首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝中心 吳玉筠

前 言

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，越來越多的內(nèi)分泌疾病得到了確診和有效地治療，但是能否在發(fā)病早期即得到及時的診治除了醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，也對醫(yī)生的診治水平提出了更高的要求，而醫(yī)生水平的提高是需要不斷的臨床實踐、總結(jié)、消化，理論聯(lián)系實際，才能夠?qū)崿F(xiàn)的，下面通過兩個病歷的分析總結(jié)，與大家一起分享有關(guān)女孩青春期性發(fā)育不良的診斷思路、鑒別診斷要點及藥物治療。

病例分析

1. 病例1

女，14.5歲，因月經(jīng)不調(diào)半年來診。患者于11歲時開始出現(xiàn)乳房發(fā)育，14歲月經(jīng)來潮1次，至今未見再次月經(jīng)，因而來院就診。患者出生體重2.8kg，生后母乳喂養(yǎng)至1歲。家長認(rèn)為患兒生長發(fā)育與正常同齡兒童無異；現(xiàn)上初中3年，學(xué)習(xí)成績優(yōu)異。父母身高、體重、青春期發(fā)育等未見異常。

體檢：身高147cm，體重55kg，發(fā)育營養(yǎng)中等，精神反應(yīng)好，心、肺、腹查體未見異常；雙乳發(fā)育TanarⅢ～Ⅳ，外陰發(fā)育，陰毛Ⅲ。

化驗檢查：血ACTH、皮質(zhì)醇、甲功5項、性激素7項均未見異常；BA：相當(dāng)于12歲左右；盆腔彩超：子宮發(fā)育，雙側(cè)卵巢未見占位，每側(cè)均可見發(fā)育中的卵泡3～4個，最大卵泡0.6×0.7cm，但子宮、卵巢均比同齡女童?。浑p側(cè)腎上腺B超：未見異常；垂體MRI：垂體高8mm，其內(nèi)信號均勻，未見占位，垂體柄居中?；颊呔驮\多家醫(yī)院，曾服用中藥治療2月余，未見效，遂來我院就診。

本例特點分析：①青春期女孩，以月經(jīng)不調(diào)起病。②除第二性征發(fā)育欠佳外，常規(guī)檢查未見明顯異常。③一般的調(diào)經(jīng)治療無效。④詳細(xì)詢問其家族史也未見父母有青春期發(fā)育延遲的情況。

進(jìn)一步的診斷分析：①患兒盆腔彩超提示：子宮、卵巢較同齡女童小，雙側(cè)卵巢均有發(fā)育中的卵泡，數(shù)量較多，但不完全符合多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為進(jìn)一步確診，進(jìn)行了葡萄糖耐量-胰島素激發(fā)試驗等相關(guān)檢查，結(jié)果未見異常。②雖然患者有第二性征發(fā)育和月經(jīng)初潮，但是與同年齡的女孩比較，第二性征發(fā)育不充分，于是進(jìn)行了性染色體的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的染色體核型為46,Xi(Xp)，因此診斷為特納綜合征。

治療方案：①患者身高正常，不必使用生長激素促生長治療。②患者第二性征發(fā)育欠佳，加用小量雌二醇促進(jìn)第二性征發(fā)育，發(fā)育至一定程度，月經(jīng)逐漸出現(xiàn)，但仍不規(guī)律，遂在雌激素治療的基礎(chǔ)上加用孕激素，做人工周期。

本病例屬于特殊類型的特納綜合征[1]。特納綜合征典型的染色體改變?yōu)槿鄙僖粭lX染色體，通常情況下染色體的核型為45,XO，也可見到X染色體呈環(huán)形，等臂，或短臂缺失，以及部分表現(xiàn)為45,XO/46,XX嵌合型等染色體核型改變；臨床上通常表現(xiàn)為身材矮小、第二性征不發(fā)育、無生長加速，無乳房發(fā)育和原發(fā)閉經(jīng)等癥狀和體征?；颊叱Ｒ颉鞍　⒉话l(fā)育”就診，最終因染色體核型檢查而明確診斷為特納綜合征。本例患者僅表現(xiàn)為第二性征發(fā)育不完全、月經(jīng)不調(diào)，身高、智力等發(fā)育與同齡兒童未見明顯差異。治療方面：單純性激素治療以促進(jìn)第二性征發(fā)育。

2. 病例2

女，15歲，生長發(fā)育緩慢13年來診。患兒足月順產(chǎn)，出生體重3kg，出生身長50cm，生后母乳喂養(yǎng)至1歲，生后6月開始添加輔食，家長描述孩子1歲內(nèi)生長發(fā)育與同年齡兒童無明顯差異，但是斷奶后喂養(yǎng)有一定困難：挑食、食量小，此后逐漸發(fā)現(xiàn)孩子身高比同齡兒童低，當(dāng)時曾在多家醫(yī)院進(jìn)行檢查，無陽性發(fā)現(xiàn)。4、5歲以后食欲、食量均明顯增加，體力活動與同齡兒童無差異，生長速度可達(dá)4～5cm/year，家長未重視，未再就診。近兩年同學(xué)逐漸出現(xiàn)青春期發(fā)育，班上女同學(xué)幾乎均月經(jīng)來潮，孩子自覺有壓力，要求父母帶她看病，遂來院就診。父親身高169cm，16～17歲猛長，18歲后身高增長不明顯。母親身高165cm，12歲月經(jīng)初潮。體檢：身高145cm，體重55kg，身材矮小，體態(tài)尚勻稱，營養(yǎng)中等，精神反應(yīng)好，皮下脂肪較豐滿，后發(fā)際較低，桶狀胸，心、肺、腹查體未見異常；未見第二性征發(fā)育。

化驗檢查：血ACTH、皮質(zhì)醇、甲功5項、生長激素激發(fā)試驗：GH峰值12.5ng/L，性激素7項在青春前期水平；BA：相當(dāng)于11歲左右；盆腔彩超：子宮發(fā)育小于同齡女孩，雙側(cè)卵巢小，未見占位，可見大小不等的卵泡4～6個，最大卵泡0.3×0.3cm；雙側(cè)腎上腺B超：未見異常；垂體MRI：垂體高5mm，其內(nèi)組織成像均勻，未見占位。

本例特點分析：①青春期女孩，以身材矮小、無第二性征發(fā)育就診。②體格檢查有疑似特納氏綜合征的改變。③檢查發(fā)現(xiàn)：骨齡落后于年齡4年，垂體功能檢查未見明顯異常，性激素水平低于同齡女童。④家族中患兒父親有青春期發(fā)育比較晚的情況存在。⑤鑒于以上情況，遂預(yù)約性染色體核型分析。進(jìn)一步的診斷分析：①在等待染色體檢查的過程中，由于患兒及其家長迫切希望改善身材矮小，堅決要求進(jìn)行生長激素治療，于是進(jìn)行用藥前的補(bǔ)充檢查。②兩周后性染色體的檢查結(jié)果為46,XX；且G帶染色未見異常。

有意思的是在上述化驗報告都拿到來復(fù)診時，患者自述雙側(cè)乳頭疼，查體時發(fā)現(xiàn)患者的乳房開始發(fā)育，雙側(cè)乳核均約1.0cm左右；上述情況證實患者為青春期發(fā)育延遲，除外特發(fā)性矮小和特納綜合征。

治療方案：根據(jù)患者的情況，建議家長和患兒暫緩生長激素治療，密切觀察青春期生長發(fā)育情況，每3～6個月復(fù)查1次；必要時再考慮加用生長激素治療。

連續(xù)觀察2年的過程中，患者生長發(fā)育良好，2年后月經(jīng)來潮，當(dāng)時身高已達(dá)到162cm。

綜合上述兩個病例，我們可以看到女孩的性發(fā)育不良可以有多種多樣的臨床表現(xiàn)，需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者的不同表現(xiàn)，采取恰當(dāng)?shù)脑\療措施，以獲得良好的療效。

討 論

性發(fā)育不全又叫做性幼稚病，性器官的正常發(fā)育受下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸的激素調(diào)節(jié)。若上述內(nèi)分泌器官出現(xiàn)病變，相應(yīng)激素的分泌顯著減少或缺乏，可導(dǎo)致性器官發(fā)育不全，典型的性幼稚癥患者無第二性征發(fā)育、生殖器呈幼稚狀態(tài)。定義[1,2]：一般情況下，女孩13歲未出現(xiàn)第二性征發(fā)育，或16歲無月經(jīng)來潮，需要考慮有性發(fā)育延遲，應(yīng)到醫(yī)院就診，進(jìn)行檢查，以鑒別是暫時性還是永久性的性發(fā)育不全，來決定如何進(jìn)行治療。性發(fā)育不全的病因：體質(zhì)性、中樞神經(jīng)性、卵巢性以及遺傳性等因素。

按病因可分類為：①低促性腺激素性性發(fā)育不全：這是由于下丘腦及垂體病變，致促性腺激素分泌顯著減少或缺乏。如性幼稚-色素性視網(wǎng)膜炎-多指趾畸形綜合征、性幼稚-失嗅綜合征、肥胖生殖無能綜合征、生長激素缺乏侏儒癥和單一性促性腺激素缺乏等。②高促性腺激素性性發(fā)育不全：多由性腺本身疾病引起，在女性因為缺乏雌激素對丘腦下部-垂體的反饋抑制作用，促卵泡成熟激素、黃體化激素分泌增加。③其他：此外，遺傳、產(chǎn)前并發(fā)癥、分娩損傷、性器官發(fā)育缺陷以及營養(yǎng)不良或嚴(yán)重的慢性病變也可引起性發(fā)育不全。

性發(fā)育不全的診斷思路[2,3]：符合性發(fā)育延遲或不全的定義，同時伴有或無身材矮小。

1. 詳細(xì)的病史

①出生時的情況：BH、BW，妊娠周數(shù)、分娩方式、出生時的嬰兒情況、是否有窒息等。②新生兒情況：生活能力-哭聲、吸吮、喂養(yǎng)、呼吸等，新生兒成熟度的評估、皮膚四肢的情況。③生長發(fā)育史：精神運動發(fā)育時間，出牙-換牙時間，上學(xué)時間、學(xué)習(xí)成績?nèi)绾蔚?。④既往病史：有否慢性病史、有無內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病史、顱腦外傷手術(shù)史以及性腺是否有感染史或受過放射線照射等情況。⑤母親妊娠及生產(chǎn)史：妊娠期的健康情況，是否患病，有害物質(zhì)接觸史。分娩時情況-產(chǎn)程，經(jīng)過，胎盤的大小、形狀等。既往妊娠情況，有無自然流產(chǎn)史和死產(chǎn)史等。⑥家族史：家族中父母和其他成員的身高及青春期發(fā)育史等。⑦患兒的生活環(huán)境：父母及家人對患兒的關(guān)心程度等。

2. 全面的體格檢查

①身體測量：身高、體重、坐高(上部量)、指間距、頭圍等。②體格發(fā)育：是否勻稱，頭、軀干、四肢、指趾大小形態(tài)等。③五官：分布、形態(tài)、有無特殊。④皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)：皮下脂肪的分布、肌肉發(fā)育情況、肌張力、關(guān)節(jié)韌帶的活動等。⑤常規(guī)的全身檢查：按一般要求。⑥第二性征發(fā)育情況：乳房、外陰、毛發(fā)(陰毛、腋毛)。

3. 實驗室檢查

根據(jù)上述詳細(xì)的病史和體格檢查等資料分析獲得患者的生長與性發(fā)育情況的軌跡，并進(jìn)行以下檢查：①尿液分析：分析尿的酸化和濃縮能力。②血液生化、肝腎功能、IGF-1和ESR等。③X-ray：骨齡片，必要時脊柱四肢長骨片；蝶鞍片檢查蝶鞍大小和鞍區(qū)有否異常。④染色體核型分析。⑤懷疑有內(nèi)分泌疾病或下丘腦-垂體病變時進(jìn)行以下檢查：甲狀腺功能、性激素7項(FSH、LH、E2、T、PRL、P、HCG)、ACTH、皮質(zhì)醇，GH激發(fā)試驗、 GHRH激發(fā)試驗、GnRH激發(fā)試驗等，下丘腦-垂體影像學(xué)檢查：MR或CT等。⑥性器官彩超：了解乳腺、子宮、卵巢等的有無及其發(fā)育情況

4. 性發(fā)育不全的鑒別診斷

按照上述思路詢問病史、進(jìn)行體檢及化驗檢查，會提供給臨床醫(yī)生豐富的臨床資料，通過對這些資料進(jìn)行認(rèn)真的分析、比較可以得出明確的臨床診斷。

在臨床實踐中經(jīng)過恰到的治療可以獲得比較好的效果和較高生活質(zhì)量的女性性發(fā)育不全常見以下幾種疾病。①體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲。本癥男孩多見，但是病例2給了我們很好的提示：女孩也有類似的疾病發(fā)生，其治療方案不同于其他女性性發(fā)育不全。本癥臨床多表現(xiàn)為：出生體重正常，青春期前生長緩慢，身材較同齡兒矮，骨齡可落后2～4歲，青春期發(fā)育開始時間晚，有父/母青春期發(fā)育延遲的家族史。GH激發(fā)試驗正常。不經(jīng)治療，到成人時可以完全正常。②特納綜合征(Turner syndrome，TS)。特納綜合征又名先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，是由全部或部分體細(xì)胞中1條X染色體全部或部分缺失所致，其活產(chǎn)女嬰發(fā)病率約為1/2000～1/2500，據(jù)統(tǒng)計全球范圍內(nèi)大約有1.5億女性罹患本征。其染色體核型可以為45,XO，45X/46XX，45X/46XXqi，45X/47XXX等多種[4-7]。臨床表現(xiàn)為：身矮，生長緩慢，外觀有頸蹼、肘外翻、后發(fā)際低、盾狀胸、乳距寬等畸形，至青春期發(fā)育年齡不出現(xiàn)第2性征的發(fā)育，卵巢子宮發(fā)育不良，無月經(jīng)來潮。③多發(fā)性垂體功能低減。各種原因(特發(fā)性、腫瘤、感染、創(chuàng)傷、放射性損傷等)導(dǎo)致的垂體功能低減，會發(fā)生多種垂體前葉分泌的內(nèi)分泌激素的缺乏，如：GH、ACTH、TSH、FSH、LH，因而會出現(xiàn)侏儒癥、繼發(fā)性甲狀腺功能低減、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低減以及性發(fā)育不全的臨床表現(xiàn)：身材矮小、低血糖、疲乏無力、表情淡漠、智力落后、食欲減退、便秘、怕冷、皮膚干燥、黏液性水腫、體重減輕、易感染，重者甚至發(fā)生暈厥休克等。經(jīng)過相應(yīng)的激素替代治療，上述癥狀均可得到改善，兒童可以獲得正常的生長發(fā)育。

5. 性發(fā)育不全的臨床治療

5.1 性發(fā)育不全的治療原則[4,8]：

①根據(jù)不同的病因，采取相應(yīng)的治療。如：腫瘤可以通過手術(shù)，放療等；感染通過抗感染治療等達(dá)到去除病因的治療。②對于不能解決的病因(染色體疾病)和去除病因后導(dǎo)致的功能缺陷，需要對癥治療。如：GH缺乏使用GH治療；TRH或TSH缺乏采用甲狀腺素治療；ACTH缺乏補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素；LH(FSH)缺乏使用(促)性腺激素治療。

5.2 常見性發(fā)育不全的治療

①體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲的治療。一般不需治療，等待自然成長，最終身高能達(dá)到正常水平。但是要注意，年齡較大的兒童(14歲以上)不予治療時，患兒和家長往往會有很大的心理壓力，強(qiáng)烈要求治療，遇到這種情況在解釋無效的情況下，可以短期使用生長激素促進(jìn)身高的增長，必要時可以加用小劑量雌激素治療。文中所述病例2的情況就是這樣，比較幸運的是病例2在就診的過程中開始出現(xiàn)第二性征發(fā)育和身高的迅速增長，最終達(dá)到成人的適宜身高和正常的性發(fā)育。②特納綜合征的治療。由于特納綜合征的病因為染色體異常所致，目前尚無針對病因的治療方法，重點是對癥治療，使患者的身高與外在性征更接近正常人，提高其成人后的生活質(zhì)量。③生長激素治療[3,4]：如果能夠在兒童期甚至新生兒期對患兒做出診斷，可以通過使用生長激素治療來改善患者的終身高。一般用量為0.15～0.2IU·kg-1·d-1，可以一直用至BA12歲左右。④性激素治療[3,4,8]：當(dāng)患兒BA達(dá)到12～13歲時，可以使用雌激素促進(jìn)患者的乳房、子宮(有內(nèi)生殖器的患者)發(fā)育，初始劑量一般采取戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂)0.25mg/d，連續(xù)服用3～6月，根據(jù)患者的乳房發(fā)育情況，逐漸加量至1～2mg/d，一般療程為2～3年；當(dāng)乳房和子宮發(fā)育成熟時，可以加用孕激素，目前常用雌孕激素復(fù)合制劑-戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片(克齡蒙)，做人工周期。⑤對于就診時身材矮小、年齡和BA均比較大的患者，為了改善患者的終身高，可以建議其先使用一段時間(6～12月)生長激素，然后再考慮使用性激素治療。

在使用性激素治療前和開始治療后一定要按照藥物說明書的要求定期進(jìn)行必須的檢查和評估，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

總之，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的疾病可以得到適當(dāng)?shù)闹委煟貏e是隨著輔助生殖技術(shù)的進(jìn)步，未來會有更多有子宮的特納綜合征患者不僅可以結(jié)婚，也可以像正常人一樣，圓自己生育的夢想。

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