王卓媛，白換換，茍小軍，趙 艷，吳 嫣#

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046； 2.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 201999)

盆腔炎(pelvic inflammatory disease，PID)為女性?xún)?nèi)生殖器及其周?chē)慕Y(jié)締組織和盆腔腹膜發(fā)生的炎癥，該病屬于上生殖道感染，包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管-卵巢膿腫、盆腔結(jié)締組織炎癥及盆腔腹膜炎。急性PID的癥狀和體征復(fù)雜，通常較難診斷。癥狀輕微的PID，不易被發(fā)現(xiàn)，若延誤診治可能會(huì)轉(zhuǎn)成慢性PID并導(dǎo)致上生殖道感染后遺癥(輸卵管因素不育和異位妊娠)[1]。PID的發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，有些具有輕度或者非特異性癥狀(如陰道異常出血、性生活困難和陰道排液)的病例可能因未能識(shí)別而漏診[2]。PID的反復(fù)發(fā)作可能會(huì)引發(fā)自身防御機(jī)制的破壞，造成不孕，且10%～15%的女性會(huì)出現(xiàn)PID的反復(fù)發(fā)作。目前，西醫(yī)認(rèn)為，引起PID的病原體主要為淋病奈瑟菌和沙眼衣原體2種[3]。臨床研究結(jié)果證實(shí)，治療PID主要以靜脈注射和口服抗菌藥物為主，療效明顯[4]。西醫(yī)治療PID多以抗菌、抗炎為主要手段，能夠緩解短期的急性癥狀，但其具有諸多弊端，如無(wú)法徹底根治、毒副作用較大、患者易產(chǎn)生耐藥性[5]。中醫(yī)認(rèn)為，PID發(fā)病的主要外因是濕熱、毒邪，主要內(nèi)因是陰陽(yáng)失調(diào)、正氣不足[6]。中醫(yī)內(nèi)治法(辨證論治、古方今用、自擬方以及中成藥等)治療PID的療效確切，毒副作用較小[7]。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)婦科千金片(膠囊)聯(lián)合克林霉素治療PID的臨床療效，為PID的臨床輔助治療提供一定的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：已發(fā)表的婦科千金片(膠囊)聯(lián)合克林霉素治療PID的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入文獻(xiàn)的語(yǔ)言不限。

1.1.2 研究對(duì)象：符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》《中醫(yī)婦科學(xué)》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》等中PID診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者使用婦科千金片(膠囊)與克林霉素聯(lián)合治療，對(duì)照組患者單純使用克林霉素治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)包括臨床治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、下腹疼痛改善情況和白帶量改善情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非隨機(jī)對(duì)照研究；(2)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵詣?dòng)物作為研究對(duì)象；(3)研究組干預(yù)措施非婦科千金片(膠囊)和克林霉素，對(duì)照組干預(yù)措施非克林霉素；(4)個(gè)案報(bào)道；(5)二次發(fā)表的文獻(xiàn)或原始數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。符合以上任意一條者均予以排除。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed以及the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)至今。中文全文檢索詞包括“婦科千金膠囊”“婦科千金片”“克林霉素”和“盆腔炎”；英文全文檢索詞包括“FukeQianjin”“Clindamycin”和“pelvic inflammatory disease”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將已檢索到的全部文獻(xiàn)的題目錄入Endnote軟件，排除重復(fù)文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀題目和摘要，初步排除不達(dá)標(biāo)的文獻(xiàn)；下載剩余文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。提取所納入文獻(xiàn)的一般資料進(jìn)行整理。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括以下條目：(1)隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；(2)對(duì)患者和醫(yī)師是不是實(shí)施盲法；(3)結(jié)果評(píng)價(jià)是不是實(shí)施盲法；(4)是不是隱藏分配方案；(5)是不是選擇性報(bào)道的研究結(jié)果；(6)結(jié)果數(shù)據(jù)完整與否；(7)是不是存在其他偏倚。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)，從病例選擇、可比性、結(jié)局事件評(píng)估及隨訪(fǎng)完整性等方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分≥6分認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較好，納入分析，評(píng)分≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)。連續(xù)性變量數(shù)據(jù)采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行描述，二分類(lèi)變量采用相對(duì)優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95%CI表示的效應(yīng)量大小進(jìn)行描述。采用I2進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2<50%，則認(rèn)為異質(zhì)性可忽略，使用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，則認(rèn)為存在不可忽略的異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖來(lái)判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

在各數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，共得到291篇文獻(xiàn)；刪除重復(fù)文獻(xiàn)89篇；對(duì)剩余文獻(xiàn)的題目及摘要進(jìn)行閱讀，剔除64篇；對(duì)全文進(jìn)行詳細(xì)閱讀，剔除不合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)126篇，最終納入12篇文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的12篇文獻(xiàn)[8-19]均為國(guó)內(nèi)的研究，患者共1 426例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of involved studies

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的12個(gè)研究[8-19]中，有1個(gè)研究[15]提及抽簽法分組；有10個(gè)研究[8-14，16-17，19-20]提及隨機(jī)分組，但未明確提及隨機(jī)方法；有1個(gè)研究[18]未提及分組方法；有1個(gè)研究[11]未對(duì)受試者及研究人員施盲，其余研究分配隱藏均不清楚；所有研究均未提及盲法；所有研究均無(wú)失訪(fǎng)情況，見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation on involved studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率：12篇文獻(xiàn)[8-19]提及臨床治療有效率，涉及研究組

患者715例，對(duì)照組患者711例。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%<50%，P=0.72)，使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.31，95%CI=2.38～4.59，Z=7.15，P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者治療有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of effective rate between two groups

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率：6篇文獻(xiàn)[8-9，12，14，18-19]提及不良反應(yīng)，涉及研究組患者322例，對(duì)照組患者318例。各研究間存在異質(zhì)性(I2=40%<50%，P=0.14)，但異質(zhì)性較低，使用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43，95%CI=0.25～0.74，Z=3.04，P=0.002)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.3 下腹疼痛改善情況：4篇文獻(xiàn)[9，11，15，18]提及下腹疼痛改善情況，涉及研究組患者161例，對(duì)照組患者161例。各研究間存在的異質(zhì)性較高(I2=98%>50%，P<0.000 01)，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者下腹疼痛改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.73，95%CI=-0.84～-0.62，Z=12.80，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者下腹疼痛改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of improvement of hypogastralgia between two groups

2.4.4 白帶量改善情況：3篇文獻(xiàn)[9，11，18]提及白帶量改善情況，涉及研究組患者133例，對(duì)照組患者133例。各研究間存在的異質(zhì)性較高(I2=95%>50%，P<0.000 01)，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，研究組患者白帶量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.80，95%CI=-0.98～-0.61，Z=8.38，P<0.000 01)，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者白帶量改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of improvement of leucorrhea amount between two groups

2.4.5 發(fā)表偏倚評(píng)估：對(duì)婦科千金片聯(lián)合克林霉素對(duì)比克林霉素治療PID的有效率結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示,漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖6。

圖6 有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel chart of effective rate

3 討論

近年來(lái)，PID對(duì)女性的身心健康和生活產(chǎn)生了巨大的影響，其發(fā)病率逐漸升高。炎癥反應(yīng)是慢性PID的重要病理特征，主要表現(xiàn)為局部盆腔組織纖維化，局部盆腔組織硬化和粘連，炎癥細(xì)胞大量浸潤(rùn)并合成，分泌大量炎癥介質(zhì)，C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6均為慢性PID具有重要診斷意義的炎癥因子[20]。從西醫(yī)角度看，克林霉素可有效改善PID患者的臨床癥狀、血液流變學(xué)、白細(xì)胞介素18及C反應(yīng)蛋白水平[21]?？肆置顾貫榱挚擅顾氐陌牒铣裳苌铮饔脵C(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白合成，除對(duì)厭氧菌具有廣譜高效的抗菌活性外，對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧菌的療效也較好[22]；但常由于急性期不規(guī)則的用藥或療程不足，或是由于患者產(chǎn)生耐藥性等使病情反復(fù)發(fā)作，產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，而PID的反復(fù)發(fā)作會(huì)對(duì)女性的生活質(zhì)量造成巨大的影響。從中醫(yī)角度看，PID的病機(jī)為氣血失和、經(jīng)絡(luò)受阻，臨床治療中以活血化瘀、行氣止痛的方法進(jìn)行治療。婦科千金片(膠囊)由千斤撥、金櫻根、穿心蓮、功勞木、單面針、當(dāng)歸、雞血藤和黨參組成，具有清熱涼血、益氣化淤的功效。千斤拔、穿心蓮具有清熱解毒的功效，可以起到消炎的作用；金櫻根固精澀腸；雞血藤舒筋活血；當(dāng)歸、黨參具有活血養(yǎng)血、益氣健脾的功效。婦科千金片(膠囊)的臨床療效顯著，應(yīng)用廣泛?，F(xiàn)代藥理試驗(yàn)結(jié)果表明，婦科千金片(膠囊)有一定的抑菌效果，針對(duì)大腸桿菌、白色鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌和金黃色葡萄球菌效果顯著，與克林霉素聯(lián)合應(yīng)用的抑菌效果顯著[23]?？肆置顾蒯槍?duì)細(xì)菌所引發(fā)的炎癥起到很好的抑制作用，婦科千金片(膠囊)不僅對(duì)PID濕熱瘀滯互結(jié)的基本病機(jī)起作用，還能夠?qū)Ψ每肆置顾禺a(chǎn)生的耐藥性有很大程度的改善，二者協(xié)同作用，效果顯著。

本研究納入的文獻(xiàn)共12篇，合計(jì)1 426例女性PID患者，其中，研究組患者715例，對(duì)照組患者711例。本次Meta分析結(jié)果顯示，婦科千金片聯(lián)合克林霉素治療PID的綜合療效、下腹疼痛改善情況和白帶量改善情況皆?xún)?yōu)于單純使用克林霉素，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，因此有較高的安全性。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了婦科千金片聯(lián)合克林霉素治療PID的臨床療效以及安全性，但也有一系列的不足之處。目前，婦科千金膠囊主要應(yīng)用于我國(guó)，在國(guó)外其他地區(qū)的研究數(shù)據(jù)尚不明確，有待發(fā)掘；納入的文獻(xiàn)中，有文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)以及隨訪(fǎng)時(shí)間，因此可能會(huì)引起偏倚；大多數(shù)文獻(xiàn)未提及隨機(jī)序列方法，對(duì)受試者以及醫(yī)師未施盲，可能會(huì)對(duì)療效結(jié)果產(chǎn)生影響；分析結(jié)果表明，婦科千金片聯(lián)合克林霉素可有效改善PID的綜合表現(xiàn)，但仍存在一定的局限性，本次納入樣本量少，可能影響結(jié)果統(tǒng)計(jì)效能，期望豐富樣本量進(jìn)一步得到更為準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

綜上所述，婦科千金片聯(lián)合克林霉素治療PID，可以提高臨床療效，對(duì)PID所引起的下腹疼痛、白帶量多等癥狀有良好的改善效果，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，本研究結(jié)果對(duì)臨床治療有一定指導(dǎo)意義。但是，受到納入文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，上述結(jié)果需更多質(zhì)量高、樣本量大的研究加以驗(yàn)證。