王金偉

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，南京　210002

愛爾蘭藥監(jiān)局對一企業(yè)片劑藥品GMP檢查實(shí)錄與啟示

王金偉

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，南京210002

摘要通過詳細(xì)描述愛爾蘭藥監(jiān)局對我省某制藥公司片劑的藥品GMP檢查過程，結(jié)合自身檢查工作經(jīng)驗(yàn)，分析歐盟GMP檢查的特點(diǎn)和重點(diǎn)，指出我國檢查員與歐盟檢查員的差距，呼吁我國藥品檢查機(jī)構(gòu)應(yīng)盡快建立專職檢查員隊伍。

關(guān)鍵詞歐盟GMP；片劑；認(rèn)證檢查

2013年，我作為國家局藥品認(rèn)證管理中心觀察員，參加了愛爾蘭藥監(jiān)局（以下簡稱IMB）對省內(nèi)某制藥公司（簡稱A公司）為期3天的片劑藥品GMP現(xiàn)場檢查工作，感觸良深，頗有些體會，現(xiàn)整理成文，供行業(yè)同仁參考。

1　檢查概況

A公司生產(chǎn)范圍為小容量注射劑、片劑，片劑在國內(nèi)注冊的是煙酸占替諾片、甲磺酸二氫麥角堿緩釋片，在歐洲注冊的是氨基葡萄糖硫酸鹽片。

該公司分別于2009年3月和2011年9月通過IMB的首次GMP認(rèn)證和GMP復(fù)認(rèn)證，本次IMB檢查的范圍為片劑，涉及的品種為500、750、1500 mg規(guī)格的氨基葡萄糖硫酸鹽片，檢查的工序?yàn)榉Q量配料、制粒、壓片、包衣。該公司接受外貿(mào)公司氨基葡萄糖硫酸鹽片訂單，只負(fù)責(zé)生產(chǎn)，不負(fù)責(zé)成品的檢驗(yàn)。陪同檢查的主要人員有常務(wù)副總、質(zhì)量部經(jīng)理、生產(chǎn)主管、工程部經(jīng)理、物流主管、人力資源主管。

檢查組有兩位IMB的檢查員，Dalton是組長，Sexton是組員，檢查的重點(diǎn)是：（1）前次檢查發(fā)現(xiàn)缺陷問題的整改情況；（2）稱量配料、制粒、壓片、包衣等工序的生產(chǎn)管理；（3）制粒、壓片、包衣設(shè)備確認(rèn)及清潔驗(yàn)證；（4）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析與工藝驗(yàn)證；（5）變更控制、偏差調(diào)查、投訴、糾正措施和預(yù)防措施。

檢查歷時3天。

2　檢查過程與內(nèi)容

2.1第一天

（1）上午首次會議,在互相介紹各自人員后,A公司報告工廠情況，重點(diǎn)說明自上次認(rèn)證以來的重要變化。檢查組介紹本次審計目的和人員分工：Dalton上次來檢查過，本次主要負(fù)責(zé)文件方面檢查，如偏差、變更、投訴、返工、驗(yàn)證、批記錄等；Sexton主要負(fù)責(zé)生產(chǎn)、檢驗(yàn)、倉庫、公用系統(tǒng)等現(xiàn)場檢查。

（2）Dalton的檢查內(nèi)容：①歐洲客戶的質(zhì)量受權(quán)人于2013年1月對該公司進(jìn)行質(zhì)量審計的報告；②有關(guān)氨基葡萄糖類產(chǎn)品的偏差調(diào)查和實(shí)施情況；③選取客戶投訴目錄中的代表性投訴，對投訴的產(chǎn)生、問題調(diào)查、回復(fù)以及糾正措施等進(jìn)行了審查；④結(jié)合返工管理規(guī)程，對于澳大利亞治療商品管理局（TGA）審計中提到的返工情況進(jìn)行了審查；⑤純化水年度質(zhì)量回顧。

（3）Sexton的檢查內(nèi)容：①倉庫布局及相關(guān)設(shè)施；②取樣間布局、設(shè)施及人流、物流，詳細(xì)詢問了取樣操作、取樣器具清潔等情況；③潔凈區(qū)洗衣房狀況，確認(rèn)清洗沸騰干燥床濾袋的洗衣機(jī)是否專用；④稱量間的設(shè)施，對稱量順序、稱量工具的使用、稱量物料的管理進(jìn)行檢查；⑤進(jìn)入粉碎間，對粉碎機(jī)運(yùn)行參數(shù)、除塵措施、設(shè)備清潔情況進(jìn)行檢查。

2.2第二天

（1）Dalton的檢查內(nèi)容：①客戶投訴及相關(guān)處理情況；②變更控制記錄；③共線生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證，重點(diǎn)關(guān)注清潔參照物、清潔劑、取樣位置、取樣方法、可接受限度和分析方法的驗(yàn)證；④內(nèi)部審計程序及實(shí)施計劃。

（2）Sexton的檢查內(nèi)容：①濕法制粒間：對濕法制粒機(jī)清潔情況、運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行檢查，現(xiàn)場拆卸了切碎槳檢查；②沸騰干燥間：檢查濾袋專用、設(shè)備清潔情況和運(yùn)行參數(shù)；③車間中控室：檢測儀器的使用記錄和維護(hù)保養(yǎng)情況；④混合間：檢查設(shè)備使用和清潔記錄；⑤壓片間：了解壓片機(jī)性能、工作原理、使用情況和故障情況，檢查清潔和維護(hù)記錄；⑥包衣間：詢問操作參數(shù)和包衣操作控制點(diǎn)；⑦模具間：查看模具及使用記錄，詢問模具檢查使用情況；⑧內(nèi)包間：查看挑片操作規(guī)程、記錄，詢問挑片相關(guān)步驟；⑨化驗(yàn)室：檢查布局、儀器、試劑、試液等，重點(diǎn)檢查高效液相色譜儀等精密儀器使用情況，調(diào)取了相關(guān)品種的圖譜。

2.3第三天

（1）Dalton檢查氨基葡萄糖硫酸鹽片的工藝驗(yàn)證報告和年度質(zhì)量回顧分析報告。

（2）Sexton檢查生產(chǎn)設(shè)備（壓片機(jī)、沸騰制粒等）預(yù)防性維護(hù)及維修記錄、設(shè)備校驗(yàn)情況和沸騰制粒設(shè)備的確認(rèn)報告。

（3）Dalton和Sexton整理資料和內(nèi)部交流。

（4）全體人員末次會議，反饋相關(guān)問題，告知企業(yè)檢查發(fā)現(xiàn)的問題、正式報告的發(fā)出時間及證書的有效期等。

3　檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的問題

本次檢查未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，發(fā)現(xiàn)主要缺陷1項(xiàng)，一般缺陷23項(xiàng)。

3.1主要缺陷情況

出口歐盟市場的氨基葡萄糖硫酸鹽片工藝驗(yàn)證報告中含量結(jié)果有超出趨勢（簡稱超趨）的現(xiàn)象，但理由并不充分：

（1）沒有明確的記錄文件說明超趨是否導(dǎo)致了偏差。

（2）對批記錄審核不夠充分，未將生產(chǎn)過程作為出現(xiàn)超趨結(jié)果的一個原因，最后只是根據(jù)按同樣的方法把中控素片含量結(jié)果進(jìn)行了積分計算。

（3）未將氨基葡萄糖硫酸鹽片的批量變更作為超趨的一個潛在原因進(jìn)行評估。

（4）關(guān)于壓片機(jī)一個計劃內(nèi)偏差沒有作為含量結(jié)果超趨的原因。

3.2一般缺陷情況

（1）關(guān)于計劃內(nèi)偏差，由于45沖壓片機(jī)故障而改用49沖壓片機(jī)，沒有檢查故障前生產(chǎn)的產(chǎn)品；改用49沖壓片機(jī)后，仍使用原批生產(chǎn)記錄，操作者沒有進(jìn)行相應(yīng)修改和簽名。

（2）缺少有效的管理機(jī)制來跟蹤投訴意見的糾正措施的實(shí)施效果。

（3）取樣人員關(guān)于取樣工具清潔的培訓(xùn)效果不佳。

（4）關(guān)于清潔驗(yàn)證方面的缺陷：缺少評估引入新產(chǎn)品后對清潔驗(yàn)證影響的制度;煙酸占替諾片清潔驗(yàn)證中關(guān)于取樣方法的回收率，缺少在不銹鋼和玻璃上取樣的數(shù)據(jù)。

（5）流化床設(shè)備安裝確認(rèn)中缺少管道、儀表流程圖和設(shè)備連接部位的材質(zhì)證明。

（6）流化床設(shè)備存在的問題：物料容器下面有一些黑色顆粒，密封墊有損壞現(xiàn)象；物料容器有一段篩網(wǎng)有損壞，物料觀察口玻璃有刮痕和凹痕。

（7）49沖壓片機(jī)加料斗的焊接處不光滑。

（8）計量管理方面存在的缺陷：壓片機(jī)壓力控制裝置沒有送計量所校驗(yàn)，只有企業(yè)內(nèi)部的校驗(yàn)檢查，但是沒有充足的標(biāo)準(zhǔn)；計量記錄保存方式不當(dāng)，不便于識別與特定項(xiàng)目相關(guān)的設(shè)備。

（9）設(shè)備操作人在濕法制粒機(jī)清潔結(jié)束后要將葉輪取下，但是在該設(shè)備清潔sop里缺少相關(guān)拆卸和安裝方法的描述。

（10）45沖壓片機(jī)故障進(jìn)行了維修，但設(shè)備日志缺少相關(guān)記錄。

（11）壓片機(jī)的模具臺賬中，缺少標(biāo)識該組模具唯一的序列號。

（12）高速壓片機(jī)維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序中，關(guān)于職責(zé)方面的內(nèi)容翻譯有誤。

（13）物料接收情況檢查時發(fā)現(xiàn)的合格供應(yīng)商清單存在問題：某直供乳糖的生產(chǎn)地址與標(biāo)簽上不一致；某物料只有中國的供應(yīng)商地址，缺少生產(chǎn)商的生產(chǎn)地址；某預(yù)膠化淀粉的生產(chǎn)商和供應(yīng)商標(biāo)明是同一家，實(shí)際并不是一家。

（14）倉庫里一袋乳糖封口不符合要求，只用一根繩子綁著袋子的中上部，但捆綁處上部的口袋內(nèi)口就有可能暴露在空氣中，存在污染風(fēng)險。

（15）氨基葡萄糖硫酸鹽片外桶標(biāo)簽寫著“在適宜的環(huán)境儲存”，但沒有明確是什么環(huán)境。

（16）關(guān)于桶裝氨基葡萄糖硫酸鹽片的有效保存時間沒有進(jìn)行確認(rèn)。

（17）缺少挑片前對接收質(zhì)量限檢查失敗時要進(jìn)行調(diào)查的制度。

（18）對金屬探測儀檢查的剔除的廢品，缺少制度規(guī)定，當(dāng)?shù)竭_(dá)什么程度時要進(jìn)行調(diào)查。

（19）一個盛放用于清洗pH計電極的純化水的塑料瓶沒有標(biāo)簽。

（20）一些需避光保存的試液未按規(guī)定要求保存。

（21）高效液相色譜儀的使用日志上缺少一次儀器校驗(yàn)的記錄。

（22）外貿(mào)公司和A公司之間的技術(shù)協(xié)議存在的問題：技術(shù)協(xié)議不能反映目前最新的合作狀態(tài)，即目前食品填充劑類產(chǎn)品已經(jīng)停止生產(chǎn)；A公司如果有新產(chǎn)品生產(chǎn)，沒有規(guī)定外貿(mào)公司應(yīng)該被通知到，但這可能會影響到為外貿(mào)公司生產(chǎn)的歐洲市場產(chǎn)品。

（23）沒有規(guī)定對過去發(fā)生的投訴進(jìn)行回顧，以確定以往糾正措施和預(yù)防措施的有效性。

4　相關(guān)檢查情況

Dalton和Sexton針對各自對GMP的熟悉程度，用了3天的時間采用文件和現(xiàn)場并行的檢查流程，選擇了該公司的倉儲系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、廠房設(shè)備、文件管理、驗(yàn)證與確認(rèn)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等進(jìn)行了有重點(diǎn)的檢查，現(xiàn)場檢查未涉及壓縮空氣和空調(diào)凈化系統(tǒng)。首次會議后，Dalton用兩天半的時間看軟件，有針對性地抽查了相關(guān)記錄和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；Sexton用兩天的時間看硬件，用半天的時間有針對性地抽查了相關(guān)記錄和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

兩位檢查員的突出特點(diǎn)是業(yè)務(wù)嫻熟，既能單兵作戰(zhàn)，又能團(tuán)隊協(xié)同，合作意識很強(qiáng)。

以Sexton為例，在檢查包衣間時，該房間為靜態(tài)，但Sexton仔細(xì)查看了高效包衣機(jī)（BGB-350D）設(shè)備相關(guān)管路的連接并詢問了設(shè)備的操作方法之后，有層次地向操作人員詢問了5個問題：①如何設(shè)置包衣參數(shù)，比如噴頭至片子的距離、角度。②如何控制包衣程序？③如何取樣，何時取樣？④中控的相關(guān)項(xiàng)目是哪些？⑤以中控時片子外觀不合格為例，詢問當(dāng)出現(xiàn)粘片時如何處理？這些問題都顯示了Sexton精良的業(yè)務(wù)素質(zhì)。

每天工作結(jié)束之前，兩位檢查員會就一些問題做個簡單交流，如果有涉及對方檢查范圍的問題，就會請對方協(xié)助。比如當(dāng)Sexton在檢查濕法制粒機(jī)后，針對純化水進(jìn)入機(jī)器的軟管不用時仍固定連接和切碎槳未清潔徹底的情況，請Dalton檢查該設(shè)備的清潔SOP和清潔驗(yàn)證報告。

5　啟示

5.1我國藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量監(jiān)管狀況良好

本次檢查全面真實(shí)地反映了企業(yè)片劑質(zhì)控管理情況。兩位檢查員與A公司的從事生產(chǎn)和質(zhì)量管理的相關(guān)人員進(jìn)行了很好的溝通，提出的問題均得到了明確的答復(fù)，對企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況予以肯定。

5.2檢查的特點(diǎn)

（1）注重質(zhì)量管理體系的檢查。對質(zhì)量風(fēng)險管理、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析、偏差處理、超標(biāo)管理、變更控制、糾正措施和預(yù)防措施、投訴、產(chǎn)品放行等方面進(jìn)行詳細(xì)的檢查。

（2）注重數(shù)據(jù)的支撐。如流化床的溫度顯示裝置、壓片機(jī)壓力控制系統(tǒng)的校驗(yàn)等都要求有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和充分的數(shù)據(jù)。

（3）強(qiáng)調(diào)設(shè)備選型應(yīng)易于操作和清洗。

（4）檢查員在現(xiàn)場檢查時，凡是認(rèn)為有問題的地方均列為缺陷，不需注明缺陷對應(yīng)的條款編號，自由裁量權(quán)很大，體現(xiàn)出了很高的理論水平和對具體問題的把握能力。

5.3對監(jiān)督檢查工作的參考建議

（1）應(yīng)盡快建立一支業(yè)務(wù)精良的專職檢查員隊伍。歐盟各成員國均有專職檢查員[1]，但我國從國家層面上缺少專職的檢查員隊伍，檢查員大多為兼職，故存在不專業(yè)和因地區(qū)差異導(dǎo)致檢查標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的情況。雖然我國已經(jīng)參照歐盟GMP制定了2010版GMP，但若想保證2010版GMP實(shí)施工作質(zhì)量和人民群眾用藥安全有效，我國藥品監(jiān)管部門應(yīng)在完善2010版GMP配套規(guī)章制度的同時，還應(yīng)盡快建立專職檢查員隊伍。

（2）建立彼此互信的獨(dú)立檢查或者配合檢查模式。目前現(xiàn)場檢查模式存在兩個問題：一是部分檢查組采取了分組的檢查方式，但是互相的不了解導(dǎo)致了配合不默契，存在重復(fù)檢查的現(xiàn)象；二是多數(shù)檢查組現(xiàn)場檢查時一起從頭看到尾，缺少分工合作,浪費(fèi)了寶貴的檢查時間。

通過此次檢查，深感我國和歐盟在檢查員隊伍建設(shè)和檢查模式上存在著較大的差距，我國應(yīng)借鑒歐盟的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn),盡快建立一支擁有精良業(yè)務(wù)和團(tuán)隊意識強(qiáng)的專職檢查員隊伍，同時改變現(xiàn)有檢查模式，確保又好又快地實(shí)施2010版GMP，提高我國醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008.

中圖分類號R95

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1673-7806（2014）05-479-03

作者簡介王金偉，男，主管中藥師E-mail:13951882291@139.com

收稿日期2014-03-03修回日期2014-03-24