇合成減少，角鯊烯堆積又可導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因其抗菌作用與細(xì)胞色素P450酶系無關(guān)，故不影響人體內(nèi)分泌功能，肝臟損害極小，與其他藥物的相互作用也相當(dāng)?shù)?丙烯胺類藥物包括萘替芬、特比萘芬、布特萘芬等。與唑類藥物一樣,AmB和丙烯胺類也有可能相互拮抗。但體外實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)作用,而是發(fā)現(xiàn)兩者有協(xié)同和相加作用。在治療曲霉病、念珠菌病時(shí)可以考慮用AmB和特比萘芬聯(lián)合治療。Barchiesi等[12]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),AmB與特比萘芬合用作用于白念珠菌時(shí)均有協(xié)同和相加作用,而且未發(fā)現(xiàn)拮抗作用。Ryder等[14]報(bào)道，將特比萘芬與AmB聯(lián)合應(yīng)用于煙曲霉和黑曲霉時(shí)，有協(xié)同和相加作用。

3 AmB與核酸抑制劑合用

核酸抑制劑5-氟胞嘧啶(5-FC)可以選擇性地抑制真菌核酸和蛋白質(zhì)的合成，體內(nèi)分布廣，可透過血-腦屏障(腦脊液中濃度可達(dá)血藥濃度的60%～90%)，適用于治療念珠菌屬心內(nèi)膜炎、念珠菌屬或隱球菌屬所致敗血癥等。但是，單用本品易致真菌產(chǎn)生耐藥性。5-FC在真菌細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-FU),進(jìn)一步轉(zhuǎn)化可抑制真菌RNA和DNA的合成,由于它可以穿透血-腦屏障,曾成功地單用5-FC治療隱球菌腦膜炎和肺部隱球菌病，但人們很快發(fā)現(xiàn)單用5-FC容易形成耐藥性，故常與其他藥物合用。AmB與5-FC的藥代動(dòng)力學(xué)不同,兩藥合用有協(xié)同或相加作用，可減少耐藥菌株的產(chǎn)生，且聯(lián)合用藥目前尚未出現(xiàn)5-FC耐藥的報(bào)道。兩藥聯(lián)用的臨床療效好，臨床應(yīng)用已有40多年的歷史。Rodero等[15]發(fā)現(xiàn)AmB和5-FC合用對(duì)隱球菌有明顯的協(xié)同作用。臨床資料還顯示，聯(lián)合應(yīng)用5-FC和AmB治療隱球菌腦膜炎可以減少第1年的復(fù)發(fā)率。此外，還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的神經(jīng)毒性比單用AmB小。將AmB與5-FC聯(lián)合應(yīng)用，臨床上采取靜脈滴注AmB 0.7～1.0 mg/kg + 5-FC 10 mg/kg 2周后，再用氟康唑400 mg/kg鞏固治療[16]。由于AmB和5-FC作用于不同靶點(diǎn)，耐藥性問題被明顯遏制，兩藥合用后劑量降低、腎毒性下降。

4 AmB與棘白菌素類合用

棘白菌素又稱棘球白素，是一類新型抗真菌藥,屬于乙酰六環(huán)類，為葡聚糖合成酶抑制劑，非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制真菌細(xì)胞壁的β-(1,3)-D-葡聚糖的合成而發(fā)揮殺菌作用。目前，臨床上常用的棘白菌素類抗真菌藥物主要有卡泊芬凈和米卡芬凈。這類藥物與AmB合用具有協(xié)同作用。AmB通過與真菌細(xì)胞膜中固醇的合成發(fā)揮作用，而卡泊芬凈則抑制真菌細(xì)胞壁的β-(1,3)-D-葡聚糖的合成而發(fā)揮殺菌作用，這使得兩藥聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同作用成為可能。Sevtap等[17]發(fā)現(xiàn)，AmB和卡泊芬凈合用具有協(xié)同抗曲霉菌和鐮刀菌的作用。對(duì)24種臨床曲霉和鐮刀菌株，將AmB和卡泊芬凈單獨(dú)使用以及聯(lián)合應(yīng)用，作用24 h后觀察協(xié)同指數(shù)值(FICI)和完全抑制生長(zhǎng)值(MIC-0)，發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的臨床菌株中兩藥合用具有協(xié)同作用。卡泊芬凈的MIC-0明顯下降，而AmB的MIC-0值輕微下降。Jon等[18]用光滑念珠菌感染免疫抑制小鼠，分別用AmB、卡泊芬凈和米卡芬凈單獨(dú)治療以及采用AmB合用卡泊芬凈或米卡芬凈治療。發(fā)現(xiàn)單用AmB的治療效果明顯高于空白組并具有劑量依賴性，單用卡泊芬凈治療效果同樣明顯高于空白組但沒有劑量依賴性，而AmB與卡泊芬凈或米卡芬凈合用能達(dá)到單用所不能達(dá)到的完全清除感染效果，證明AmB與卡泊芬凈或米卡芬凈合用能明顯提高抗光滑念珠菌的效果。Francesco等[19]發(fā)現(xiàn)，AmB和卡泊芬凈合用對(duì)近平滑念珠菌具有協(xié)同作用。通過棋盤稀釋法發(fā)現(xiàn)，AmB和卡泊芬凈合用的MIC90值明顯低于兩藥分別單用值。動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，AmB、卡泊芬凈合用與單用相比，腎臟中的菌落計(jì)數(shù)明顯降低。采用紙片擴(kuò)散法研究發(fā)現(xiàn)，AmB與卡泊芬凈合用的抑菌圈半徑大于單用AmB。

5 AmB與天然化合物合用

最近的研究表明，一些本身不是抗真菌或者抗真菌活性很低的化學(xué)藥和天然產(chǎn)物在與臨床常用藥物合用后，顯現(xiàn)出顯著的抗真菌增效作用。大蒜素(allicin)又名大蒜新素，是從百合科蔥屬植物蒜的鱗莖中提取的一種含硫代亞磺酸酯的化合物，可以增強(qiáng)體內(nèi)Cu2+活性[20]，而Cu2+通過促進(jìn)內(nèi)源性活性氧的生成而產(chǎn)生殺菌活性。蛋白質(zhì)組學(xué)和功能研究結(jié)果也表明，AmB與大蒜素合用可以通過增強(qiáng)三羧酸循環(huán)和抑制線粒體ATP合酶的活性這兩條途徑使內(nèi)源性活性氧大量生成。內(nèi)源性活性氧的大量生成可導(dǎo)致耐藥菌株的氧化損傷，這可能是其協(xié)同作用的機(jī)制[21]。An等[22]實(shí)驗(yàn)表明，大蒜素與AmB合用能與臨床分離白念珠菌發(fā)揮協(xié)同作用；大蒜素能使AmB對(duì)白念珠菌的時(shí)間-殺菌曲線明顯下移；大蒜素能夠協(xié)同AmB對(duì)白念珠菌芽管及菌絲形成的抑制作用。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)應(yīng)用AmB相比，大蒜素與AmB合用能夠顯著延長(zhǎng)系統(tǒng)性白念珠菌感染的免疫功能低下小鼠的生存時(shí)間，并且顯著降低肝臟、脾臟、腎臟等主要器官的真菌負(fù)荷量。大蒜素是通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同抗真菌作用的，其主要作用機(jī)制包括：氧化損傷、抑制麥角固醇生物合成、抑制細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生及產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物等，但是，大蒜素協(xié)同抗白念珠菌作用的具體靶點(diǎn)及動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，尚有待于進(jìn)一步研究。

黃芩素(baicalein ,BE)來源于唇形科植物黃芩的干燥根。黃芩作為中草藥已經(jīng)被廣泛研究和報(bào)道，并且顯示出廣泛的生物活性，如抗氧化、抗細(xì)菌、抗病毒、抗真菌等作用。近年來，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了BE對(duì)于微生物的單獨(dú)藥物作用，BE能抑制白念珠菌的凋亡和生物被膜的形成[23,24]。FU等[25]報(bào)道了AmB與BE聯(lián)用促進(jìn)白念珠菌凋亡伴隨著活性氧的增加。AmB能誘導(dǎo)半胱氨酸蛋白酶(caspase)的活性和編碼白念株菌caspase(CaMCA1)基因的mRNA表達(dá)，當(dāng)AmB與BE合用時(shí)，該效用顯著增強(qiáng)。眾所周知，AmB能夠與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合, 破壞其結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞表面形成許多微孔，膜通透性增加，細(xì)胞膜內(nèi)重要成分外漏而使細(xì)胞受損死亡。Phillips 等[26]報(bào)道AmB誘導(dǎo)白念株菌凋亡，提示了AmB對(duì)于白念株菌可能存在新的抗真菌機(jī)制。BE和AmB合用時(shí)的細(xì)胞凋亡率高于BE或AmB單用。ROS是細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要因素，隨后檢測(cè)到ROS的增加進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。據(jù)報(bào)道，Ras-cAMP-protein kinase A (PKA) 參與了乙酸和氧化應(yīng)激介導(dǎo)白念株菌細(xì)胞凋亡的過程。敲除Ras-cAMP-PKA的突變菌株中，凋亡的應(yīng)答被抑制，而在被激活的Ras-cAMP-PKA的突變菌株中，其信號(hào)的上調(diào)使得凋亡過程加速[27]。CaMCA1是一種類似于釀酒酵母中YCA1的因子，與過氧化氫誘導(dǎo)的白念株菌凋亡有關(guān)[28]。但是，AmB誘導(dǎo)白念株菌凋亡的主要原因目前尚不清楚。單用AmB能明顯增加caspase活性，而BE和AmB合用具有更高的caspase活性。RT-PCR結(jié)果表明，CaMCA1的RNA表達(dá)量在單用AmB和聯(lián)用BE、AmB中都增加。用CaMCA1敲除突變菌株進(jìn)行細(xì)胞凋亡檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CaMCA1的敲除明顯減弱了AmB誘導(dǎo)的凋亡作用和caspase活性。以上結(jié)果表明，CaMCA1介導(dǎo)caspase通路并與AmB誘導(dǎo)的白念株菌凋亡相關(guān)。值得注意的是，由BE誘導(dǎo)的白念株菌凋亡與CaMCA1介導(dǎo)的caspase通路不相關(guān)，因?yàn)閱斡肂E沒有發(fā)現(xiàn)顯著的caspase活性的變化以及CaMCA1表達(dá)的變化。但是，當(dāng)BE和AmB合用，CaMCA1介導(dǎo)的caspase通路是高表達(dá)的，說明CaMCA1介導(dǎo)的caspase通路與BE和AmB的合用具有相關(guān)性[25]。

6 三種藥物合用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AmB、氟胞嘧啶和氟康唑聯(lián)用對(duì)小鼠隱球菌腦膜炎有顯著療效。Clancy等[29]報(bào)道用AmB、5-FC和伊曲康唑合用治愈1例骨髓移植患者的皮下暗色絲孢霉病。還有學(xué)者采用多烯類藥物、唑類藥物和5-FC合用治療42例AIDS患者并發(fā)隱球菌腦膜炎,感染得到控制的成功率超過90%。從理論上講,如果三種藥物其兩兩相互之間是協(xié)同或相加作用則三藥合用會(huì)增強(qiáng)抗菌活性,但隨之而來的是其毒副作用也可能增多。目前,臨床上應(yīng)用較多的是AmB、5-FC和一種唑類藥物(氟康唑或伊曲康唑)合用治療隱球菌病,故兩藥或多藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝、腎功能和血象的觀察及檢查。

7 其他聯(lián)合用藥

將抗真菌藥與細(xì)胞因子或單克隆抗體合用治療真菌病也有良好的應(yīng)用前景,Ellis等[30]用大劑量AmB脂質(zhì)體和IFN-γ成功治愈1例顱內(nèi)曲霉感染,避免了手術(shù)治療。

8 結(jié)語

新型抗真菌藥物的不斷出現(xiàn)為抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，各種可能的有效藥物組合也逐漸開始應(yīng)用于臨床，不僅可加強(qiáng)療效、減少單種藥物劑量，還可減輕藥物的毒副作用。

綜上所述,抗真菌藥AmB的聯(lián)合應(yīng)用研究近年來取得了較大進(jìn)展,很多聯(lián)合用藥已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段,但藥敏試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效的相關(guān)性目前尚無滿意結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為,在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出的藥物相互作用并不一定會(huì)表現(xiàn)在患者身上,同樣的藥物對(duì)不同的患者療效也會(huì)不同。因?yàn)橛绊懰幬锆熜У囊蛩赜泻芏?如患者的體質(zhì)特性、免疫狀況、病原菌在體內(nèi)的代謝改變、藥物在感染部位的滲透性強(qiáng)弱等。因此,對(duì)于聯(lián)合用藥還需要進(jìn)行大樣本的臨床研究，以總結(jié)出安全可靠的用藥方案，同時(shí)用藥應(yīng)遵循個(gè)體化原則。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Montoya JG,Rosso F. Is combination therapy indicated for invasive fungal infections?Yes and no[J].Curr Opin Infect Dis,2006,19(4):371-379.

[2] Nivoix Y,Zamfir A,Lutun P,etal,Combination of caspofungin and an azole or an amphotericin B formulation in invasive fungal infections[J].J Infect,2006,52(1):67-74.

[3] Kontoyiannis DP,Lewis RE.Combination chemotherapy for invasive fungal infections:what laboratory and clinical studies tell us so far[J].Drug Resist Updat,2003,6(1):257-269.

[4] Mukherjee PK,Sheehan DJ,Hitchcock CA,etal.Combination treatment of invasive fungal infections[J].Clin Microbiol Rev,2005,18(1):163-194.

[5] Chamilos G,Kontoyiannis DP.The rationale of combination antifungal therapy in severely immuncompromised patients:empiricism versus evidence-based medicine[J].Curr Opin Infect Dis,2006,19(4):380-385.

[6] Marr KA,Boeckh M,Carter RA,etal.Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis[J].Clin Infect Dis,2004,39(6):797-802.

[7] Matsuoka S, Murata M. Cholesterol markedly reduces ion permeability induced by membrane-bound amphotericin B[J]. Biochim BiophysActa, 2002,1564(2):429-434.

[8] Fanos V, Cataldi L. Amphotericin B-induced nephrotoxicity: a review[J]. J Chemother, 2000,12(6):463-470.

[9] Mayer J, Doubek M, Doubek J,etal. Reduced nephrotoxicity of conventional amphotericin B therapy after minimal nephroprotective measures: animal experiments and clinical study[J]. J Infect Dis 2002,186(3):379-388.

[10] Louie A, Kaw P, Banerjee P,etal. Impact of the order of initiation of fluconazole and amphotericin B in sequential or combination therapy on killing of Candida albicansinvitroand in a rabbit model of endocarditis and pyelonephritis[J].Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45(2):485-494.

[11] Samaranayake YH, Samaranayake LP, Yeung KW. Evaluation of polyene-azole antagonism in liquid cultures ofCandidaalbicansusing an automated turbidometric method[J].Chemotherapy, 2001, 47(4):279-291.

[12] Barchiesi F, Schimizzi AM, Caselli F,etal. Interactions between triazoles and amphotericin B againstCryptococcusneoformans[J].Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44(9):2435-2441.

[13] Popp AI, White MH, Quadri T,etal. Amphotericin B with and without itraconazole for invasive aspergillosis. A three-year retrospective study[J].Int J Infect Dis, 1999, 3(3):157-160.

[14] Ryder NS, Leitner I. Synergistic interaction of terbinafine with triazoles or amphotericin B againstAspergillusspecies[J].MedMycol, 2001, 39(1):91-95.

[15] Rodero L, Cordoba S, Cahn, P,etal.Invitrosusceptibility studies of Cryptococcus Neoformans isolated from patients with no clinical response to amphotericin B therapy[J].J Antimicrob Chemother,2000, 45(2):239-242.

[16] Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F,etal. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america[J]. Clin Infect Dis, 2010,50(3):291-322.

[17] Sevtap Arikan, Mario Lozano-Chiu,Victor Paetznick,etal.Invitrosynergy of caspofungin and amphotericin BAgainstAspergillusandFusariumspp[J].Antimicrob Agents Chemother,2002, 46(1):245-247.

[18] Jon AO, Adler-Moore JP, Smith PJ,etal. Treatment of Candida glabrata infection in immunosuppressed mice by using a combination of liposomal amphotericin B with caspofungin or micafungin[J]. Antimicrob Agents Chemother,2005, 49 (12):4895-4902.

[19] Francesco B,Elisabetta S,Serena T,etal.Caspofungin in combination with amphotericin B againstCandidaparapsilosis[J]. Antimicrob Agents Chemoth, 2007, 51(3):941-945.

[20] Ogita A, Hirooka K, Yamamoto Y,etal. Synergistic fungicidal activity of Cu2+and allicin, an allyl sulfur compound from garlic, and its relation to the role of alkyl hydroperoxide reductase 1 as a cell surface defense inSaccharomycescerevisiae[J]. Toxicology,2005,215(3):205-13.

[21] Xu Y, Wang Y, Yan L,etal. Proteomic analysis reveals a synergistic mechanism of fluconazole and berberine against fluconazole-resistantCandidaalbicans: endogenous ROS augmentation[J]. J Proteome Res,2009,8(11):5296-304.

[22] An M, Shen H, Cao Y,etal.Allicin enhances the oxidative damage effect of amphotericin B againstCandidaalbicans[J]. Int J Antimicrob Agents. 2009; 33(3):258-63.

[23] Cao YY,Dai BD, Wang Y,etal.In vitro activity of baicalein againstCandidaalbicansbiofilms[J]. Int J Antimicrob Agents, 2008,32:73-77.

[24] Huang S, Cao YY, Dai BD,etal. In vitro synergism of fluconazole and baicalein against clinical isolates ofCandidaalbicansresistant to fluconazole.Biol PharmBull, 2011,31:2234-2236.

[25] Fu ZJ, Lu H,Zhu ZY,etal.Combination of baicalein and amphotericin B acceleratesCandidaalbicansapoptosis[J].Biol PharmBull,2011,34(2) :214-218.

[26] Phillips AJ, Sudbery I, Ramsdale M.Apoptosis induced by environmental stresses and amphotericin B inCandidaalbicans[J]. Proc Natl Acad Sci,2003,100:14327-14332.

[27] Phillips AJ, Crowe JD, Ramsdale M.Ras pathway signaling accelerates programmed cell death in the pathogenic fungusCandidaalbicans[J]．Proc Natl Acad Sci,2006,103:726-731.

[28] Cao YY,HuangS, Dai BD,etal.Candidaalbicanscells lacking CaMCA1-encoded metacaspase show resistance to oxidative stress-induced death and change in energy metabolism[J].Fungal Genet Biol,2009,46:183-189.

[29] Clancy CJ, Wingard JR, Hong-Nguyen M. Subcutaneous phaeohyphomycosis in transplant recipients: review of the literature and demonstration of invitro synergy between antifungal agents[J].Med Mycol, 2000, 38(2):169-175.

[30] Ellis M, Watson R, McNabb A,etal. Massive intracerebral aspergillosis responding to combination high dose liposomal amphotericin B and cytokine therapy without surgery[J].J Med Microbiol,2002, 51(1):70-75.