周 偉，楊 爽，陳 鳴，封 亮，王文娥

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710061)

頭孢噻利是1998在日本上市的一種新型注射用的第4代頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物，其可以通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽鏈的交叉連接而影響細(xì)胞壁的合成，產(chǎn)生廣譜的殺菌效應(yīng)，兩性離子的結(jié)構(gòu)特性使其能夠迅速穿過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜在細(xì)胞內(nèi)富集，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌都有良好的抗菌活性。而且，頭孢噻利對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性，耐藥性相對(duì)較低，毒性反應(yīng)較少，安全性較高，已成為一種治療嚴(yán)重感染的重要抗菌藥物，被臨床廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、尿路感染、血流感染、皮膚軟組織感染和婦產(chǎn)科感染等多種感染。作為重癥感染常用藥物，頭孢噻利的藥品說(shuō)明書(shū)提示其不良反應(yīng)有休克、過(guò)敏、痙攣、意識(shí)障礙、腎臟障礙、血液障礙、大腸炎、皮膚障礙、間質(zhì)性肺炎、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥以及維生素K、維生素B缺乏癥，還有其他如全身倦怠感、頭痛、呼吸困難、末梢冷感、低血壓、惡心及嘔吐等不良反應(yīng)，但并未對(duì)其不良反應(yīng)發(fā)生的頻度、嚴(yán)重程度及預(yù)后等信息進(jìn)行具體描述。上市初期，研究認(rèn)為頭孢噻利臨床耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低且癥狀大多輕微，停藥后短期內(nèi)可恢復(fù)正常[1]。近年來(lái)，隨著頭孢噻利在臨床應(yīng)用的不斷深化，其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多。因此，本研究對(duì)頭孢噻利上市以來(lái)的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，尋找其ADR發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，以期為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

分為同期對(duì)照臨床研究、非比較性病案報(bào)告和ADR個(gè)案報(bào)告3類(lèi)文獻(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)檢索與搜集[2]。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：以頭孢噻利為研究藥物，詳細(xì)記錄了ADR具體數(shù)量及表現(xiàn)的比較性和非比較性研究，個(gè)案報(bào)道要記錄患者的基本情況及ADR的具體情況。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(保留報(bào)告內(nèi)容更為詳實(shí)或者日期靠前的文獻(xiàn))；②綜述性報(bào)告；③相關(guān)信息不完善以及大會(huì)論文病例報(bào)道。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“頭孢噻利”和“不良反應(yīng)”為中文檢索詞，以“cefoselis”“CFSL”“FK037”和“ADR”或“Adverse reaction”為英文檢索詞進(jìn)行檢索，從中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索建庫(kù)至2020年1月公開(kāi)發(fā)表的使用頭孢噻利發(fā)生ADR的文獻(xiàn)資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

運(yùn)用Excel軟件，建立病例資料數(shù)據(jù)庫(kù)，采用回顧性的研究方法，分別整理歸納和統(tǒng)計(jì)分析病例報(bào)告中的相關(guān)資料。同期對(duì)照臨床研究和非比較性病案報(bào)告統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括第一作者、文章題目、發(fā)表源、發(fā)表年份、使用頭孢噻利患者數(shù)、發(fā)生ADR患者數(shù)、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(以《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)和統(tǒng)計(jì))。個(gè)案報(bào)告統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括第一作者、文章題目、發(fā)表源、發(fā)表年份、發(fā)生ADR患者數(shù)、患者的性別、年齡、主要原患疾病、過(guò)敏史、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR的治療及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1 同期對(duì)照臨床研究和非比較性病案報(bào)告

共檢索出同期對(duì)照臨床研究20篇，有18篇具體描述了ADR發(fā)生例數(shù)，排除1篇未報(bào)道ADR具體類(lèi)型所占數(shù)量的文獻(xiàn)，有17篇文獻(xiàn)納入ADR發(fā)生率的計(jì)算；非比較性病案報(bào)告3篇。納入文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表1。文獻(xiàn)中使用頭孢噻利合計(jì)1 218例，報(bào)告ADR 121例，ADR發(fā)生率為9.93%；其中肝膽系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率最高(3.69%，45例)，其次為胃腸系統(tǒng)反應(yīng)(2.38%，29例)，見(jiàn)表2。ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3，臨床表現(xiàn)以氨基轉(zhuǎn)移酶升高、惡心、頭痛頭暈及皮疹等最為常見(jiàn)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 Basic information of involved studies

表2 頭孢噻利致ADR的類(lèi)型及其發(fā)生率Tab 2 Types and incidences of ADR induced by cefoselis

表3 頭孢噻利致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)(同期對(duì)照臨床研究和非比較性病案報(bào)告)Tab 3 Organs/systems involved in ADR induced by cefoselis and its main clinical manifestations(controlled clinical studies and non-comparative case reports at the same period)

2.2 個(gè)案報(bào)告

2.2.1 文獻(xiàn)基本情況：共收集頭孢噻利致ADR個(gè)案報(bào)告文獻(xiàn)8篇[3-10]，涉及的醫(yī)藥期刊有《海峽藥學(xué)》《醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐》《北方藥學(xué)》《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》《中國(guó)血液凈化》《求醫(yī)問(wèn)藥》《中國(guó)藥房》和《抗感染藥學(xué)》8種，共報(bào)道ADR 11例。

2.2.2 患者性別及年齡分布：共提取有效病例11例，其中男性患者9例(占81.82%)，女性患者2例(占18.18%)，男性

患者明顯多于女性患者；年齡35～87歲，主要集中于>60歲人群，尤其>80歲的高齡患者，見(jiàn)表4。

表4 不同性別使用頭孢噻利發(fā)生ADR患者的年齡分布[例(%)]Tab 4 Distribution of patients’ age and gender in ADR cases induced by cefoselis[cases(%)]

2.2.3 患者的主要原發(fā)疾病及用藥情況：患者的主要原發(fā)疾病方面，呼吸系統(tǒng)感染5例(占45.45%)，消化系統(tǒng)感染5例(占45.45%)，泌尿系統(tǒng)感染1例(占9.09%)。所有患者的頭孢噻利給藥頻次均為1日2次；7例患者單次劑量為1.0 g，2例為1.5 g，1例為2.0 g，1例未提及。

2.2.4 患者過(guò)敏史和ADR發(fā)生時(shí)間：11例發(fā)生ADR的患者中，僅1例患者(占9.09%)提及對(duì)青霉素有過(guò)敏史，其余患者過(guò)敏史不詳。ADR發(fā)現(xiàn)時(shí)間最快在首次用藥7 h即出現(xiàn)，最遲則在連續(xù)用藥5 d后(2例)發(fā)現(xiàn)；給藥2～3 d出現(xiàn)的ADR病例數(shù)最多，共8例(占72.73%)。

2.2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)：頭孢噻利致ADR主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，以意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，見(jiàn)表5。

表5 頭孢噻利致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)(個(gè)案報(bào)道)Tab 5 Organs/systems involved in ADR induced by cefoselis and its main clinical manifestations(individual case report)

2.2.6 ADR的治療及轉(zhuǎn)歸：除1例患者未報(bào)道治療及轉(zhuǎn)歸情況外，其余患者均通過(guò)停藥、減量、更換抗菌藥物及停藥進(jìn)行血液透析后癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

第4代頭孢菌素抗革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌的活性以及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性均較第3代頭孢菌素有所增強(qiáng)[11-12]。頭孢噻利為臨床應(yīng)用較為廣泛的第4代頭孢菌素，可以快速穿透身體各部位組織和體液，藥物分布廣范[13]；而且，其血清蛋白結(jié)合率較低，在較高劑量時(shí)也可以有效地穿過(guò)血-腦脊液屏障，在腦內(nèi)形成較高的藥物濃度，是頭孢菌素中較少的可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的藥物[14]。相對(duì)的，頭孢噻利在治療其他部位感染時(shí)，由于其穿透血-腦脊液屏障的能力較強(qiáng)，也增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，頭孢噻利很早就被證實(shí)會(huì)引起實(shí)驗(yàn)小鼠的腦功能紊亂而出現(xiàn)癲癇，提示其有神經(jīng)毒性[15]。這與本研究結(jié)果一致，特別是個(gè)案報(bào)告的頭孢噻利相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙占比高達(dá)88.24%，尤其是治療老年患者的嚴(yán)重感染時(shí)。

頭孢噻利自上市以來(lái)就間斷有臨床研究關(guān)注其不良反應(yīng)，2009年以后我國(guó)的相關(guān)報(bào)道也逐漸增加，這可能與其臨床應(yīng)用在國(guó)內(nèi)逐漸普及有關(guān)。對(duì)同期對(duì)照臨床研究和非比較性病案報(bào)告文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，頭孢噻利常見(jiàn)的ADR以輕度的氨基轉(zhuǎn)移酶升高、胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐)、頭痛頭暈以及皮疹為主，停藥后皆好轉(zhuǎn)。朱雅艷等[16]的研究認(rèn)為，頭孢噻利引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高與高齡(年齡>65歲)、日劑量>3 g、腎功能不全、聯(lián)合應(yīng)用多種抗菌藥物以及原患心臟疾病有關(guān)，因此，雖然頭孢噻利引起的ADR較少，但對(duì)于高危患者，用藥期間應(yīng)注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)減量或停藥。

頭孢噻利致ADR的個(gè)案報(bào)告較少，但明顯集中于>60歲的老年患者(9例，占81.82%)，這與老年人特殊的生理特點(diǎn)有很大的關(guān)系。老年人隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，其各組織及器官的功能都在逐漸減退，特別是與藥物代謝緊密相關(guān)的肝臟和腎臟對(duì)有些藥物的代謝明顯減慢，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)較青年人均有較大差距，對(duì)藥物的反應(yīng)性顯著增加；而且，老年人由于基礎(chǔ)疾病較多，用藥較為復(fù)雜，不同藥物之間的相互作用也增加了ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，建議對(duì)于老年患者選擇抗菌藥物時(shí)一定要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，及時(shí)評(píng)估患者的臨床綜合狀況，個(gè)體化給藥，嚴(yán)格控制給藥濃度、劑量及速度，盡量減少聯(lián)合用藥，最大程度地降低ADR的發(fā)生率[18-19]。頭孢噻利的藥品說(shuō)明書(shū)中明確提示，高齡患者容易發(fā)生腎功能降低，并且造成持續(xù)高血藥濃度，導(dǎo)致重度的痙攣、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，原則上禁止使用，必須使用時(shí)，初始應(yīng)采用低劑量(1次0.5 g)，并且需要留意監(jiān)測(cè)腎功能。另外，藥品說(shuō)明書(shū)提示，含透析患者在內(nèi)的腎功能不全患者，應(yīng)禁止使用頭孢噻利，該藥主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)后排泄，>99%的藥物都是以原型藥排出體外，而其在腎功能減退患者體內(nèi)的消除半衰期會(huì)顯著延長(zhǎng)，容易引起藥物蓄積中毒。但是，本研究所收集的個(gè)案報(bào)告中，高齡患者初始劑量均未做出減量調(diào)整，且有4例患者都有較嚴(yán)重的腎病，屬于禁忌證下用藥。發(fā)生凝血障礙的患者為85歲高齡，腎功能失常且長(zhǎng)期服用華法林，醫(yī)師超禁忌證選擇頭孢噻利抗感染治療，且并未對(duì)華法林和頭孢噻利做出相應(yīng)的劑量調(diào)整[10]。過(guò)低的腎排泄引起的持續(xù)高血藥濃度可導(dǎo)致腸內(nèi)菌群的過(guò)度抑制，維生素K的合成急劇減少。而華法林主要通過(guò)抑制維生素K的還原而抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子的活化，從而產(chǎn)生抗凝作用[20]。華法林與頭孢噻利同時(shí)使用，很容易導(dǎo)致維生素K依賴(lài)性凝血障礙。建議臨床應(yīng)用抗菌藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)治療藥物篩選，嚴(yán)格根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥物、細(xì)菌流行病學(xué)及ADR等相關(guān)信息，合理選用。

頭孢噻利致ADR的發(fā)生時(shí)間主要集中在給藥2～3 d，這可能與藥物蓄積時(shí)間有關(guān)，提示臨床需特別留意用藥初期患者狀況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。有病例報(bào)告患者聯(lián)合應(yīng)用了利尿劑布美他尼和螺內(nèi)酯，而頭孢噻利與利尿劑合用有加劇腎功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床用藥時(shí)也應(yīng)關(guān)注藥物相互作用的問(wèn)題。

總之，臨床應(yīng)用頭孢噻利應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果慎重選擇；(2)腎功能不全患者原則上禁用該藥，必須應(yīng)用時(shí)，給藥劑量應(yīng)相應(yīng)減少并適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔，同時(shí)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，特別是用藥2～3 d時(shí)[21]；(3)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癲癇發(fā)作史的患者慎用或小劑量應(yīng)用；(4)特殊人群(如老人及兒童)應(yīng)加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)[22]；(5)加強(qiáng)基礎(chǔ)疾病復(fù)雜的患者，特別是患有心臟疾病患者的用藥監(jiān)測(cè)；(6)關(guān)注用藥復(fù)雜患者頭孢噻利相關(guān)的藥物相互作用。隨著醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，大量新型抗菌藥物不斷研發(fā)問(wèn)世，在給抗感染治療帶來(lái)更多選擇的同時(shí)也增加了治療的風(fēng)險(xiǎn)?？咕幬镞x擇不當(dāng)，不僅不能及時(shí)控制感染，還會(huì)增加ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。提示應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)師及臨床藥師對(duì)藥學(xué)前沿及專(zhuān)業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)與學(xué)習(xí)，不斷更新知識(shí)，提高合理用藥意識(shí)，及時(shí)整合重癥患者治療藥物，盡量避免使用易發(fā)生ADR的藥物，同時(shí)避免使用容易發(fā)生相互作用的藥物，加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)工作，盡量減少或避免ADR發(fā)生，確?；颊甙踩?、有效、經(jīng)濟(jì)用藥。