劉艷輝，賈麗麗，丁翔宇，張古英

(1.河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050031； 2.石家莊醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)部，河北 石家莊 050000)

隨著醫(yī)療水平的提高，廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑、化療藥及侵襲性操作等在兒科中廣泛應(yīng)用，兒童侵襲性真菌感染(invasuve fungal infection, IFI)的發(fā)生率逐年升高，已成為臨床常見的感染性疾病之一，尤其對(duì)于免疫功能低下的患兒，更易引起感染[1-2]。目前，兒童IFI的主要致病菌仍以念珠菌和曲霉菌為主，其中念珠菌占70%～90%[3]。在各年齡段兒童中，新生兒和<1歲嬰兒的念珠菌病發(fā)生率最高[4-5]。蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation，MCS)從不同變量的函數(shù)分布中隨機(jī)抽取樣本，將其代入模型，獲得目標(biāo)問(wèn)題的近似解。通過(guò)達(dá)標(biāo)概率(probability of targe attainment，PTA)及累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulative fraction of response，CFR)，計(jì)算抗菌藥物(抗真菌藥)的最佳給藥方案和給藥劑量，在沒有臨床治療效果支持的情況下，為臨床醫(yī)師提供最佳治療方案[6-9]。卡泊芬凈為首個(gè)獲批的棘白菌素類抗真菌藥，具有毒副作用小、耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上為治療侵襲性念珠菌病的一線用藥，也被用于治療其他抗真菌藥無(wú)效或不能耐受者的侵襲性曲霉菌感染的二線用藥[10]。有研究結(jié)果表明，兒童對(duì)卡泊芬凈的清除率較成人增加[11]。因此，將卡泊芬凈在兒童中的藥動(dòng)學(xué)(pharmaco-kinetics，PK)與藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)參數(shù)相結(jié)合，探討臨床療效有重要意義。本研究以兒童患者為研究對(duì)象，通過(guò)MCS，模擬卡泊芬凈用于念珠菌和曲霉菌的臨床給藥方案，借助PK/PD理論，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 給藥方案

參照《中國(guó)國(guó)家處方集(兒童版)》[12]及卡泊芬凈藥品說(shuō)明書，設(shè)定3個(gè)月至17歲兒童患者的給藥方案：首劑70 mg/m2負(fù)荷劑量，隨后給予50 mg/m2，1日1次治療。

1.2 藥物敏感試驗(yàn)

根據(jù)文獻(xiàn)[13]，匯總卡泊芬凈對(duì)5種念珠菌(白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌)及3種曲霉菌(煙曲霉、黑曲霉和黃曲霉)的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)及分布百分比情況。

1.3 PK參數(shù)

根據(jù)一項(xiàng)兒童患者多中心、開放性研究[14]，所有兒童患者每日給予卡泊芬凈維持劑量50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，1日1次，靜脈給藥，獲取卡泊芬凈在不同年齡組兒童患者的PK參數(shù)。

1.4 MCS

2 結(jié)果

2.1 MIC分布情況

根據(jù)文獻(xiàn)[13]，卡泊芬凈對(duì)5種念珠菌、3種曲霉菌的MIC分布情況見表1。

表1 卡泊芬凈對(duì)不同真菌的MIC分布情況Tab 1 MIC distribution of caspofungin to different fungi

2.2 PK參數(shù)

根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[14]，按照患兒年齡(3～24個(gè)月、>2～11歲及>11～17歲分組，提取穩(wěn)態(tài)(第4日或第3—14日平均值)的AUC0-24 h與Cmax數(shù)值，具體結(jié)果見表2。

表2 不同年齡組患兒卡泊芬凈的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of carpofungin in different age groups

2.3 卡泊芬凈對(duì)念珠菌和曲霉菌的PTA

給予卡泊芬凈每日維持劑量50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，對(duì)于念珠菌感染，當(dāng)MIC≤0.06 μg/ml時(shí)，可滿足3個(gè)月至17歲患兒的治療效果；而對(duì)于曲霉菌感染，MIC≤0.015 μg/ml時(shí)，才可滿足3個(gè)月至17歲患兒的治療效果，見圖1。

A.念珠菌；B.曲霉菌A. Candida; B. Aspergillus圖1 卡泊芬凈在兒童患者中對(duì)念珠菌與曲霉菌的PTAFig 1 PTA values of caspofungin for Candida and Aspergillus in children

2.4 卡泊芬凈對(duì)念珠菌與曲霉菌的CFR

給予卡泊芬凈每日維持劑量50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，對(duì)于念珠菌感染，治療白色念珠菌、光滑念珠菌及熱帶念珠菌可滿足CFR>90%，而對(duì)克柔念珠菌的CFR為80～90%，對(duì)近平滑念珠菌的CFR<20%；對(duì)于曲霉菌感染，不同年齡組CFR均<80%，見圖2。

A.念珠菌；B.曲霉菌A. Candida; B. Aspergillus圖2 卡泊芬凈在兒童患者中對(duì)念珠菌與曲霉菌的CFRFig 2 CFR values of caspofungin for Candida and Aspergillus in children

3 討論

卡泊芬凈是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)棘白菌素類藥物，最初獲批的適應(yīng)證只有侵襲性曲霉病、念珠菌感染或不能耐受其他抗真菌治療的真菌感染，直到2008年，卡泊芬凈獲批可用于治療兒童(3個(gè)月至17歲)念珠菌的感染[17-18]。2016版美國(guó)IDSA指南中提及棘白菌素類藥物可作為念珠菌菌血癥的首選治療方案，是ICU非中性粒細(xì)胞減少患者疑似侵襲性念珠菌病的經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，是侵襲性曲霉菌補(bǔ)救治療的有效藥物(單用或聯(lián)合用藥)，但不推薦其單藥初始治療，卡泊芬凈用于預(yù)防侵襲性曲霉菌可能有效，但證據(jù)級(jí)別較低[19-20]。《熱病·桑福德抗微生物治療指南》(新譯第48版)[21]中，卡泊芬凈對(duì)于念珠菌屬中的白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及熱帶念珠菌為“++”，對(duì)近平滑念珠菌為“+”，對(duì)曲霉菌屬為“±”(“++”為一線藥物，“+”為備選藥物，“±”為抗菌活性不佳)。

當(dāng)卡泊芬凈日劑量為5～100 mg時(shí)，可呈線性PK特征，但隨著累積劑量逐漸增加而呈非線性特征[15]。其主要PK/PD指數(shù)為fAUC0-24 h/MIC或fCmax/MIC，fAUC0-24 h/MIC是卡泊芬凈治療念珠菌感染的最佳參數(shù)，fCmax/MIC是卡泊芬凈治療曲霉菌感染有效的參數(shù)[22-24]。本研究以fAUC0-24 h/MIC>20作為卡泊芬凈對(duì)念珠菌的靶值，以fCmax/MIC>10做為卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的靶值。應(yīng)用MCS結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予兒童患者卡泊芬凈1日50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，治療白色念珠菌、光滑念珠菌與熱帶念珠菌可滿足CFR>90%，對(duì)近平滑念珠菌、曲霉菌感染的CFR并不理想，這與《熱病·桑福德抗微生物治療指南》(新譯第48版)[21]中報(bào)道的卡泊芬凈的抗真菌活性基本一致。

本研究應(yīng)用的PK參數(shù)及卡泊芬凈對(duì)念珠菌與曲霉菌的MIC均來(lái)源于文獻(xiàn)報(bào)道，但是相關(guān)報(bào)道數(shù)量有限。為盡量減少偏倚，在選擇文獻(xiàn)時(shí)，選擇了大樣本、多中心的研究，并與其他研究結(jié)果對(duì)比，確?？煽啃?。其中卡泊芬凈對(duì)念珠菌與曲霉菌的MIC分布數(shù)據(jù)來(lái)自于Pfaller等[13]的研究，該研究收集了全球75個(gè)醫(yī)療中心(包括北美、歐洲、拉丁美洲及亞太地區(qū))的1 573株非重復(fù)性真菌菌株,樣本量大且為多中心，同時(shí)應(yīng)用臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所與歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會(huì)藥敏委員會(huì)的微量肉湯稀釋法進(jìn)行測(cè)定，兩種方法結(jié)果基本一致，數(shù)據(jù)可靠。本研究也收集了其他關(guān)于棘白菌素類藥物對(duì)念珠菌的MIC分布的報(bào)道，結(jié)果基本一致[25-27]。卡泊芬凈在不同年齡組兒童患者的PK參數(shù)來(lái)源于一項(xiàng)兒童患者多中心、開放性研究[14]，該研究中第3—14日的AUC0～24 h與Cmax后期的研究數(shù)據(jù)，與Li等[28]匯總的4項(xiàng)前瞻性卡泊芬凈在兒童患者中PK研究的數(shù)據(jù)以及卡泊芬凈藥品說(shuō)明書中的數(shù)據(jù)均相似，因此，數(shù)據(jù)是可靠的。選擇第3—14日的時(shí)間平均值，是因?yàn)榭ú捶覂粼?周內(nèi)能保持相對(duì)的穩(wěn)定，使用第3日及以后的時(shí)間平均參數(shù)可以反映卡泊芬凈治療整個(gè)過(guò)程的平均暴露量，而負(fù)荷劑量只影響第1日的AUC0～24 h，而不是影響穩(wěn)態(tài)的AUC0～24 h。

本研究的局限性在于目前文獻(xiàn)報(bào)道的AUC0～24 h與Cmax均來(lái)自卡泊芬凈每日50 mg/m2，最大日劑量為70 mg給藥方案，而缺乏其他給藥方案下的PK參數(shù)。隨著參數(shù)的完善，模型的效力也可以得到更好的檢驗(yàn)。