趙伯翔(綜述)，顧建平(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院介入科，南京210006)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)及肺栓塞。DVT逐漸成為臨床常見的心血管疾病，在美國已成為第三位常見的心血管疾病，是第一位的外周血管疾病，平均每年發(fā)生255萬例DVT，其中有0.1%～0.5%繼發(fā)肺栓塞而死亡[1]。當存在可疑性DVT時，準確的診斷性檢測是必要的，未予治療的DVT存在肺栓塞風險，誤診DVT可導致不必要的抗凝治療，并伴隨出血風險。盡管影像診斷方法(最常見的是加壓超聲和靜脈造影)已廣泛用于診斷可疑性DVT，但這些檢查具有一定的局限性。靜脈造影雖然是診斷DVT的金標準，但多不能及時進行檢查。超聲檢查需要經(jīng)驗豐富的專業(yè)人員參與，且對肌間靜脈血栓不敏感,常需重復檢查[2]，為患者帶來了不便，且增加了患者的費用。所以，很有必要選擇一種既簡單又經(jīng)濟的檢測方法去排除可疑性VTE。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白特異性衍生物，血漿D-二聚體水平容易檢測，基本滿足上述條件，早在20余年前即被用于診斷可疑性VTE[3-4]。

1 D-二聚體的形成

在血栓形成過程中，溶于血漿中的纖維蛋白原在凝血酶的作用下分解掉纖維蛋白肽A和肽B，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，許多纖維蛋白單體以非共價鍵結(jié)合形成纖維蛋白多聚體，這種聚合體并不牢固，需在a及鈣離子的參與下，使相鄰纖維蛋白鏈之間形成ε(γ谷氨酰胺)-賴氨酸交聯(lián)，從而形成穩(wěn)定的交聯(lián)纖維蛋白，網(wǎng)羅各種血細胞形成血栓。在血栓形成的同時，體內(nèi)纖溶系統(tǒng)開始激活，交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下釋放出X′、Y′、D′、E′等碎片，其中由于γ鏈的交聯(lián)，便形成了包含7鏈相連的兩個D片段，即形成D-二聚體碎片。D-二聚體是纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白的終末產(chǎn)物。其相對分子質(zhì)量為180×103，體內(nèi)半衰期為8 h，經(jīng)腎臟及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝[5]。在生理狀態(tài)下，由于2%～3%血漿纖維蛋白原形成纖維蛋白并降解，在正常健康人體內(nèi)可檢測出少量D-二聚體。但當體內(nèi)纖維蛋白水平增加且繼發(fā)性纖溶活性增強時，D-二聚體水平隨之增加，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標志物之一[6]。

2 D-二聚體的檢測方法及應用

D-二聚體的檢測有賴于單克隆抗體技術的發(fā)展，單克隆抗體包被在D-二聚體表位，而不存在于纖維蛋白原及非交聯(lián)纖維蛋白[7]。常用的D-二聚體檢測方法包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、快速定量ELISA(enzyme-linked flourescence assay，ELFA)、快速半定量ELISA、快速定性ELISA、定量乳膠凝集試驗、半定量乳膠凝集試驗、乳膠凝集定性試驗、免疫比濁法和全血凝集試驗。傳統(tǒng)的ELISA被認為是檢測D-二聚體水平的金標準[8]，也被早期用于評估D-二聚體在診斷VTE中的價值。Di Nisio等[9]通過檢索PubMed、EMBASE，對截止2005年3月發(fā)表的有關可疑性VTE患者D-二聚體檢測準確性的報道進行了篩選，并對篩選出來的高質(zhì)量臨床研究文獻進行了系統(tǒng)分析。該分析包括184篇文獻，其中評估DVT的D-二聚體檢測有217個，評估肺栓塞的D-二聚體檢測有111個。靈敏度方面，ELFA(DVT 96%;肺栓塞97%),ELISA(DVT 94%;肺栓塞95%)和定量乳膠凝集試驗(DVT 93%;肺栓塞95%)優(yōu)于全血凝集試驗(DVT 83%;肺栓塞87%)、半定量乳膠凝集試驗(DVT 85%;肺栓塞88%)和乳膠凝集定性試驗(DVT 69%;肺栓塞75%)。特異度方面，乳膠凝集定性試驗和全血凝集試驗具有最高的特異性(DVT 99%,71%;肺栓塞99%,69%)。Di Nisio等[9]認為與其他D-二聚體檢測方法比較，ELFA、ELISA及定量乳膠凝集試驗具有較高的敏感性，但特異性相對較低，故對排除DVT和肺栓塞價值較高，但用于DVT及肺栓塞的確診仍需進一步結(jié)合影像學檢查。ELFA和ELISA因具有較高的敏感性及適當?shù)奶禺愋允悄壳白詈玫腄-二聚體檢測方法。

3 D-二聚體用于排除VTE

許多研究表明，低臨床癥狀評分(pre-test clinical probability，PTP)結(jié)合D-二聚體檢測可安全排除30%～50%的門診可疑DVT患者，避免行進一步的影像學檢查[10-11]。臨床可能性采用Wells評分法[12]：其中癌癥活動(1分)；活動受限、癱瘓或近期的下肢石膏固定(1分)；臥床不起超過3 d或4周內(nèi)有過大手術(1分)；局部壓痛(1分)；全下肢腫脹(1分)；患側(cè)小腿腫脹超過健側(cè)3 cm(1分)；凹陷性水腫(1分)；繼發(fā)淺靜脈顯露(1分)；非DVT的其他診斷可能性大(-2分)。DVT的危險度：Wells評分≥3分為高危；1分≤Wells評分≤2分為中危；Wells評分≤0分為低危。Elf等[13]研究了在2003年12月至2005年12月瑞典南部7個醫(yī)療中心急診登記的357例首次入院的可疑DVT患者的D-二聚體情況。研究中排除了既往有VTE病史、癥狀>10 d、懷疑肺栓塞、懷孕、已接受抗凝治療的患者。在研究過程中，對所有對象進行Wells評分，同時進行D-二聚體測定，采用膠體金免疫滲透試驗法。若Wells評分≤0分，且D-二聚體陰性，則認為可排除DVT。若Wells評分≥1分，且D-二聚體陽性，則通過加壓超聲和(或)靜脈造影進一步明確診斷有無DVT。結(jié)果顯示，DVT發(fā)生率為23.5%(84/357)。Wells評分低危且D-二聚體陰性患者占31%(110/357)，在隨訪的3個月中有1例[0.9%,(95%CI0.02～4.96)]發(fā)生DVT。對于低危組，D-二聚體的靈敏度、特異度、陰性預測值分別為85.7%,74.5%,98.2%。從而認為對于首次VTE患者，低PTP結(jié)合D-二聚體陰性值可安全排除30%的可疑DVT患者。Luxembourg等[14]研究了五種D-二聚體檢測方法在可疑周圍型DVT患者中的作用。這五種方法是快速ELISA法(Vidas-DD)和免疫比濁法(Liatest-DD,HemosILDD,HemosIL-DDHS,Innovance-DD)。研究中對243例有癥狀的門診可疑DVT患者進行Wells評分，并進行患肢加壓彩超檢查，彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)38例中央型DVT，31例周圍型DVT。雖然五種檢測方法對中央型DVT靈敏度均較高(97%～100%)，但對周圍型DVT靈敏度卻較低(78%～93%)。五種檢測方法中沒有一種可以單獨作為排除所有DVT的指標。然而，使用HemosIL-DDHS和Innovance-DD檢測方法所獲得的陰性D-二聚體值結(jié)合低PTP可排除所有的DVT。Liatest-DD和Vidas-DD檢測方法所獲得的陰性D-二聚體值結(jié)合低PTP并不能排除所有的肌間DVT。HemosILDD檢測方法即使結(jié)合低PTP仍不能排除周圍型DVT。陰性D-二聚體值結(jié)合低PTP對診斷所有DVT的特異度是32%～35%。

4 D-二聚體用于診斷VTE

對于診斷DVT，客觀指標很重要，因為其癥狀及體征通常是不典型的[15]。在可疑DVT患者中，僅有15%～25%患者確有DVT[16]。因此，需要具備在DVT存在時能夠準確診斷，在無DVT時可安全排除的診斷策略。在診斷急性VTE中所使用的D-二聚體臨界值并不代表正常健康人群的上限值。研究者們很早就發(fā)現(xiàn)除VTE外，在許多情況下也會出現(xiàn)D-二聚體水平升高[17]。例如，感染、炎癥、腫瘤、手術、創(chuàng)傷、大范圍燒傷和挫傷，心肌缺血性疾病、卒中、外周血管疾病[18]、動脈瘤破裂及主動脈夾層[19]和大腦竇血栓形成[20]等。由于伴隨各種各樣可使D-二聚體升高的情況，應用D-二聚體診斷住院患者和老年人VTE的陽性率很低[21]。1996年，尚未發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)去支持D-二聚體檢測作為診斷DVT的一項指標[22]。隨后，一些新的D-二聚體檢測方法被應用，在這個課題上有超過50余篇研究報道及8篇綜述[23-24]。如今，PTP結(jié)合D-二聚體檢測、超聲、靜脈造影檢查已廣泛應用于DVT的診斷[25]。第九屆美國胸科醫(yī)師協(xié)會推薦對低PTP的可疑初次DVT患者進行D-二聚體檢測，若D-二聚體陰性，可基本排除DVT，予隨訪觀察，不推薦繼續(xù)行超聲、靜脈造影等進一步檢查；若D-二聚體陽性，則須行進一步影像學檢查以明確診斷[25]。Michelangelo等[26]對2009年9月至2011年1月在意大利某三級醫(yī)院門診就診的連續(xù)873例門診可疑DVT患者進行了單中心橫斷面研究。研究過程中，計算了所有研究對象的PTP，對所有研究對象進行D-二聚體檢測(STA Liatest,臨界值<500 μg/L)及雙下肢加壓超聲檢查。結(jié)果顯示周圍型DVT的發(fā)生率為12.4%。利用Wells評分策略診斷周圍型DVT的靈敏度為47%(95%CI36%～57%),特異度為74%(95%CI70%～77%)，陰性預測值和陽性預測值分別為91%(95%CI88%～93%)和20%(95%CI15%～26%)。共有13例周圍型DVT患者D-二聚體檢測陰性，對于周圍型DVT，D-二聚體靈敏度和特異度分別為84%(95%CI75%～91%)和50%(95%CI46%～54%)。對于低PTP患者，D-二聚體陰性預測值為99%(95%CI95%～100%)。Michelangelo等[26]認為對于可疑周圍型DVT，Wells評分策略診斷準確率較低，D-二聚體檢測雖具備較好的陰性預測值，但也不能單獨用于排除周圍型DVT，而低PTP結(jié)合D-二聚體檢測，對于周圍型DVT陰性預測值>95%。為了彌補D-二聚體檢測特異度不高的缺點,Linkins等[27]在D-二聚體檢測使用對象及調(diào)整D-二聚體臨界值方面進行了一項隨機、多中心、對照試驗。研究對象為門診有癥狀的可疑初次DVT患者。研究共分兩組，其中選擇性檢測組860例，選擇方法是：對Wells評分低危及中危的患者進行D-二聚體檢測，低?；颊吲懦鼶VT標準D-二聚體值<1000 μg/L，中?；颊吲懦鼶VT標準D-二聚體值<500 μg/L。對Wells評分高?；颊咧苯有屑訅撼暀z查。統(tǒng)一檢測組863例，對所有患者進行D-二聚體檢測，DVT標準D-二聚體值<500 μg/L。對于首次未能診斷出DVT的有癥狀的可疑DVT患者進行為期3個月的D-二聚體檢測及加壓超聲隨訪觀察。結(jié)果顯示，兩組3個月內(nèi)DVT發(fā)生率均為0.5%(95%CI-0.8%～0.8%)。選擇性檢測法將需要檢測D-二聚體的人數(shù)減少了21.8%(95%CI19.1%～24.8%)，將需要行加壓超聲的人數(shù)減少了7.6%(95%CI2.9%～12.2%)，將門診低PTP患者需要檢測D-二聚體的人數(shù)減少了21.0%(95%CI14.2%～27.6%)Linkins等[27]認為對可疑初次DVT患者進行選擇性D-二聚體檢測既安全又有效。

5 D-二聚體在特定人群中的應用

5.1老年人 隨著年齡的增長，D-二聚體檢測的特異性顯著下降[28]。Righini等[29]將1029例患者以相差十年為一個年齡段分為六組，使用ELISA法對各組患者進行D-二聚體檢測。年齡<40歲的患者，通過D-二聚體檢測使2/3的患者排除了肺栓塞，但對于年齡在80歲以上的患者，僅有5%排除了肺栓塞。在年齡與成本效益的關系分析中表明年齡在79歲以下的患者使用D-二聚體作為VTE的排除標準是經(jīng)濟的。對于年齡在80歲以上的患者，檢測D-二聚體無明顯經(jīng)濟優(yōu)勢。然而，對于年齡在80歲以上的患者，假如存在其他檢查受限，或考慮到部分患者腎功能不全使用對比劑風險較大時，D-二聚體檢測仍然是有必要的。另外，一些研究者試圖通過提高D-二聚體臨界值以增加D-二聚體檢測在老年患者中的特異性及臨床應用價值[30]。但結(jié)果表明這是不安全的，因為存在D-二聚體值在臨界值以下的肺栓塞患者被錯誤的排除。Haas等[31]應用STA Liatest、Tina-quant、Innovance三種檢測方法對466例可疑DVT的門診患者進行了D-二聚體檢測。以D-二聚體>500 μg/L作為陽性標準，對于年齡>60歲的患者，三種檢測方法的特異度在24.6%～40.9%。對于年齡<60歲的患者，三種檢測方法D-二聚體的最佳臨界值均為500 μg/L。對于年齡>60歲的患者，以750 μg/L作為臨界值，三種檢測方法均具有100%的陰性預測值，特異度分別為48.5%(STA Liatest)，60.6%(Tina-quant)以及49.2%(Innovance)。Schouten等[32]報道了荷蘭三家醫(yī)院的110例初級保健醫(yī)師對1374例可疑DVT患者進行回顧性研究，其中936例患者，占總?cè)藬?shù)的68.1%年齡超過50歲。用于排除DVT的D-二聚體臨界值定義為：年齡超過50歲且低于60歲的患者，年齡×10 μg/L；60歲或60歲以上的患者，750 μg/L。應用Wells評分法，647例患者具有低PTP。其中，使用年齡調(diào)整的臨界值可排除309例(47.8%)可疑患者，使用常規(guī)的500 μg/L的臨界值可排除272例(42.0%)可疑患者，前者增加了5.7%(95%CI1%～7.8%)，分別導致0.5%和0.3%的假陰性。而對于80歲以上的患者，使用年齡調(diào)整的臨界值有22例(35.5%)可疑患者被安全排除DVT，使用常規(guī)臨界值有13例(21.0%)可疑患者被排除，前者增加了14.5%(95%CI6.8%～25.8%)。Penaloza等[33]對兩份歐洲，一份美國，共三份有關可疑性肺栓塞患者的數(shù)據(jù)資料進行二次分析。分別采用根據(jù)年齡調(diào)整的D-二聚體臨界值(超過50歲計算方法為<年齡×10 μg/L)和常規(guī)D-二聚體臨界值(<500 μg/L)輔助排除肺栓塞，并分別計算兩者的陰性擬然比，以進一步評價根據(jù)年齡調(diào)整的D-二聚體臨界值用于排除肺栓塞的作用。研究涉及4537例患者，總體肺栓塞發(fā)生率為10.1%，使用常規(guī)D-二聚體臨界值，陰性擬然比為0.06(95%CI0.03～0.09)，使用根據(jù)年齡調(diào)整的D-二聚體臨界值，陰性擬然比為0.08(95%CI0.05～0.12)，其中使用Vidas、Liatest 和MDA assays三種D-二聚體檢測方法的陰性擬然比分別為0.08,0.09和0.06。對于老年患者，使用根據(jù)年齡調(diào)整的D-二聚體臨界值在減少需要檢測的數(shù)量上產(chǎn)生了良好效果，對于年齡>75歲的患者，需要檢測的數(shù)量從8.1降至3.6。年齡>75歲的患者，D-二聚體正常值的人數(shù)達到原來的2倍(27.9% vs 12.3%)。Penaloza等[33]認為，因根據(jù)年齡調(diào)整的D-二聚體臨界值在排除肺栓塞方面具有較低的陰性擬然比，故該策略可用于排除低PTP的老年可疑肺栓塞患者。

5.2腫瘤患者 對于可疑DVT的腫瘤患者檢測D-二聚體在臨床上的作用，兩篇文獻報道了不同的結(jié)論。ten Wolde等[34]報道了應用一種中度敏感性的檢測方法(SimpliRED)排除腫瘤患者及非腫瘤患者DVT。217例腫瘤患者中，63例(29%)患者具有正常D-二聚體值，且在測試當日具有正常彩超表現(xiàn)，未予抗凝治療，在隨訪過程中僅有1例患者發(fā)生DVT(1.6%;95%CI0%～8.5%)。相反，Lee等[35]報道的D-二聚體陰性預測值在腫瘤患者中僅有79%，而非腫瘤患者為97%。且D-二聚體靈敏度在腫瘤患者與非腫瘤患者相似，分別是86%及83%。較低的陰性預測值是由于腫瘤患者DVT發(fā)生率是正常人的3倍。對于可疑肺栓塞的腫瘤患者，有關D-二聚體檢測的臨床意義方面的報道較少。Di Nisio等[36]研究了72例可疑肺栓塞的腫瘤患者，結(jié)果靈敏度為100%(95%CI82%～100%)，陰性預測值為100%(95%CI72%～100%)。

5.3妊娠患者 D-二聚體水平隨妊娠過程進行而增加，使D-二聚體檢測的特異性及臨床作用降低。然而，仍有39%的孕婦在妊娠30周前具有正常D-二聚體值，25%的孕婦在妊娠42周前具有正常D-二聚體值[37]。所以，相當一部分人D-二聚體應具有正常值，這是相當重要的，可避免進一步的影像學檢查。Chan等[38]研究了2000年6月至2008年8月加拿大五個研究中心的228例可疑DVT孕婦D-二聚體值情況，其中15例患者被診斷為DVT，發(fā)生率為6.6%(95%CI4.0%～10.6%)。懷孕期間D-二聚體平均值顯著升高，所有確診的DVT孕婦較無DVT的孕婦具有更高的D-二聚體值。同時使用較高的臨界值可提高D-二聚體檢測的特異度(62%～79%)和靈敏度(80%～100%)。

5.4癥狀持續(xù)時間較長的患者 D-二聚體值與癥狀持續(xù)時間呈反比。當患者已經(jīng)出現(xiàn)癥狀幾天后，D-二聚體值呈下降趨勢。對于可疑性DVT患者，不管是否確診為DVT，D-二聚體值與癥狀持續(xù)時間均呈負相關。1～2周后，這些患者的D-二聚體值可降至起初的25%[39]。

5.5接受抗凝治療的患者 抗凝治療，包括肝素及維生素K拮抗劑，可減少纖維蛋白的形成及沉積，繼而降低D-二聚體值。有學者在一篇回顧性文獻的基礎上計算得出：急性VTE患者在開始肝素抗凝治療24 h后平均D-二聚體水平下降25%[40]。這25%的下降導致靈敏度從95.5%(95%CI90%～99%)降至89.4%(95%CI84%～95%)。所以，對于開始抗凝治療的患者，D-二聚體值在臨界值以下時，應特別注意，因為在這種情況下，假陰性結(jié)果發(fā)生率較高。Gremmel等[41]用超聲確診了44例DVT患者，并用乳膠凝集法分別檢測了這些患者在確診時，1,3,6,12個月時的D-二聚體值，并在各時間點復查彩超。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1個月后殘存血栓患者D-二聚體水平顯著高于無殘存血栓患者。在其他時間點，D-二聚體值在殘存血栓患者及無殘存血栓患者中無明顯差別。Malato等[42]認為原發(fā)性DVT患者應接受至少3個月的抗凝治療，當無殘余血栓，且D-二聚體值持續(xù)正常時可停止抗凝治療。相反，若原發(fā)性DVT患者接受3個月的抗凝治療或腫瘤相關血栓患者接受低分子肝素抗凝治療6個月后仍有殘存血栓，則需至少2年的抗凝治療。

5.6VTE患者預后 D-二聚體值與血栓體積呈正相關[43],較高的D-二聚體值提示較多的血栓存在，故可對患者的預后提供幫助，對于預后不良的患者，可盡早通過更加積極的治療方法而受益(如手術，腔內(nèi)血栓清除術或溶栓術)。D-二聚體值也與癥狀性肺栓塞的病死率有關。一項研究表明，與存活患者相比，死亡患者具有更高的D-二聚體均值(4578 μg/L vs 2946 μg/L)[44]。把D-二聚體值按四分位數(shù)分級，病死率隨著D-二聚體值的增加而增加，從第一級的1.1%(<1500 μg/L)上升至第四級的9.1%(>5500 μg/L)。D-二聚體值<1500 μg/L組，病死率的靈敏度及陰性預測概率分別為95%(95%CI74%～100%)和99%(95%CI94%～100%)。

5.7預測VTE患者復發(fā)風險 Poli等[45]隨訪了236例既往明確肺栓塞的患者(伴隨或不伴隨DVT)，經(jīng)過至少3個月的口服抗凝治療后，139例患者開始停藥，停藥1個月后開始檢測D-二聚體值。通過隨訪，共有20例患者復發(fā)VTE，結(jié)果顯示，升高的D-二聚體值與VTE復發(fā)顯著相關。

6 結(jié) 語

D-二聚體在臨床上作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的分子標志物之一而廣泛地應用。通過檢測D-二聚體值，結(jié)合臨床概率評估及影像學檢查，有助于排除可疑性VTE。在老年人、腫瘤患者及妊娠患者等特定人群中也有重要的應用價值。同時，通過檢測D-二聚體值還有助于評價VTE的預后及預測VTE患者復發(fā)風險。因此，D-二聚體作為一種簡單、特異的客觀檢測指標，在VTE中的應用是十分重要的。

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