張翔云，趙 旭，焦偉杰，郭艷青，杜 蕾

(1.河南省中醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003； 2.河南省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450003)

全球范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥率呈急速升高趨勢(shì)，尤其是多重耐藥的腸桿菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌等革蘭陰性菌。目前，碳青霉烯類抗菌藥物依然是嚴(yán)重革蘭陰性菌感染的一線推薦方案[1]。然而，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(carbapenem resistantenterobacteriaceae，CRE)的檢出率逐年升高。根據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的平均耐藥率從2005年的<3.0%飆升至2018年的10.1%，尤其是河南省達(dá)到了32.5%[2-3]。當(dāng)前可用于治療CRE感染的抗菌藥物極為有限，研究結(jié)果顯示，CRE感染的臨床死亡率為38%～63%[4]。因此，為應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥尤其是對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的威脅，臨床亟需創(chuàng)新型的抗菌藥物。阿維巴坦是一種長(zhǎng)效、廣譜的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可抑制A、C和某些D類β-內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrumβlactamase，ESBL)和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的碳青霉烯酶，滿足了抗嚴(yán)重革蘭陰性菌感染的需求[5]。2015年2月，頭孢他啶阿維巴坦獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于成人無(wú)其他治療選擇的感染，包括復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(complex intra-abdominal infection，cIAI)、復(fù)雜性尿路感染(complex urinary tract infection，cUTI)和醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(hospital acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia，HAP/VAP)。已有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，頭孢他啶阿維巴坦具有良好的藥理作用，可能是一種用于嚴(yán)重革蘭陰性菌感染的經(jīng)驗(yàn)選擇，但其納入的文獻(xiàn)或?yàn)橛^察性研究，或?yàn)椴“笀?bào)道，或樣本量較小，或考察對(duì)象為新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑[6-11]。本研究將基于薈萃分析(Meta分析)方法，增加樣本量，納入更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，擴(kuò)大適應(yīng)癥(cUTI、cIAI和HAP)和適用人群(成人和兒童)，全面考察頭孢他啶阿維巴坦的療效與安全性，以期為臨床提供合理的用藥建議。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的關(guān)于頭孢他啶阿維巴坦治療嚴(yán)重革蘭陰性菌感染的RCT。

1.1.2 研究對(duì)象：根據(jù)目前公認(rèn)的診斷依據(jù)，確診為cUTI、cIAI和HAP等常見嚴(yán)重革蘭陰性菌感染者；年齡、性別及種族等無(wú)限制。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者采用頭孢他啶阿維巴坦治療，cIAI患者可聯(lián)合應(yīng)用甲硝唑；對(duì)照組患者采用常規(guī)治療，如美羅培南/亞胺培南西司他丁/頭孢吡肟/多尼培南/粘菌素/替加環(huán)素等；兩組患者劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)臨床治愈率；(2)微生物根除率；(3)不良事件(adverse events，AE)發(fā)生率；(4)嚴(yán)重不良事件(serious adverse events，SAE)發(fā)生率；(5)死亡率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤及不完整的研究；(2)臨床試驗(yàn)的摘要報(bào)道；(3)重復(fù)研究；(4)體外抗菌研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)研究、藥理學(xué)研究、綜述及回顧性分析等非RCT研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“頭孢他啶阿維巴坦”“感染”和“隨機(jī)”等為中文檢索詞，以“ceftazidime avibactam”“infections”和“random”等為英文檢索詞，采用題目、摘要、關(guān)鍵詞和全文結(jié)合的方法，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、the Cochrane Library、EMBase和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除重復(fù)、不相關(guān)、藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)及體外抑菌實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，確定納入文獻(xiàn)。如有分歧，由第3位研究者介入討論解決分歧。制定數(shù)據(jù)提取表格，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取的資料包括：(1)基本情況，如第一作者、發(fā)表年份、研究編號(hào)、樣本量、干預(yù)措施、感染類型、聯(lián)合用藥、療程及微生物種類等；(2)結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)，臨床治愈率及微生物根除率優(yōu)先使用改良意向治療(modified intention-to-treat，MITT)人群在治療試驗(yàn)結(jié)束(test of cure，TOC)時(shí)的數(shù)據(jù)，若無(wú)上述數(shù)據(jù)，則采用文獻(xiàn)報(bào)道的其他數(shù)據(jù)替代，AE發(fā)生率、SAE發(fā)生率及死亡率采用安全性分析人群數(shù)據(jù)；(3)納入研究質(zhì)量信息，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性及偏倚等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良Jadad量表[12]對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪情況進(jìn)行評(píng)分。1～3分屬于低質(zhì)量研究，4～7分屬于高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%置信區(qū)間(CI)為合并效應(yīng)量指標(biāo)。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若不存在異質(zhì)性或者異質(zhì)性較小(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量。若異質(zhì)性較大(P≤0.10，I2>50%)，首先以敏感性分析方法，依次剔除1項(xiàng)研究，將剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，探尋對(duì)合并效應(yīng)量影響較大的研究；如果敏感性分析后，總合并效應(yīng)量的結(jié)果穩(wěn)定，則進(jìn)行亞組分析，探索異質(zhì)性來(lái)源；如果經(jīng)過(guò)處理后異質(zhì)性仍無(wú)法消除，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖及Egger’s檢驗(yàn)法評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)2 175篇，除去重復(fù)文獻(xiàn)990篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要后排除文獻(xiàn)1 152篇；對(duì)剩余的33篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，排除體外抑菌實(shí)驗(yàn)、綜述、Meta分析及藥動(dòng)學(xué)研究等23篇文獻(xiàn)，最終納入10篇文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入10篇文獻(xiàn)[13-22]，共4 294例患者。其中，3項(xiàng)研究[13，17，22]關(guān)注cUTI，4項(xiàng)研究[14，18-20]關(guān)注cIAI，2項(xiàng)研究[15-16]關(guān)注cUTI和cIAI，1項(xiàng)研究[21]關(guān)注HAP。所有納入研究的改良Jadad量表評(píng)估結(jié)果顯示，9項(xiàng)研究[13-21]隨機(jī)方法明確，為計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列；9項(xiàng)研究[13-21]實(shí)現(xiàn)了分配隱藏；8項(xiàng)研究[13-15，17-21]為雙盲研究，1項(xiàng)研究[16]為開放標(biāo)簽研究，1項(xiàng)研究[22]為單盲研究；10項(xiàng)研究[13-22]均詳細(xì)記錄了退出與失訪情況；所有納入研究的改良Jadad量表評(píng)分均>4分，為高質(zhì)量RCT。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 General characteristics and quality evaluation of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床治愈率：9項(xiàng)研究[13-14，16-22]比較了研究組、對(duì)照組患者的臨床治愈率，共3 451例患者。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者的臨床治愈率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.99，95%CI=0.96～1.02，P=0.36)，見圖2。

圖2 兩組患者臨床治愈率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of clinical cure rate between two groups

2.3.2 微生物根除率：7項(xiàng)研究[13-17，21-22]比較了研究組、對(duì)照組患者的微生物根除率，共1 864例患者。各研究之間有異質(zhì)性(P=0.007，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者的微生物根除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.06，95%CI=0.96～1.17，P=0.26)，見圖3。

圖3 兩組患者微生物根除率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of microbial eradication rate between two groups

2.3.3 AE發(fā)生率：8項(xiàng)研究[13-14，16-19，21-22]比較了研究組、對(duì)照組患者的AE發(fā)生率，共4 083例患者。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.32，I2=14%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者的SE發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.03，95%CI=0.97～1.10，P=0.31)，見圖4(A)。

2.3.4 SAE發(fā)生率：8項(xiàng)研究[13-14，16-19，21-22]比較了研究組、對(duì)照組患者的SAE發(fā)生率，共4 083例患者。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者的SAE發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.21，95%CI=0.98～1.49，P=0.08)，見圖4(B)。

2.3.5 死亡率：5項(xiàng)研究[14，16，18-19，21]比較了研究組、對(duì)照組患者的SAE發(fā)生率，共2 833例患者。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者的死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.31，95%CI=0.90～1.91，P=0.16)，見圖4(C)。

2.3.6 敏感性分析：依次剔除1項(xiàng)研究，將剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，除微生物根除率外，其余指標(biāo)合并效應(yīng)值穩(wěn)定。微生物根除率指標(biāo)中，所納入研究之間的異質(zhì)性較大(P=0.007，I2=66%)，進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)[16]對(duì)合并效應(yīng)值影響較大，剔除該文獻(xiàn)后，其余各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.12，I2=43%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果(RR=1.02，95%CI=0.94～1.11，P=0.69)與隨機(jī)效應(yīng)模型(RR=1.06，95%CI=0.96～1.17，P=0.26)一致。

2.3.7 亞組分析：依據(jù)感染類型、病原體種類、腎功能狀態(tài)、急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見表2。由表2可見，各亞組中，頭孢他啶阿維巴坦與常規(guī)治療的臨床治愈率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；復(fù)雜尿路感染亞組中，頭孢他啶阿維巴坦的微生物根除率明顯優(yōu)于常規(guī)治療(RR=1.14，95%CI=1.06～1.22，P<0.01)；腸桿菌亞組中，頭孢他啶阿維巴坦的微生物根除率明顯高于常規(guī)治療(RR=1.11，95%CI=1.02～1.20，P=0.01)，尤其是對(duì)大腸埃希菌(RR=1.12，95%CI=1.04～1.20，P<0.01)及肺炎克雷伯菌(RR=1.20，95%CI=1.03～1.39，P=0.02)的根除；其余亞組中，頭孢他啶阿維巴坦與常規(guī)治療的微生物根除率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 頭孢他啶阿維巴坦與常規(guī)治療比較的亞組分析結(jié)果Tab 2 Subgroup analysis of comparison of ceftazidime and avibactam and conventional treatment

2.3.8 發(fā)表偏倚：對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖檢驗(yàn)及Egger’s檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，在臨床治愈率(PEgger=0.558)、微生物根除率(PEgger=0.770)、不良反應(yīng)發(fā)生率(PEgger=0.753)、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率(PEgger=0.988)及死亡率(PEgger=0.637)指標(biāo)中，所納入研究的漏斗圖對(duì)稱，Egger’s檢驗(yàn)，P均>0.05，無(wú)發(fā)表偏倚。

3 討論

隨著抗菌藥物長(zhǎng)期、大量的使用，細(xì)菌耐藥性逐漸增強(qiáng)，給臨床抗感染治療帶來(lái)了難題。阿維巴坦作為新型、廣譜的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與β-內(nèi)酰胺酶絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，可重新環(huán)化恢復(fù)活性從而長(zhǎng)效抑制A、C和某些D類β-內(nèi)酰胺酶；其與頭孢他啶聯(lián)合應(yīng)用，能夠恢復(fù)或增強(qiáng)頭孢他啶的抗菌活性，包括對(duì)產(chǎn)ESBL菌、CRE的活性，顯示出治療嚴(yán)重革蘭陰性菌感染的潛能。本次Meta分析共納入10項(xiàng)RCT，包含4 294例患者，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，相比常規(guī)治療，頭孢他啶阿維巴坦治療嚴(yán)重革蘭陰性菌感染具有非劣性，可作為臨床抗感染難題的新選擇。

A.AE發(fā)生率；B.SAE發(fā)生率；C.死亡率A.incidence of AE; B.incidence of SAE; C.mortality rate圖4 兩組患者AE發(fā)生率、SAE發(fā)生率及死亡率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of incidence of AE, SAE and mortality rate between two groups

在有效性方面，本研究結(jié)果顯示，頭孢他啶阿維巴坦組患者的臨床治愈率、微生物根除率與常規(guī)治療組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；依據(jù)感染類型、病原體種類、腎功能狀態(tài)和APACHE Ⅱ評(píng)分進(jìn)行亞組分析的結(jié)果顯示，各亞組中，頭孢他啶阿維巴坦組患者的臨床治愈率與常規(guī)治療組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但本研究納入的感染類型包括cUTI、cIAI和HAP 3種，并未納入血流感染的患者。Zhong等[7]對(duì)2項(xiàng)(140例患者)關(guān)于血流感染的回顧性研究進(jìn)行了系統(tǒng)分析，認(rèn)為頭孢他啶阿維巴坦可改善血流感染患者的臨床治愈率(RR=2.11，95%CI=0.1.54～2.88)；Caston等[23]納入31例血液病患者進(jìn)行回顧分析，認(rèn)為在14 d的治療中，頭孢他啶阿維巴坦對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌的臨床治愈率比對(duì)照組更高(85.7% vs.34.8%)；Tumbarello等[24]對(duì)104例產(chǎn)碳青霉烯類酶肺炎克雷伯菌血流感染患者一線治療無(wú)效后使用頭孢他啶阿維巴坦進(jìn)行挽救治療進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其感染30 d的死亡率明顯低于非頭孢他啶阿維巴坦治療者(36.5% vs.55.7%)，使用頭孢他啶阿維巴坦是生存的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。上述結(jié)論均可作為本研究結(jié)果適用性的補(bǔ)充，但由于其非RCT，故未納入本研究。另外，針對(duì)腎功不全患者，Mazuski等[18]的研究結(jié)果與本研究結(jié)果不同，其認(rèn)為對(duì)于腎功能中度受損患者，頭孢他啶阿維巴坦的臨床治愈率劣于美羅培南，究其原因，可能是腎功能受損患者的用藥劑量減少了1/3，而其腎功能在治療的48～72 h又迅速得到改善，進(jìn)而導(dǎo)致頭孢他啶阿維巴坦清除過(guò)快而療效降低。但本研究對(duì)包括Mazuski等[18]研究在內(nèi)的3項(xiàng)研究[18-19，21]進(jìn)行定量分析，認(rèn)為不管患者腎功能狀態(tài)如何，頭孢他啶阿維巴坦的療效都與常規(guī)治療相當(dāng)。在微生物根除率方面，本研究結(jié)果顯示，cUTI亞組中，頭孢他啶阿維巴坦略優(yōu)于常規(guī)治療；腸桿菌亞組中，頭孢他啶阿維巴坦的微生物根除率高于對(duì)照組，尤其是對(duì)大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌；其余亞組中，兩組方案微生物根除率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。頭孢他啶阿維巴坦大部分(80～90%)以原型藥經(jīng)腎臟排泄，導(dǎo)致尿路中藥物濃度較高，因此，理論上頭孢他啶阿維巴坦更適合cUTI患者，本研究中，頭孢他啶阿維巴坦在cUTI亞組中的微生物根除率優(yōu)于cIAI及HAP亞組，也進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)論。另外，在體外抑菌實(shí)驗(yàn)中，99.5%的腸桿菌對(duì)頭孢他啶阿維巴坦敏感，且頭孢他啶阿維巴坦對(duì)大腸桿菌及肺炎克雷伯菌中同時(shí)產(chǎn)ESBL、AmpCβ-內(nèi)酰胺酶菌株的敏感率高達(dá)100%[25]。本研究可進(jìn)一步佐證其體外敏感性與體內(nèi)抗菌活性的一致性。目前國(guó)內(nèi)外專家推薦頭孢他啶阿維巴坦為嚴(yán)重革蘭陰性菌感染的常用治療藥物[26-27]，本研究結(jié)果可為這一論斷提供進(jìn)一步的循證依據(jù)，尤其是針對(duì)腸桿菌如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌引起的cUTI。

在安全性方面，本研究結(jié)果顯示，頭孢他啶阿維巴坦的AE發(fā)生率、SAE發(fā)生率和死亡率與常規(guī)治療相近。其中，頭孢他啶阿維巴坦相關(guān)的AE主要有腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、咳嗽、頭痛、頭暈、焦慮、胸痛、注射/輸注部位反應(yīng)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、血肌酐水平升高以及外陰、陰道真菌感染等；頭孢他啶阿維巴坦相關(guān)的SAE主要有急性腎衰竭、嚴(yán)重偽膜性腸炎、癲癇、昏迷以及肌陣攣等。由于頭孢他啶阿維巴坦主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能損傷直接影響頭孢他啶阿維巴坦的清除，因此，對(duì)于腎功能損傷的患者，頭孢他啶阿維巴坦的劑量需要隨腎功能進(jìn)行調(diào)整，否則AE、SAE甚至死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將顯著升高[28]。

盡管本研究嚴(yán)格設(shè)定了納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，盡可能納入全球多中心的RCT，定量分析的結(jié)果穩(wěn)定可信，仍然存在一定局限性：(1)微生物根除率指標(biāo)中，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.007，I2=66%)，敏感性分析結(jié)果提示與文獻(xiàn)[16]的研究結(jié)果有關(guān)，剔除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性有所降低(P=0.12，I2=43%)，但仍有部分殘余異質(zhì)性；(2)雖然臨床治愈率、微生物根除率優(yōu)先使用MITT人群在TOC時(shí)的數(shù)據(jù)，但未能對(duì)各數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)的分層分析；(3)雖然根據(jù)病原菌種類進(jìn)行了亞組分析，但由于數(shù)據(jù)有限，并未詳細(xì)考察對(duì)CRE及各類耐藥機(jī)制病原菌的療效，需要進(jìn)一步研究。綜上所述，相比常規(guī)治療，頭孢他啶阿維巴坦治療嚴(yán)重革蘭陰性菌感染具有非劣性，但仍需大規(guī)模、多中心的RCT來(lái)驗(yàn)證。