王小華(綜述)，段 軍(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院職業(yè)病防治科，烏魯木齊 830011)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)是一種病因不明、病變局限于肺部以彌漫性肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病，是各種間質(zhì)性肺部疾病最常見和最具有代表性的肺部疾病之一，其病理過程早期為下呼吸道的急性炎癥反應(yīng)，包括肺泡炎、間質(zhì)性肺炎、肺泡上皮損傷、成纖維細(xì)胞增生等，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)紊亂及代謝障礙，造成肺組織結(jié)構(gòu)的紊亂，最終發(fā)生肺纖維化。肺纖維化的影響因素需排除已知因素，如環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)(石棉或石英)、結(jié)締組織疾病、藥物毒性等造成的肺間質(zhì)改變[1]。IPF是一個(gè)致命的肺病，患者平均只有3年的存活時(shí)間,估計(jì)10萬人中有14～42個(gè)人發(fā)生IPF[2]。

1 遺傳因素

IPF通常為散發(fā)，也可發(fā)生在家族中。值得注意的是，許多人沒有吸煙史或相關(guān)職業(yè)暴露IPF發(fā)展,說明遺傳是IPF的一個(gè)關(guān)鍵因素[3]。有報(bào)道，家族性IPF占總IPF的0.5%～2.2%[4]。連鎖分析和候選基因的方法已經(jīng)鑒定出四個(gè)基因(DKC1、TINF2、TEKT、TR)，導(dǎo)致遺傳形式的IPF(家族性間質(zhì)性肺炎)，這四個(gè)基因編碼兩種表面活性劑的蛋白質(zhì)(表面活性劑蛋白C和表面活性劑蛋白A2)；兩個(gè)復(fù)雜的端粒酶組件(端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶和端粒酶RNA組成部分)，具體來說,衰老和受損的上皮細(xì)胞得到缺陷端粒酶的維持[5]。肺纖維化被認(rèn)為是一個(gè)多系統(tǒng)遺傳性疾病,包括先天性角化不良癥。此外,具體有轉(zhuǎn)基因上皮校正小鼠肺泡上皮細(xì)胞凋亡和缺陷的基因使巨噬細(xì)胞活化和肺纖維化易患性降低[6]。IPF和主要組織相容性基因之間存在潛在的相關(guān)性，包括人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)-B15、HLA-B8、HLA-B12、HLA-DR2和HLA-DW6抗原，但目前尚缺乏確切的證據(jù)。

2 吸煙和年齡

2.1吸煙因素 香煙中含有大量的刺激物可以導(dǎo)致IPF的肺中出現(xiàn)各種各樣的細(xì)胞。因此，可以了解潛在的環(huán)境因素和香煙煙霧環(huán)境的可致肺纖維化的程度。多項(xiàng)研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素特別是吸煙與肺纖維化的發(fā)病密切相關(guān)，可能導(dǎo)致多種細(xì)胞因子產(chǎn)生變化[7]。最近的一項(xiàng)薈萃分析,觀察性研究考察IPF的環(huán)境和職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)因素,吸煙可顯著提高IPF的風(fēng)險(xiǎn)性及發(fā)病率[8]。在細(xì)胞水平上，IPF的特點(diǎn)是成纖維細(xì)胞增殖和活化，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積，組織學(xué)上,肺纖維化的區(qū)域由IPF的單核細(xì)胞浸潤和相鄰地區(qū)正常的薄壁組織構(gòu)成、此區(qū)域有相當(dāng)數(shù)量的上皮細(xì)胞凋亡以及異常肺實(shí)質(zhì)肌纖維出現(xiàn)[9]。

吸煙與肺纖維化的關(guān)系存在很多問題，Antoniou等[10]的研究表明，吸煙影響患者的存活率；終身不吸煙者和以前吸煙后戒煙者相比的IPF患者，前者的預(yù)后較好，IPF接受研究的249例患者中186有吸煙史,雖然致病因素的差異還有待闡明，然而，不能被排除繼續(xù)吸煙能預(yù)防疾病進(jìn)展，是一個(gè)“健康的吸煙者效應(yīng)”，即戒煙加快疾病的進(jìn)展。因此，有吸煙史者即使在停止吸煙后仍然是一個(gè)高危因素，表明吸煙相關(guān)的肺損傷所誘導(dǎo)的纖維化過程也許有其持續(xù)性。

2.2年齡因素 IPF是一種老年化疾病，發(fā)病率、患病率和病死率都隨著年齡增長而增加，最高發(fā)病率患者的年齡>75歲。最近的一項(xiàng)回顧性研究中135例外科肺活檢數(shù)據(jù)證實(shí)，年齡與其他間質(zhì)肺炎是一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。遺傳或環(huán)境因素誘發(fā)縮短端粒可加劇老化,因而會(huì)觸發(fā)纖維化。老齡化使相關(guān)的氧化應(yīng)激增加。細(xì)胞外谷胱甘肽的缺乏導(dǎo)致氧化還原失衡，這些應(yīng)激直接喚起DNA損傷和酶的失活。此外，表觀遺傳機(jī)制的參與和變化引起衰老[12]。

3 病毒和細(xì)菌感染

3.1病毒感染 近些年,隨著呼吸道病毒感染，如傳染性非典型肺炎、甲型H1N1流感在局部地區(qū)或世界范圍的廣泛傳播，使人們?cè)絹碓疥P(guān)注病毒感染對(duì)肺部的損傷，特別是肺纖維化。研究證實(shí)，許多肺纖維化患者在病變初始均有病毒感染史，提示病毒感染在肺纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中具有一定的作用[13]。在過去的10年里，越來越多的證據(jù)已經(jīng)證實(shí)IPF的發(fā)病機(jī)制是肺泡上皮細(xì)胞損傷和功能障礙。此外，分子技術(shù)已表明皰疹病毒通?？蓪?dǎo)致IPF。目前的證據(jù)表明,在一個(gè)易患個(gè)體,當(dāng)結(jié)合特定的遺傳因素或環(huán)境因素,皰疹病毒感染可以作為一個(gè)“第二次打擊”協(xié)同肺部損傷,最終導(dǎo)致肺泡細(xì)胞基質(zhì)沉積，因此發(fā)生臨床上明顯的肺纖維化。已有多項(xiàng)報(bào)道皰疹病毒的血清學(xué)或多元聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)可提高IPF的檢出率[14]。急性加重的IPF是一種急性的呼吸道惡化，有證據(jù)表明IPF急性加重最常見呼吸道病毒感染，包括副流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒。此外，鍋病毒(pan-viral)芯片技術(shù)研究表明，單純皰疹病毒、EB病毒、TT病毒也可引起IPF的急性加重[15]。

最新的一項(xiàng)回顧性研究表明,6150例丙型肝炎病毒感染者經(jīng)過8年多的觀察，最終15例發(fā)展成為IPF，其累計(jì)發(fā)生率隨著年齡的增長而上升,10年后患病率為0.3%，20年后增加到0.9%[16]。TT病毒感染是人類常見的病毒感染，有證據(jù)表明存在TT病毒感染的患者可惡化IPF的進(jìn)程。為明確IPF患者中TT病毒的感染率,對(duì)33例IPF患者進(jìn)行血清檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中12例IPF患者攜帶TT病毒-DNA，TT病毒感染率為36.4%。最重要的是，IPF患者存在TT病毒感染者比沒有TT病毒感染者的生存期縮短3～4年。腺病毒在人類的認(rèn)識(shí)中主要引起呼吸道感染,腺病毒的EIA蛋白質(zhì)類已經(jīng)被證實(shí)可以作為改善生產(chǎn)的纖維化的中介物質(zhì),HLA-B15誘發(fā)肺上皮細(xì)胞表達(dá)間充質(zhì)標(biāo)記[16]。

3.2細(xì)菌感染 研究表明，IPF會(huì)增加肺結(jié)核發(fā)病率。然而，目前尚無研究報(bào)道關(guān)于肺部感染非結(jié)核桿菌感染的疾病發(fā)展，一項(xiàng)回顧性研究從5個(gè)大學(xué)醫(yī)院收集的795例IPF患者，是通過組織學(xué)或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)被診斷為IPF，795例IPF患者中，肺部感染結(jié)核分枝桿菌和肺部感染非結(jié)核桿菌感染發(fā)現(xiàn)IPF患者分別為35例(4.4%)和16例(2.0%),均比普通人群患IPF的概率更高[17]。

4 胃食管反流病

研究表明，胃食管反流病是由于某種原因引起的胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管,同時(shí)會(huì)導(dǎo)致、引發(fā)或加劇一些呼吸道疾病(如哮喘、肺纖維化、成年人睡眠呼吸暫停綜合征)[18]。胃食管反流病導(dǎo)致慢性微量吸入在特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機(jī)制和自然史中發(fā)揮著很重要的作用。

胃食管反流病引發(fā)肺部疾病可能的機(jī)制包括：①微量胃酸吸入呼吸道和肺實(shí)質(zhì)，引起發(fā)病或加重慢性炎癥；②迷走神經(jīng)介導(dǎo)食管、支氣管反射性收縮，從而導(dǎo)致發(fā)病或疾病惡化[19]。在呼吸道疾病的患者中可以觀察到因上述兩種機(jī)制導(dǎo)致呼吸功能惡化。追溯到半個(gè)多世紀(jì)前的病例報(bào)道，反復(fù)微量吸入這一個(gè)古老概念隨著后來的食管生理學(xué)技術(shù)作為一個(gè)潛在因素引起肺纖維化。Tobin等[20]發(fā)現(xiàn)食管酸反流的IPF患病率顯著增高，此研究支持胃食管反流病與IPF相關(guān)聯(lián)的理論。IPF患者的反流可能是一個(gè)次要事件，因?yàn)槠淞W(xué)效應(yīng),降低肺的順應(yīng)性和增加胸腔負(fù)壓與進(jìn)展的纖維化相關(guān),這樣可能會(huì)促進(jìn)胃酸及為內(nèi)容物反流到食管。

5 木塵或金屬粉塵

5.1肺纖維化 肺纖維化是肺部疾病的重要發(fā)展過程。哮喘和慢性阻塞性肺疾病的氣道重構(gòu)是一種肺的周圍氣道纖維化反應(yīng)的結(jié)果,如基膜增厚及支氣管纖維化。此外,IPF是一種致命的肺部疾病與不可逆的纖維化[21]。吸入環(huán)境因素,如煙霧、二氧化硅、活性炭等粉塵、煙霧被提出參與肺纖維化的發(fā)展。還有研究表明，肺纖維化的發(fā)展與患者接觸金屬粉塵相關(guān),如鈷、鋁、鋅、鎘、汞、鈾[7]。肺塵埃沉著病是生產(chǎn)性粉塵引起的最嚴(yán)重的職業(yè)病,是由于在生產(chǎn)過程中長期吸入粉塵并在肺內(nèi)潴留而引起的,以肺部組織彌漫性纖維化為主的全身性疾病。滯留在細(xì)支氣管和肺泡內(nèi)的粉塵是引起肺塵埃沉著病的病因,巨噬細(xì)胞吞噬粉塵后可產(chǎn)生很多的炎性介質(zhì)和趨化因子,參與刺激成纖維細(xì)胞增生,后者產(chǎn)生大量膠原,最終導(dǎo)致接塵工人肺組織纖維化。有研究表明,巨噬細(xì)胞吞噬粉塵,啟動(dòng)免疫系統(tǒng),導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡,免疫系統(tǒng)在機(jī)體吸入粉塵導(dǎo)致肺纖維化過程中的作用受到高度關(guān)注[12]。

5.2空氣污染 空氣污染已被認(rèn)為是威脅人類健康的主要問題。許多流行病學(xué)相關(guān)研究表明，可吸入粗顆粒物可使病死率和發(fā)病率增加?？諝馕廴景殡S著各種各樣的細(xì)胞毒性,包括炎癥、DNA損傷和纖維化。暴露于空氣污染微粒總是伴隨著呼吸道纖維化以外的肺實(shí)質(zhì)纖維化反應(yīng)[22]。近期報(bào)道，亞洲沙塵暴可以穿越亞洲東部，亞洲粉塵顆粒引起的滲透性炎癥和過敏反應(yīng)的增強(qiáng)已經(jīng)在體外被觀察到。研究表明，亞洲粉塵有可使支氣管上皮細(xì)胞纖維化的潛力，其機(jī)制是亞洲粉塵可以誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)的活性氧類[23]。

6 藥 物

藥源性肺部疾病是藥物不良反應(yīng)的一種，指在正常使用藥物進(jìn)行診斷、治療、預(yù)防疾病時(shí)，由所用藥物直接或間接引起的肺部疾病。藥物引起的肺間質(zhì)病變，最后可發(fā)展為肺纖維化。肺纖維化疾病包括IPF、結(jié)節(jié)病、肺塵埃沉著病、過敏性肺炎、藥物和放射線導(dǎo)致的纖維化，以及與膠原血管疾病有關(guān)的致纖維化肺泡炎等。藥物顆粒及粉塵吸入是致肺泡炎、肺纖維化的一個(gè)原因。引起肺纖維化的藥物主要有呋喃妥因、醛固酮類藥物、馬利蘭(白消安)、博來霉素、卡氮芥、他莫昔芬(三苯氧胺)、環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰、吉西他濱、甲氨蝶呤等[24]。

藥物引起的肺間質(zhì)疾病并不少見,有許多臨床模式,從良性浸潤到危及生命的急性呼吸窘迫綜合征。有兩種機(jī)制參與肺間質(zhì)疾病,并可能相互依賴：一個(gè)是直接的,存在劑量依賴的毒性；另一個(gè)是免疫介導(dǎo)。導(dǎo)致肺毒性的代表藥物包括兩類：細(xì)胞毒性藥物,如博來霉素、甲氨蝶呤,環(huán)磷酰胺；非細(xì)胞毒性藥物,如呋喃妥英、柳氮磺胺吡啶,胺碘酮[25]。上述藥物可引起免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)發(fā)生在少數(shù)個(gè)體，盡管大多數(shù)個(gè)體還未被確認(rèn),但是下列因素會(huì)影響這一反應(yīng)，如化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子(抗原藥物因素)；遺傳因素包括代謝酶和免疫反應(yīng)編碼藥物是基因的多態(tài)性；環(huán)境因素(壓力、并發(fā)感染和污染)；藥物的自然暴露(劑量、持續(xù)時(shí)間、頻率、給藥途徑)[26]。

7 小 結(jié)

IPF是一個(gè)病因復(fù)雜不明的肺部疾病。肺纖維化受到環(huán)境因素、遺傳因素的影響，吸入環(huán)境因素，如吸煙、木屑、金屬粉塵、硅石、紡織灰塵、農(nóng)業(yè)和牲畜都被確定為IPF發(fā)展的危險(xiǎn)因素。遺傳因素在引起IPF方面發(fā)揮了重要作用,IPF基因-環(huán)境交互作用在疾病的發(fā)展與進(jìn)步至關(guān)重要[27]。該文著重描述了IPF的病因?qū)W，相信不久的將來，更有力的證據(jù)會(huì)表明影響該病的因素。此外,驗(yàn)證之前開發(fā)技術(shù)和開發(fā)新測(cè)試將極有助于診斷和評(píng)估進(jìn)展IPF,將更有利于加強(qiáng)IPF的預(yù)防和提高治療效果。

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