李 鳳，邢 英，盧雪玲

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830000； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干保中心綜合內(nèi)一科，新疆 烏魯木齊 830000； 3.新疆醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，新疆 烏魯木齊 830000)

既往研究結(jié)果表示，腸道菌群與2型糖尿病相關(guān)，為研究和治療2型糖尿病提供了新思路[1]。人體攜帶的細(xì)菌數(shù)量較大，多數(shù)存在于消化道，腸道細(xì)菌與其宿主之間相互依賴、相互抗衡，形成微生態(tài)系統(tǒng)并參與宿主的生長和發(fā)育，在人體正常生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用[2-3]。糖尿病屬于慢性疾病，與生活方式密切相關(guān)，并伴隨多種并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量。二甲雙胍是臨床治療超重型2型糖尿病的常用藥，對(duì)胰島素抵抗指數(shù)和體重指數(shù)(BMI)有降低作用[4]。利拉魯肽是胰高血糖素樣多肽-1類抗糖尿病藥，能夠加速胰島素分泌，阻礙胰高血糖分泌，提高胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島細(xì)胞功能。二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽的治療效果和安全性已被證實(shí)[5]。本研究就新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的超重型2型糖尿病患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討超重型2型糖尿病患者腸道菌群分布及利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍的干預(yù)效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年7月至2020年7月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的106例超重型2型糖尿病患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2型糖尿病基層診療指南(實(shí)踐版·2019)》[6]中超重型2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)空腹血糖>10 mmol/L和(或)餐后2 h血糖>12 mmol/L；(3)糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.5 mmol/L；(4)BMI為24.0～27.9 kg/m2；(5)患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重感染者；(2)存在重要臟器嚴(yán)重障礙者；(3)酮癥酸中毒與甲狀腺功能異常者；(4)近1個(gè)月使用抗菌藥物和微生態(tài)制劑者；(5)合并重大急性糖尿病并發(fā)癥者；(6)不適宜采用本研究所用藥物者。

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組(統(tǒng)稱為“疾病組”)，每組53例。觀察組患者中，男性26例，女性27例；年齡60～72歲，平均(63.37±4.78)歲；病程1～10年，平均(7.65±5.23)年。對(duì)照組患者中，男性27例，女性26例；年齡61～75歲，平均(64.58±5.58)歲；病程1～10年，平均(7.68±5.19)年。另選取55例健康體檢者作為健康組，其中男性28例，女性27例；年齡60～73歲，平均(64.43±5.18)歲。各組患者上述一般資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 菌群分布：(1)標(biāo)本采集。取適量新鮮糞便置于厭氧罐，在30 min內(nèi)送至檢驗(yàn)科。(2)培養(yǎng)基。包括腸道需氧培養(yǎng)基TS、腸道厭氧培養(yǎng)基EG、雙歧桿菌培養(yǎng)基TPY、擬桿菌培養(yǎng)基NBGT、腸桿菌科細(xì)菌培養(yǎng)基EMB和腸球菌培養(yǎng)基EC。(3)標(biāo)本檢測(cè)。稱取糞便0.1 g并加入稀釋液，混勻，稀釋10倍，取標(biāo)本液0.05 ml，使用“L”棒涂抹于培養(yǎng)基，采用HJ-1000型全自動(dòng)糞便分析儀(武漢眾恒四海醫(yī)療設(shè)備有限公司)定量、定性檢測(cè)目標(biāo)菌。

1.2.2 治療方法：對(duì)照組患者采用鹽酸二甲雙胍緩釋片(規(guī)格：0.5 g)，國藥準(zhǔn)字H20041988,口服，1次0.5 g，1日2次，治療3個(gè)月。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，第1周僅給予利拉魯肽注射液(規(guī)格：3 ml∶18 mg)皮下注射，1次0.6 mg，1日1次；第2周給予利拉魯肽注射液(規(guī)格同上)皮下注射，1次1.2 mg，1日1次，同時(shí)加用鹽酸二甲雙胍緩釋片(用法、用量同對(duì)照組)，治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察各組患者的菌群分布情況。(2)比較觀察組、對(duì)照組患者的臨床療效。(3)記錄治療前后觀察組、對(duì)照組患者的血糖控制情況：抽取空腹靜脈血2 ml，采用高效液相色譜法(美國Bio-Rad VariantⅡ)檢測(cè)HbA1c水平；采用全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼庫爾特公司，AU680型)檢測(cè)空腹血糖、餐后2 h血糖水平。(4)記錄治療前后BMI和腹部內(nèi)臟脂肪厚度(VAT)，VAT測(cè)量采用彩色多普勒超聲(南京世帝醫(yī)療科技股份有限公司，SD60型)，探頭置于臍上1 cm，探頭頻率3.5 MHz，范圍為腹直肌內(nèi)緣到大動(dòng)脈前壁。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國糖尿病醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南(2013)》[7]評(píng)定臨床療效。顯效：患者臨床癥狀及體征基本改善；有效：患者臨床癥狀及體征有所改善；無效：患者臨床癥狀及體征無顯著變化?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 疾病組、健康組患者的菌群分布比較

疾病組患者腸桿菌科細(xì)菌、酵母菌數(shù)量高于健康組，雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量低于健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；疾病組、健康組患者乳酸桿菌、腸球菌數(shù)量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 疾病組、健康組患者的菌群分布比較糞便)Tab 1 Distribution of flora between the disease group and the health logN/g feces)

2.2 觀察組、對(duì)照組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為92.45%(49/53)，明顯高于對(duì)照組的69.81%(37/53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 觀察組、對(duì)照組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between the observation group and the control group[cases (%)]

2.3 觀察組、對(duì)照組患者治療前后血糖情況比較

治療前，兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c水平均較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 觀察組、對(duì)照組患者治療前后血糖情況比較Tab 3 Comparison of blood glucose between the observation group and the control group before and after treatment

2.4 觀察組、對(duì)照組患者治療前后BMI和VAT比較

治療前，兩組患者BMI和VAT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者BMI和VAT較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 觀察組、對(duì)照組患者治療前后BMI和VAT比較Tab 4 Comparison of BMI and VAT between the observation group and the control group before and after

2.5 觀察組、對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組、對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.21%(7/53)、11.32%(6/53)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 觀察組、對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between the observation group and the control group[cases (%)]

3 討論

糖尿病屬于內(nèi)分泌代謝性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，發(fā)病率呈升高趨勢(shì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， 葡萄糖攝入需在無菌動(dòng)物接種正常菌群后,以增加血液循環(huán)中葡萄糖和胰島素水平[8]。腸道菌群激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞因子與胰島素敏感性和葡萄糖代謝密切相關(guān)。因此，可以推測(cè)糖尿病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群聯(lián)系緊密。有研究結(jié)果表明，雙歧桿菌對(duì)糖耐量及糖誘發(fā)胰島素分泌具有改善作用，因此，糖尿病患者腸道雙歧桿菌的數(shù)量與糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[9]。本研究結(jié)果表明，疾病組患者腸桿菌科細(xì)菌、酵母菌數(shù)量高于健康組，雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量低于健康組。提示血糖水平越高，患者菌群失調(diào)表現(xiàn)越明顯。

目前，治療超重型2型糖尿病的關(guān)鍵在于控制血糖，二甲雙胍可增加胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，降低肝糖輸出[10]。利拉魯肽可根據(jù)機(jī)體需求控制胰島素和胰升糖素分泌，延緩胃排空，其結(jié)構(gòu)與天然胰高血糖素樣肽-1具有高度同源性[11-12]。利拉魯肽還能調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能，促進(jìn)血糖和收縮壓降低，減輕體重，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[13]。有研究結(jié)果表明，利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療糖尿病的療效較好[14]。本研究采用利拉魯肽和二甲雙胍聯(lián)合治療超重型2型糖尿病，理論上上述2藥能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，發(fā)揮協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組，提示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療超重型2型糖尿病的療效較好。利拉魯肽將胰高血糖素樣肽-1第34位賴氨酸替換精氨酸，在第26位加上16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，與天然胰高血糖素樣肽-1約存在97%同源，半衰期約為13 h，1日1次給藥能夠達(dá)到最佳降糖效果[15]。既往研究結(jié)果證實(shí)，HbA1c是評(píng)估糖尿病療效、調(diào)控治療方案的“金標(biāo)準(zhǔn)”[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c水平低于對(duì)照組，提示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效改善超重型2型糖尿病患者的血糖水平。利拉魯肽在降低體重和內(nèi)臟脂肪方面具有一定優(yōu)越性，可能與胰高血糖素樣肽-1促進(jìn)脂聯(lián)素表達(dá)，進(jìn)而提高周旁組織胰島素敏感性相關(guān)[17]。有研究結(jié)果表明，利拉魯肽單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用均能降低患者體重[18]。超聲有利于對(duì)內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪進(jìn)行定量，通過超聲測(cè)得的VAT與BMI的相關(guān)性較好。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的BMI和VAT低于對(duì)照組，且兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率相似，說明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療超重型2型糖尿病，有利于降低患者內(nèi)臟脂肪，且未新增不良反應(yīng)。

綜上所述，超重型2型糖尿病患者腸道內(nèi)存在菌群失衡，腸桿菌科細(xì)菌和酵母菌數(shù)量增多，雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量減少，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療該病的療效顯著，有利于改善患者血糖水平，降低BMI，減少內(nèi)臟脂肪，且未新增不良反應(yīng)。