鄭子恢，張 田，趙紫楠，李 瓊，李文英，張白歌，馬 琳，金鵬飛

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院), 北京 100730)

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《全球癌癥報(bào)告2014》中的數(shù)據(jù)表明，胃癌是全世界常見的惡性腫瘤，2012年中國新增和死亡胃癌患者數(shù)占全世界的40%以上。根據(jù)中國腫瘤登記中心公布的《2015年中國腫瘤登記年報(bào)》，我國胃癌年新發(fā)病例超過42萬例，發(fā)病率和死亡率均居各種惡性腫瘤的第3位。目前，晚期胃癌已經(jīng)有多種標(biāo)準(zhǔn)的一線或二線治療方案，但在二線治療方案失敗后，部分身體耐受性仍然良好的患者迫切需求安全有效的繼續(xù)治療方案，以期獲得生存時(shí)間并改善生活質(zhì)量[1]。甲磺酸阿帕替尼為我國研制的新型口服小分子血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascularendothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，其藥品說明書中建議使用劑量為850 mg/d，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者在初始用藥時(shí)無法耐受該劑量[2]。國內(nèi)有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，晚期胃癌患者從小劑量開始，以遞增給藥方式口服甲磺酸阿帕替尼可以保證治療效果，還可以有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者用藥耐受性。已經(jīng)有多項(xiàng)研究結(jié)果證明，甲磺酸阿帕替尼在我國晚期胃癌三線及三線以上治療中是有效和安全的?；谄涑錾挠行浴踩约八幬锝?jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，甲磺酸阿帕替尼作為國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)藥品于2017年成功進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。本研究對甲磺酸阿帕替尼遞增式給藥治療晚期胃癌的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象：臨床診斷為晚期胃癌的患者，不限制其國籍、種族和性別。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療方案為以遞增式給藥方案口服甲磺酸阿帕替尼，第1周250 mg，1日1次；第2周500 mg，1日1次；第3周850 mg，1日1次，均為早餐后30 min服用。對照組的治療方案為甲磺酸阿帕替尼的藥品說明書推薦常規(guī)劑量，850 mg，1日1次，早餐后30 min服用。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。其中，客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展；緩解率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+疾病穩(wěn)定病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[3]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)非中英文文獻(xiàn)；(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索時(shí)限均為建庫至2021年2月，對納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“Apatinib”“Advanced gastric cancer”“AGC”“increasing dose”和“RCT”；中文檢索詞為“阿帕替尼”“晚期胃癌”“遞增”和“隨機(jī)對照”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位作者獨(dú)自完成文獻(xiàn)篩查、資料提取并交叉核對。如遇分歧，與第三方討論后解決。提取的內(nèi)容有：(1)納入的RCT的基本信息；(2)納入的RCT的基線特征；(3)具體治療方案；(4)評價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的要素；(5)結(jié)局指標(biāo)[4]。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2位作者按照Cochrane Handbook推薦的風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)[5]對納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，并交叉核對。如遇分歧，與第三方討論后解決[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(CI)[4]。通過χ2檢驗(yàn)和I2衡量異質(zhì)性，如果各研究間同質(zhì)性良好(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型，P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，需要分析異質(zhì)性的來源，對于明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、敏感性分析或描述性分析等方式處理，剔除臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)[4]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫共檢索到34篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，經(jīng)過剔重、復(fù)篩等逐步篩選，最終納入6項(xiàng)RCT，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果

最終納入6篇文獻(xiàn)[6-11]，共包括521例患者(研究組患者261例，對照組患者260例)。納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation of included literature

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率：6項(xiàng)研究[6-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的完全緩解率，包括521例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的完全緩解率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.32，95%CI=1.38～3.91，P=0.002<0.01)，見圖3。

圖3 兩組患者臨床治療完全緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of clinical complete remission rate between two groups

2.3.2 部分緩解率：6項(xiàng)研究[6-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的部分緩解率，包括521例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.53，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析

結(jié)果顯示，研究組患者的部分緩解率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.68，95%CI=1.16～2.43，P=0.006<0.01)，見圖4。

圖4 兩組患者臨床治療部分緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical partial remission rate between two groups

2.3.3 疾病控制率：4項(xiàng)研究[7，9-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的疾病控制率，包括287例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的疾病控制率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.68，95%CI=1.64～4.40，P<0.000 1)，見圖5。

圖5 兩組患者臨床治療疾病控制率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of disease control rate between two groups

2.3.4 緩解率：5項(xiàng)研究[6-9，11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的緩解率，包括480例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的緩解率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.76，95%CI=1.80～4.23，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者臨床治療緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of clinical remission rate between two groups

2.3.5 疾病進(jìn)展率：4項(xiàng)研究[7，9-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的疾病進(jìn)展率，包括288例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的疾病進(jìn)展率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.38，95%CI=0.23～0.62，P=0.000 1<0.01)，見圖7。

2.3.6 蛋白尿發(fā)生率：6項(xiàng)研究[6-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌導(dǎo)致的蛋白尿發(fā)生情況，包括521例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.26，I2=23%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的蛋白尿發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=-0.06，95%CI=-0.12～-0.00，P=0.04<0.05)，見圖8。

2.3.7 手足綜合征發(fā)生率：6項(xiàng)研究[6-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌導(dǎo)致的手足綜合征發(fā)生情況，包括521例

患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的手足綜合征發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.26，95%CI=0.16～0.43，P<0.000 01)，見圖9。

圖9 兩組患者手足綜合征發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of incidence of hand-foot syndrome between two groups

2.3.8 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率：6項(xiàng)研究[6-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況，包括521例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.22，95%CI=0.13～0.37，P<0.000 01)，見圖10。

圖10 兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of comparison of incidence of gastrointestinal reaction between two groups

2.3.9 肝功能異常發(fā)生率：4項(xiàng)研究[6-7，9-10]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌導(dǎo)致的肝功能異常發(fā)生情況，包括361例

患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.20，I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的肝功能異常發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=-0.07，95%CI=-0.13～-0.01，P=0.02<0.05)，見圖11。

圖11 兩組患者肝功能異常發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 11 Meta-analysis of comparison of incidence of abnormal liver function between two groups

2.3.10 消化道出血發(fā)生率：5項(xiàng)研究[6-7，9-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌導(dǎo)致的消化道出血發(fā)生情況，包括421例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的消化道出血發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.26，95%CI=0.11～0.64，P=0.003<0.01)，見圖12。

圖12 兩組患者消化道出血發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 12 Meta-analysis of comparison of incidence of gastrointestinal bleeding between two groups

2.3.11 高血壓發(fā)生率：5項(xiàng)研究[6-7，9-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌導(dǎo)致的高血壓發(fā)生情況，包括421例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的高血壓發(fā)生率顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=-0.07，95%CI=-0.13～-0.00，P=0.04<0.05)，見圖13。

圖13 兩組患者高血壓發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 13 Meta-analysis of comparison of incidence of hypertension between two groups

2.3.12 骨髓抑制發(fā)生率：4項(xiàng)研究[7，9-11]報(bào)告了甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌導(dǎo)致的骨髓抑制發(fā)生情況，包括287例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.36，I2=7%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的骨髓抑制發(fā)生率雖然低于常規(guī)劑量組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.74，95%CI=0.44～1.26，P=0.27>0.05)，見圖14。

圖14 兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 14 Meta-analysis of comparison of incidence of myelosuppression between two groups

3 討論

甲磺酸阿帕替尼為我國自主研發(fā)的高敏感選擇性VEGFR2絡(luò)氨酸激酶抑制劑。Ⅲ期臨床研究中，納入了273例二線及化療失效的晚期胃癌患者，結(jié)果顯示，甲磺酸阿帕替尼組患者的中位無進(jìn)展生存期明顯延長，疾病控制率大幅提高[1]。2014年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)了甲磺酸阿帕替尼用于晚期胃癌患者三線及三線以上治療[1]。雖然甲磺酸阿帕替尼對于晚期胃癌患者的療效已被證實(shí)，但晚期胃癌患者的體質(zhì)一般較差，惡心、嘔吐等胃腸道癥狀較多[1，12]。甲磺酸阿帕替尼起始劑量850 mg/d可能會造成患者胃腸道癥狀加重，很多患者無法耐受，因此，調(diào)整甲磺酸阿帕替尼的用藥策略尤為重要[13]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，由低劑量遞增式給藥可以有效減少胃腸道不良反應(yīng)癥狀，使患者能夠耐受并增強(qiáng)患者的用藥依從性[6-11]。

目前，已有多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)甲磺酸阿帕替尼遞增式給藥在晚期胃癌患者中取得了較好的治療效果，但尚未有研究通過系統(tǒng)評價(jià)的方式對其進(jìn)行分析。本研究針對這一問題進(jìn)行回顧、評價(jià)和總結(jié)。本研究共納入了6項(xiàng)RCT，Meta分析結(jié)果顯示，有效性方面，甲磺酸阿帕替尼遞增式給藥方案在改善患者的完全緩解率、部分緩解率、緩解率、進(jìn)展率和疾病控制率方面均顯著優(yōu)于常規(guī)劑量方案；不良反應(yīng)方面，甲磺酸阿帕替尼遞增式給藥方案在治療晚期胃癌過程中的蛋白尿發(fā)生率、手足綜合征發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率、消化道出血發(fā)生率、肝功能異常發(fā)生率和高血壓發(fā)生率均顯著低于常規(guī)劑量方案，提高了患者的耐受程度和生活質(zhì)量?，F(xiàn)有證據(jù)表明，甲磺酸阿帕替尼遞增式給藥方案治療晚期胃癌更安全、有效，患者更容易接受該治療方案并堅(jiān)持治療。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼遞增式給藥方案是安全、有效的。然而，由于納入的RCT樣本量有限，部分文獻(xiàn)質(zhì)量較低，部分研究并未描述具體的隨機(jī)方案和分配方案的隱藏，可能會影響Meta分析的可靠性。因此，開展更多高水準(zhǔn)研究以印證上述結(jié)論是今后的目標(biāo)。