王 哲，馬英杰

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100038； 2.臨床合理用藥評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100038； 3.臨床合理用藥評(píng)價(jià)國(guó)際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，北京 100038)

心電圖QT間期延長(zhǎng)可以由心動(dòng)過(guò)緩、低鉀血癥和心肌梗死等多種誘因引起，尤以同時(shí)使用多種QT間期延長(zhǎng)藥物最易誘發(fā)[1]。QT間期延長(zhǎng)所致的獲得性長(zhǎng)QT間期綜合征(acquired long QT syndrome，ALQTS)極易引起以尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速為代表的惡性室性心律失常，極大地增加了患者發(fā)生臨床猝死的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床用藥過(guò)程中，及時(shí)發(fā)現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)藥物多重使用處方以及多重高風(fēng)險(xiǎn)并存的患者，可以有效減少ALQTS的發(fā)生。研究結(jié)果顯示，目前在可以預(yù)警的病例中，有75%～95%的病例被忽視[2]。因此，預(yù)測(cè)ALQTS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素成為研究熱點(diǎn)。2013年，Tisdale等[3]設(shè)計(jì)了參考8項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)分系統(tǒng)，且國(guó)內(nèi)已有心血管臨床藥師將該評(píng)估系統(tǒng)用于臨床實(shí)踐，有效地減少了ALQTS的發(fā)生[4]。但針對(duì)心血管內(nèi)科患者住院期間影響QT間期的風(fēng)險(xiǎn)因素的研究卻較少。本以及擬利用心血管內(nèi)科住院患者數(shù)據(jù)，評(píng)估心血管內(nèi)科患者住院期間導(dǎo)致ALQTS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在心血管內(nèi)科住院的患者，尤其是合并急性心肌梗死和心律失常的患者更易發(fā)生QT間期延長(zhǎng)，且與其他科室相比，心血管內(nèi)科患者的心電圖監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)更為完整[5]。因此，本研究對(duì)某三級(jí)甲等醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“該院”)信息系統(tǒng)檢索到的2019年1月心血管內(nèi)科普通病房和監(jiān)護(hù)室全部住院患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。在此期間的住院患者共254例，排除沒(méi)有評(píng)分檢測(cè)數(shù)據(jù)和心電圖數(shù)據(jù)不完善的患者34例，最終納入220例患者。患者納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及其過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 患者納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及其過(guò)程Fig 1 Criteria and process of inclusion and exclusion of patient

1.2 方法

1.2.2 QT間期延長(zhǎng)藥物的篩選：將藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注和文獻(xiàn)報(bào)道的可以引起QT間期延長(zhǎng)的藥物與該院藥品目錄對(duì)比，篩選出該院目前可能引起QT間期延長(zhǎng)的藥品目錄。

1.2.3 QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素：參考Tisdale等[3]設(shè)計(jì)的QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)合臨床實(shí)際情況，共考量以下8項(xiàng)因素。(1)入院時(shí)QTc>450 ms；(2)女性；(3)年齡≥68歲；(4)入院時(shí)低鉀血癥(血清鉀水平≤3.5 mmol/L)；(5)急性心肌梗死；(6)心力衰竭；(7)使用風(fēng)險(xiǎn)藥物；(8)敗血癥。但該院心血管內(nèi)科在此期間未收治敗血癥患者，因此，根據(jù)臨床實(shí)際情況納入前7項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，分析相關(guān)性。其中，以入院時(shí)肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白和肌鈣蛋白陽(yáng)性作為急性心肌梗死的評(píng)定指標(biāo)；以包括有心臟彩超或B型利鈉肽(BNP)結(jié)果支持的紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York heart association，NYHA)心功能分級(jí)3級(jí)或4級(jí)心力衰竭診斷作為心力衰竭的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

最終納入的220例患者中，男性患者124例，女性患者96例；≥85歲的患者9例，68～<85歲的患者77例，<68歲的患者134例；共有29例患者使用袢利尿劑，其中4例使用了托拉塞米，25例使用了呋塞米；急性心肌梗死患者21例，NYHA心功能分級(jí)3級(jí)以上的心力衰竭患者23例；使用QT間期延長(zhǎng)藥物44例次，其中12例患者使用了2種以上QT間期延長(zhǎng)藥物；最終有19例患者發(fā)生了ALQTS。

2.2 可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物

檢索目前有報(bào)道可以引起QT間期延長(zhǎng)的藥物，對(duì)照該院藥品目錄，篩選出該院QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物，并根據(jù)藥品給藥方式(口服給藥、靜脈給藥及其他給藥方式)進(jìn)行標(biāo)注，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 具有QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物類(lèi)別及具體藥品Tab 1 Categories and specific drugs with the risk of prolonged QT intervaln

2.3 ALQTS風(fēng)險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果

χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，按照0.1的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，低鉀血癥與ALQTS無(wú)相關(guān)性(P>0.1)，入院時(shí)QTc>450 ms、女性、年齡、急性心肌梗死、心力衰竭和使用QT間期延長(zhǎng)藥物與ALQTS有相關(guān)性(P<0.1)，見(jiàn)表2。

表2 ALQTS風(fēng)險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果Tab 2 Results of single factor analysis on ALQTS risk factor

2.4 Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果

Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知，模型擬合優(yōu)度較高(P>0.05)，當(dāng)前數(shù)據(jù)中的信息已經(jīng)被充分提取。

表3 Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果Tab 3 Results of Hosmer and Lemeshow test

2.5 ALQTS風(fēng)險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析結(jié)果

進(jìn)一步將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(P<0.1)以及專(zhuān)業(yè)上認(rèn)為對(duì)結(jié)局有影響的變量納入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果見(jiàn)表4。表4顯示，入院時(shí)QTc>450 ms、使用風(fēng)險(xiǎn)藥物與ALQTS有相關(guān)性(P<0.05)，其余指標(biāo)對(duì)因變量的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 ALQTS風(fēng)險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析結(jié)果Tab 4 Results of multivariate logistic regression analysis on ALQTS risk factors

3 討論

3.1 醫(yī)療干預(yù)可以降低低鉀血癥、年齡、性別和伴發(fā)疾病與ALQTS的相關(guān)性

既往研究結(jié)果顯示，低鉀血癥是導(dǎo)致ALQTS的重要誘因之一[8]。但本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在規(guī)范治療的心血管患者中，入院時(shí)低鉀血癥與患者住院期間ALQTS的發(fā)生不具有相關(guān)性。臨床補(bǔ)鉀治療對(duì)于血鉀的干預(yù)可以消除入院時(shí)低鉀血癥導(dǎo)致的住院患者ALQTS的發(fā)生。多因素回歸分析結(jié)果也沒(méi)有觀察到高齡和女性對(duì)QT間期延長(zhǎng)有顯著影響。女性自身KCNH2基因遺傳學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)致其在使用QT間期延長(zhǎng)藥物時(shí)比男性更易發(fā)生Ikr通道相關(guān)的心律失常[9]。高齡可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，從而引起復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)[10-11]。但是，規(guī)律地對(duì)離子和心率進(jìn)行監(jiān)控，異常的血鉀、血鈣水平和心率都會(huì)得到及時(shí)干預(yù)，因此，多因素回歸分析中也未觀察到這些風(fēng)險(xiǎn)因子與住院患者ALQTS的發(fā)生具有相關(guān)性。伴發(fā)疾病也可以導(dǎo)致患者發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增高。慢性心力衰竭可以導(dǎo)致心室肌發(fā)生病理性重構(gòu)并引發(fā)心肌主要外向電流減弱[12-13]。急性冠脈綜合征導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝障礙，引起心肌細(xì)胞電生理和離子通道病理性改變，缺血區(qū)可表現(xiàn)出QT間期及Tp-Te間期的延長(zhǎng)[5，14]。但在心肌梗死及心力衰竭患者入院規(guī)范治療后，缺氧得到及時(shí)的緩解，這些明確可以誘發(fā)ALQTS的伴發(fā)疾病與患者入院期間ALQTS的發(fā)生不再具有相關(guān)性。

3.2 基線QT間期延長(zhǎng)是住院患者發(fā)生ALQTS的重要風(fēng)險(xiǎn)因素

本研究結(jié)果顯示，在規(guī)范治療的心血管住院患者中，入院時(shí)QTc>450 ms和使用QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物是患者住院期間發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。Singh等[15]的研究結(jié)果顯示，在沒(méi)有結(jié)構(gòu)型心臟病的人群中，先天性長(zhǎng)QT間期綜合征(congenital long QT syndrome，CLQTS)是誘發(fā)心源性猝死的重要原因之一。Woosley[16]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在日常生活中，甘草、葡萄柚及蘑菇等食物可能導(dǎo)致每年數(shù)百萬(wàn)人尤其是CLQTS人群受到威脅。Weeke等[17]在丹麥進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，CLQTS人群處方中應(yīng)避免使用QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物。實(shí)際上，很多QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物可以有替代治療方案。因此，在高風(fēng)險(xiǎn)人群的治療中，尤其是在基線QTc>450 ms的人群中，應(yīng)避免使用QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物。對(duì)于ALQTS高風(fēng)險(xiǎn)人群，在必須使用QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物時(shí)，應(yīng)由具備專(zhuān)業(yè)知識(shí)的專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行指導(dǎo)及監(jiān)護(hù)。對(duì)于條件性導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物，可以調(diào)控其用藥時(shí)間及劑量，以避免對(duì)高危人群的損害。

3.3 使用QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物是心血管內(nèi)科患者住院期間發(fā)生ALQTS的誘因

藥物不僅可以導(dǎo)致CLQTS患者QT間期延長(zhǎng)，在正常人群中也有同樣作用[6]。從心肌電生理學(xué)角度分析可知，QT間期延長(zhǎng)是由于心肌細(xì)胞外向電流減少或內(nèi)向電流增加所致。理論上，可以引起外向電流減少或內(nèi)向電流增加的藥物均會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。在該院藥品目錄中，已經(jīng)篩查出34種可能引起QT間期延長(zhǎng)的藥品，除心血管科常用藥物外，很多為抗感染、抗腫瘤和抗過(guò)敏治療的一線用藥，涉及科室包括但不限于心內(nèi)科、呼吸科、消化科、重癥醫(yī)學(xué)科和內(nèi)分泌科等。從本研究結(jié)果也可以看出，使用風(fēng)險(xiǎn)藥物是導(dǎo)致心內(nèi)科患者住院期間發(fā)生ALQTS的重要誘因。

2019年，泰國(guó)對(duì)26家綜合醫(yī)院進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，精神病患者在住院治療過(guò)程中，絕大多數(shù)患者處方中有因相互作用而增加QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，且這種處方使用率逐年升高，但并未引起重視[18]。Wolf等[19]的研究結(jié)果顯示，在呼吸道感染患者中，感染不會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，而具有QT間期延長(zhǎng)作用的抗菌藥物才是導(dǎo)致肺炎住院患者QT間期延長(zhǎng)的主要原因。新型冠狀病毒肺炎患者在住院治療期間，如使用了羥氯喹或羥氯喹和其他有QT間期延長(zhǎng)作用的抗菌藥物，也將導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，當(dāng)患者的QTc>500 ms時(shí)，應(yīng)在給藥2～4劑后每2～4 h檢測(cè)1次QTc直至穩(wěn)定，或減少藥物使用劑量[20]。因此，預(yù)防患者住院期間使用各種風(fēng)險(xiǎn)藥物導(dǎo)致的ALQTS應(yīng)引起各科室醫(yī)師、護(hù)士及臨床藥師的高度重視。

鑒于藥物誘發(fā)ALQTS的明確性，各國(guó)對(duì)于預(yù)防藥物引起的ALQTS都十分重視[21]。但是，由于風(fēng)險(xiǎn)藥物涉及科室眾多且不同藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常的能力不一樣，很難制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前，國(guó)際上通過(guò)臨床決策支持系統(tǒng)(clinical decision support systems，CDSS)提供預(yù)警和通過(guò)“全面離體致心律失常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)項(xiàng)目”(comprehensiveinvitroproarrhythmia assay，CiPA)[22]建立真實(shí)世界研究模型，指導(dǎo)藥物研發(fā)，以促進(jìn)高QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物的淘汰。在國(guó)內(nèi)，還沒(méi)有基于我國(guó)人群的CiPA項(xiàng)目的研發(fā)。因此，加強(qiáng)住院患者ALQTS誘發(fā)藥物的監(jiān)護(hù)以及干預(yù)多重QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用處方，是目前較為有效的預(yù)防措施。

3.4 展望

本研究具有一定的局限性。該院心血管內(nèi)科在研究期間未收治敗血癥患者，因此，尚未觀察到敗血癥在抗菌治療后是否依然可以誘發(fā)ALQTS。在藥物方面，由于藥物對(duì)電流影響的強(qiáng)弱不同，藥物引起QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)不盡相同，但本研究沒(méi)有對(duì)藥物進(jìn)行分層考察。美國(guó)Credible Meds網(wǎng)站將QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物按照其可能誘發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)分為4級(jí)，即明確、可能、條件性和CLQTS患者禁用[21]。分級(jí)評(píng)估可以為高風(fēng)險(xiǎn)人群使用QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物提供更明確的參考依據(jù)。下一步將擴(kuò)大研究科室范圍，納入更多具有心電監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)的患者，并進(jìn)一步按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)及給藥方式分類(lèi)評(píng)估各種QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)藥物與ALQTS發(fā)生的關(guān)聯(lián)程度。