曾 實(綜述)，余化霖，許民輝(審校)

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所神經(jīng)外科，重慶 400042； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外二科，昆明 650032)

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)惡性腫瘤中發(fā)病率最高的,它嚴重威脅著人類的健康。而今臨床上面臨的最大挑戰(zhàn)是如何尋求患者最佳生存率與最大神經(jīng)功能保留率之間的平衡點。依據(jù)WHO 2007年分類,低級別膠質(zhì)瘤(low-grade gliomas，LGGs)主要指Ⅰ、Ⅱ級神經(jīng)上皮性腫瘤，其中Ⅰ級常被認為是良性腫瘤，可以通過外科手術(shù)治愈，因此在治療方案上有別于星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤等Ⅱ級神經(jīng)上皮腫瘤。LGGs占膠質(zhì)瘤的15%～25%[1]。典型的LGGs患者為年齡在20～40歲的青年人，多因癲癇發(fā)作而就醫(yī)[1-2]。雖較高級別膠質(zhì)瘤預(yù)后好，但起病隱匿、自然病史長，彌散性生長，或向惡性轉(zhuǎn)化等決定預(yù)后的特質(zhì)眾多，使其全面治療成為了神經(jīng)腫瘤學(xué)中最具爭議的主題之一，患者的臨床預(yù)后差異很大。

1 手術(shù)治療

1.1顯微手術(shù)切除 現(xiàn)有的LGGs治療是以顯微手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療，顯微手術(shù)的研究始終圍繞著腫瘤邊界判定和神經(jīng)功能保護兩大難點而展開。隨著血氧水平依賴功能磁共振成像、神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中CT、術(shù)中磁共振成像、術(shù)中超聲、光動能及光敏術(shù)中定位以及喚醒麻醉等技術(shù)的應(yīng)用日趨廣泛，LGGs顯微手術(shù)的安全性得到了很大提高，手術(shù)禁區(qū)已越來越少。大多數(shù)LGGs能夠達到全切除或近全切除，同時又能最大程度地避免神經(jīng)功能損傷的發(fā)生，為提高患者術(shù)后生存質(zhì)量和后續(xù)放療、化療或基因治療的載體植入腫瘤床創(chuàng)造條件[3]。

1.2神經(jīng)影像新技術(shù) 傳統(tǒng)的神經(jīng)影像學(xué)檢查(磁共振成像、CT)在LGGs術(shù)前邊界的判斷、提供與腦重要功能區(qū)的關(guān)系、顯示神經(jīng)傳導(dǎo)束破壞程度等方面的作用已非常有限，因此基于形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上的功能磁共振成像開始應(yīng)用于臨床。功能磁共振成像是研究由大腦皮質(zhì)功能活躍引起的腦功能區(qū)血流量及微循環(huán)內(nèi)血氧水平改變進而導(dǎo)致的信號變化[4]。其中灌注成像、波譜成像、彌散加權(quán)成像在術(shù)前膠質(zhì)瘤分級、鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死、為活檢提供靶點和評價療效等方面發(fā)揮了重要作用[5]。有學(xué)者統(tǒng)計，根據(jù)功能區(qū)定位手術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均比未行定位的常規(guī)手術(shù)明顯降低，功能磁共振成像可作為鄰近腦功能區(qū)的膠質(zhì)瘤術(shù)前綜合評估的常規(guī)應(yīng)用技術(shù)[6]。

據(jù)報道擬切除腫瘤邊緣距主要皮質(zhì)功能區(qū)在1 cm以上時，發(fā)生神經(jīng)功能障礙的概率顯著降低，因此認為血氧依賴的功能磁共振成像可提高手術(shù)的定位精確度及安全性，最大程度地減輕手術(shù)對神經(jīng)功能的損傷[7-9]。

1.3術(shù)中成像技術(shù) 神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)在臨床應(yīng)用中暴露出導(dǎo)航精確度受較多因素的影響，最突出的如術(shù)中腦脊液、腦組織移位等，而術(shù)中實時CT及實時磁共振成像的出現(xiàn)解決了術(shù)中腦移位的問題。Hosoda等[10]報道實時CT 應(yīng)用于LGGs(WHOⅡ級)患者，手術(shù)次全切除及全切率可達73.9%。磁共振成像對于膠質(zhì)瘤與腦組織的分辨能力優(yōu)于CT，實時磁共振成像能更有效地提高膠質(zhì)瘤的全切率，被公認為是目前術(shù)中定位最精確、可靠的神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)，也被認為是糾正神經(jīng)導(dǎo)航中腦移位的最理想方式。Zhang等[11]報道，實時磁共振成像聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航治療55例LGGs患者，實時磁共振成像將所有患者的切除程度從(90±15)%提升至(94±12)%，其中17例行實時磁共振成像發(fā)現(xiàn)術(shù)中殘余后，進一步行腫瘤全切，切除程度由(78±17)%提升至(91±12)%。

但此類術(shù)中成像設(shè)備投入費用高昂，目前在國內(nèi)尚難普及。術(shù)中超聲發(fā)現(xiàn)LGGs超聲影像均為高回聲,對于LGGs術(shù)中邊界的判斷非常有利，雖有分辨率不高、對深部病變顯示有一定困難、易受空氣、血流因素影響等弊端，但相對其安全、無創(chuàng)、價格低、操作簡便等優(yōu)勢而言，可以首先考慮在臨床上廣泛使用[12]。

熒光設(shè)備與熒光示蹤劑術(shù)中定位利用腫瘤細胞積聚特定的熒光示蹤劑，且聚集濃度明顯高于周圍正常腦組織，發(fā)出特殊熒光來分辨腫瘤邊界。早期國內(nèi)外學(xué)者采用靛氰綠配合紅外線分光鏡、熒光素鈉(外源性熒光示蹤劑)定位，但存在腫瘤組織周圍等術(shù)野滲血區(qū)也會顯示淡綠色熒光的缺點，影響了腫瘤范圍的準(zhǔn)確判斷。目前，新一代熒光示蹤劑5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)出現(xiàn)在膠質(zhì)瘤術(shù)中，由藍光(波長370～440 nm激光)激發(fā)，惡性膠質(zhì)瘤細胞發(fā)出紅色熒光，術(shù)者能在肉眼下完成對腫瘤的切除，具有毒性小，顯影快等優(yōu)點。

雖未證實5-ALA能使LGGs發(fā)出肉眼可見熒光，但Sanai 等[13]報道了采用共聚焦顯微鏡能在細胞水平上監(jiān)測到5-ALA熒光的蹤跡，協(xié)助完成LGGs切除。且Butte等[14]研究報道，對于LGGs，5-ALA靈敏度可達100%，特異度為98%。5-ALA代謝時間快(一般4 h代謝完畢)，不適合較長時間的腫瘤切除，但可結(jié)合磁共振成像、電生理檢測等技術(shù)使用。

盡管5-ALA 在膠質(zhì)瘤實時熒光導(dǎo)航手術(shù)中作用明顯，但臨床上能否通過該方法提高膠質(zhì)瘤切除范圍、提高膠質(zhì)瘤局部控制率和患者生存率尚不肯定。因為并不是任何部位的腫瘤手術(shù)都能全切除帶熒光區(qū)域，一定是以非功能區(qū)腫瘤為前提，功能區(qū)腫瘤則需要殘留部分弱熒光區(qū)域，這樣才能最大程度地避免神經(jīng)功能副損傷的發(fā)生。

1.4術(shù)中喚醒麻醉技術(shù) 其可在腦語言及運動功能區(qū)的膠質(zhì)瘤手術(shù)中結(jié)合術(shù)中皮質(zhì)電刺激使用。Duffau等[15]為115例Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者行術(shù)中清醒狀態(tài)皮質(zhì)下電刺激,確定語言功能區(qū),術(shù)后磁共振成像顯示83%的患者達到全切或次全切,98%的患者未出現(xiàn)語言功能障礙。Sanai等[16]為250例功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者行術(shù)中喚醒加電刺激,術(shù)后63.6%的患者未出現(xiàn)語言功能障礙,隨訪半年后僅有1.6%的患者出現(xiàn)永久性語言功能障礙。因此，Sanai等[17]認為術(shù)中喚醒麻醉結(jié)合皮質(zhì)語言區(qū)定位是優(yōu)化LGGs手術(shù)切除方案最安全有效的輔助手段之一。

以前術(shù)中喚醒不能在長時間手術(shù)狀態(tài)下讓患者處于安靜無痛的清醒狀態(tài)，而無呼吸道插管靜脈麻醉存在患者呼吸道和呼吸管理的隱患，近年來喉罩靜脈麻醉技術(shù)、靶控輸注技術(shù)[18-19]的出現(xiàn)，成功彌補了上述缺陷，為功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)提供了更安全、可靠的麻醉保證。

1.5手術(shù)與分子遺傳學(xué)特征 最近You等[20-21]回顧性分析了508例切除LGGs控制繼發(fā)性癲癇的手術(shù)效果，發(fā)現(xiàn)分子標(biāo)志物Ki-67與手術(shù)癲癇控制率密切相關(guān)，腫瘤全切標(biāo)本中Ki-67高表達者術(shù)后癲癇控制率均不理想，同樣183例LGGs全切者標(biāo)本中LOH-19q的正常表達和Ki-67的低表達都預(yù)示著較高的手術(shù)癲癇控制率。新近研究發(fā)現(xiàn)，LGGs中染色體1p和19q的聯(lián)合缺失者具有更緩慢的臨床進展,與是否采用手術(shù)等治療并無明顯關(guān)聯(lián)[22]。雖然對于LGGs分子遺傳學(xué)特征的研究尚處于探索階段，但相信其必然是未來研究膠質(zhì)瘤與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的重要方向之一。

2 放射治療

放療被公認為是高級別惡性膠質(zhì)瘤重要的輔助治療手段，而LGGs病理上傾向于良性但有彌散生長、病變局部浸潤或向惡性轉(zhuǎn)化的特性，所以多年來對于LGGs術(shù)后是否行放療和放療的時機尚存在爭議。

近年來，Youland等[23]回顧性分析了長達19年的單中心554例成人LGGs治療數(shù)據(jù)得出，腫瘤全切和次全切者得到的總生存率和無進展生存率最佳，在這部分患者中是否放療與患者的無進展生存率之間無必然聯(lián)系，放療后患者的總體生存率反而更低，而在部分切除和活檢患者中，放療雖能提高無進展生存率，但對于總生存率無益，該研究針對放療時機指出，合適條件下采取術(shù)后延遲放療至患者腫瘤進展是安全可行的。LGGs患者在術(shù)后較長的生存期中發(fā)生放射性損傷的風(fēng)險較大，可表現(xiàn)為進行性注意力、記憶力和執(zhí)行能力的減退、步態(tài)和平衡障礙等。Douw等[24]報道到了完整的、平均隨訪12年的病例資料，早期接受放療患者中有53%發(fā)生顯著的認知功能障礙，而未放療組僅為27%，主要功能障礙表現(xiàn)為認知的處理和注意力方面。放療帶來的生存質(zhì)量負效應(yīng)對于LGGs患者術(shù)后早期放療提出了質(zhì)疑，尤其是對于部分患者來說，觀察和延遲放療時間甚至可以長達十年之久。

目前雖然已有的臨床隨機對照試驗較多顯示放療在控制LGGs生長方面有一定獲益，但早期放療并不能提高總生存率，而對于在實施放療后控制腫瘤方面的獲益是否會大過放射線損傷帶來的負效應(yīng)，目前尚不十分清楚。同時LGGs手術(shù)和化療的進展，可能也會讓臨床醫(yī)師和患者選擇術(shù)后放療時更加慎重。臨床上對于存在年齡較大(≥40歲)、腫瘤體積大(≥6 cm)、未全切等預(yù)后不良因素者，則可考慮行術(shù)后早期放療[25]。總之，判斷患者是否能從早期術(shù)后放療中獲益，更多的需要臨床醫(yī)師對每例腫瘤患者的分子遺傳特點作更詳細的分析，并通過先進的磁共振成像技術(shù)來獲得更多的不良預(yù)后信息，從而更科學(xué)合理地制訂放療方案。

3 化學(xué)藥物治療

目前，關(guān)于LGGs化療方面的研究存在很多的未知領(lǐng)域。美國放射治療腫瘤學(xué)組的一項關(guān)于LGGs放療術(shù)后輔助洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿方案化療的Ⅲ期臨床隨機對照試驗尚在進行中。

國內(nèi)外研究熱點在腫瘤的相關(guān)分子機制及替莫唑胺的臨床使用上。目前，一些非增強緩慢生長的LGGs化療敏感性判定仍是一個難題[26-28]。有報道,放射性標(biāo)記的氨基酸結(jié)合正電子發(fā)射斷層掃描可早期提示患者對化療是否敏感[30]。Kaloshi等[27]首先報道,發(fā)生染色體1p和19q雜合性丟失的LGGs患者對替莫唑胺治療較敏感，149例復(fù)發(fā)者行替莫唑胺化療，均進行了染色體 1p和 19q檢測，其中86例(約42%)患者發(fā)生1p和19q雜合性丟失,雜合性丟失率與較高的客觀有效率、較長的客觀有效期呈顯著正相關(guān)，但染色體1p/19q則幾乎僅見于少突膠質(zhì)細胞瘤中。同樣，有研究指出O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶基因啟動子甲基化狀態(tài)也與替莫唑胺的敏感性及患者預(yù)后相關(guān)[30]。

值得提出的是，新近有報道認為異檸檬酸脫氫酶(isoeitratedehydrogenase，IDH)是細胞內(nèi)三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶之一，其突變可見于各種病理類型的LGGs中，且發(fā)生要早于p53突變和1p/19q丟失。Houillier等[31]回顧性分析271例LGGs患者的臨床資料，IDH基因突變、1p 和19q 雜合性丟失在與臨床預(yù)后相關(guān)的單因素分析中提示較好的總體生存率，以及對替莫唑胺有較高的敏感性，認為LGGs患者中IDH基因突變可能是提示良好預(yù)后且對替莫唑胺化療敏感的重要標(biāo)志。而與其他眾多預(yù)后影響因子(1p 和19q 雜合性丟失、甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的甲基化、p53基因表達)的多因素分析比較中，結(jié)果是否一致尚未得到證實。Thon等[32]報道，隨訪分析127例WHOⅡ級星形細胞瘤患者，發(fā)現(xiàn)IDH1基因突變可能提示不良的無進展生存，但預(yù)示復(fù)發(fā)者可能有更長的生存期。

目前，針對替莫唑胺在LGGs中的治療價值。Tosoni等[33]對復(fù)發(fā)或進展的LGGs患者術(shù)后未施行放射治療而僅給予替莫唑胺化療的有效率及毒性反應(yīng)進行觀察，總有效率為 30%(9/30),17例(56.67%)病情穩(wěn)定,且患者對治療中的不良反應(yīng)均耐受，認為對于復(fù)發(fā)或進展的LGGs患者，不進行放射治療而僅施以替莫唑胺化療可能成為其首選治療方案。LGGs患者的癲癇發(fā)病率很高，占60%～85%[34]，大多數(shù)患者采用單藥抗癲癇治療，也有聯(lián)合用藥或成為藥物難治性癲癇者。Sherman等[35]選擇非手術(shù)直接進行替莫唑胺化療的成人LGGs患者39例，設(shè)觀察對照30例，所有患者在不調(diào)整原有抗癲癇藥物的前提下，替莫唑胺組的癲癇控制率為59%，而對照組僅為13%(P<0.01)。因此，認為非手術(shù)治療的LGGs繼發(fā)性癲癇患者中，采用替莫唑胺化療可明顯提高抗癲癇藥物療效，從而改善患者認知功能及生活質(zhì)量。

無論是LGGs化療的分子機制還是替莫唑胺的臨床價值，都還需要更多、更可靠的科研和臨床證據(jù)進一步證實。

4 小 結(jié)

由于缺乏可靠的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，雖然手術(shù)技術(shù)、影像技術(shù)、組織病理學(xué)技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)等在不斷地革新中，但LGGs手術(shù)時機判定、術(shù)后放療指征和時機、腫瘤分子機制對預(yù)后和放、化療的指導(dǎo)意義、替莫唑胺化療的確切療效都是需要進一步思考和探索的問題。臨床治療中不僅需要考慮療效，同時需權(quán)衡發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險，特別要考慮到患者的生存質(zhì)量，因此有經(jīng)驗的臨床治療中心，也許能給予LGGs患者更合理的治療建議，最大程度上實現(xiàn)“功能性”的個體化治療，以期達到最佳的臨床效果。

[1] Walker DG,Kaye AH.Low grade glial neoplasms[J].J Clin Neurosci,2003,10(1):1-13.

[2] De Angelis LM.Brain tumors[J].N Engl J Med,2001,344(2):114-123.

[3] 陳忠平,賽克.神經(jīng)外科醫(yī)生在手術(shù)切除腦腫瘤的同時還能做些什么[J].中國神經(jīng)腫瘤雜志,2003,1(3):129-133.

[4] Floeth FW,Stummer W.The value of metabolic imaging in diagnosis and resection of cerebral gliomas[J].Nat Clin Pract Neurol,2005，1(2):62-63.

[5] 張冬,鄒立光,文利,等.MRI彌散加權(quán)成像對膠質(zhì)瘤分級的臨床價值[J].重慶醫(yī)學(xué),2008，37(14):1557-1559.

[6] 陸娜,馮曉源,何慧瑾.腦腫瘤的 MR 診斷進展[J].磁共振成像,2011，2(1):71-74.

[7] Ramina R,Neto MC,Giacomelli A,etal.Optimizing costs of intraoperative magnetic resonance imaging.Aseries of 29 glioma cases[J].Acta Neurochir,2010，152(1):27-33.

[8] Chang CY,Peck KK,Brennan NM,etal.Functional MRI in the presurgical evaluation of patients with brain tumors:characterization of the statistical threshold[J].Stereotact Funct Neurosurg,2010，88(1):35-41.

[9] Smits M,Vernooij MW,Wielopolski PA,etal.Incorporating functional MR imaging into diffusiontensor tractography in the preoperative assessment of thecorticospinal tract in patients with brain tumors[J].Am J Neuroradiol,2007，28(7):1354-1361.

[10] Hosoda T,Takeuchi H,Hashimoto N,etal.Usefulness of intraoperative computed tomography in surgery for low-grade gliomas:a comparative study between two series without and with intraoperative computed tomography[J].Neurol Med Chir(Tokyo)，2011，51(7):490-495.

[11] Zhang JS,Chen XL,Li FY,etal.Influences of high-field introperative magnetic resonance imaging on the extent of resection in low-grade gliomas[J].Zhong Hua Yi Xue Za Zi，2012，92(25):1738-1741.

[12] 張忠,江濤,謝堅.術(shù)中實時超聲在腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)中的應(yīng)用價值[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志,2007,12(11):497-498.

[13] Sanai N,Snyder LA,Honea NJ,etal.Intraoperative confocal microscopy in the visualization of 5-aminolevulinic acid fluorescence in low-grade gliomas[J].J Neurosurg，2011，115(4):740-748.

[14] Butte PV,Mamelak AN,Nuno M,etal.Fluorescence life-time spectroscopy for guided therapy of brain tumors[J].Neuroimage,2011，54 Suppl 1:S125-S135.

[15] Duffau H,Peqqy Gatignol ST,Mandonnet E,etal.Intraoperative subcortical stimulation mapping of language pathways in a consecutive series of 115 patients with Grade Ⅱ glioma in the left dominant hemisphere[J].J Neurosurg,2008，109(3):461-471.

[16] Sanai N,Mirzadeh Z,Berger MS.Functional outcome after language mapping for glioma resection[J].N Enql J Med,2008，358(1):18-27.

[17] Sanai N,Berger MS.Recent surgical management of gliomas[J].Adv Exp Med Biol，2012，746:12-25.

[18] Olsen KS.The asleep-awake technique using propofol-remifentanil anaesthesia for awake craniotomy for cerebral tumours[J].Eur J Anaesthesiol,2008,25(8):662-669.

[19] Frost EA,Booij LH.Anesthesia in the patient for awake craniotomy[J].Curr Opin Anaesthesiol,2007，20(4):331-335.

[20] You G,Sha ZY,Yan W,etal.Seizure charcateristics and outcomes in 508 Chinese adult patients undergoing primary resection of low-grade gliomas:a clinicopathological study[J].Neuro Oncol，2012，14(2):230-241.

[21] You G,Huang L,Yang P,etal.Clinical and molecular genetic factors affecting postopervative seizure control of 183 Chinese adult patients with low-grade gliomas[J].Eur J Neurol，2012，19(2):298-306.

[22] Daniels TB,Brown PD,Felten SJ,etal.Validation of EORTC prognostic factors for adults with low-grade glioma:a report using intergroup 86-72-51[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81(1):218-224.

[23] Youland RS,Brown PD,Giannini C,etal.Adult Low-grade Glioma:19-year Experience at a Single Institution[J].Am J Clin Oncol，2012.

[24] Douw L,Klein M,Fagel SS,etal.Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma:long-term follow-up[J].Lancet Neurol，2009，8(9):810-818.

[25] Pignatti F，van den Bent M，Curran D，etal.Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma[J].J Clin Oncol，2002，20(8):2076-2084.

[26] Peyre M,Cartalat-Carel S,Meyronet D,etal.Prolonged response without prolonged chemotherapy:a lesson from PCV chemotherapy in low-grade gliomas[J].Neuro Oncol，2010，12(10):1078-1082.

[27] Kaloshi G,Benouaich-Amiel A,Diakite F,etal.Temozolomide for low-grade gliomas:predictive impact of 1p/19q loss on response and outcome[J].Neurology，2007，68(21):1831-1836.

[28] Van Den Bent MJ,Wefel JS,Schiff D,etal.Response assessment in neuro-oncology(a report of the RANO group):assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas[J].Lancet Oncol，2011，12(6):583-593.

[29] Wyss M,Hofer S,Bruehlmeier M,etal.Early metabolic responses in temozolomide treated low-grade glioma patients[J].J Neurooncol，2009，95(1):87-93.

[30] Ochsenbein AF,Schubert AD,Vassella E,etal.Quantitative analysis of O6-methylguanine DNA methyltransferase(MGMT) promoter methylation in patients with low-grade gliomas[J].J Neurooncol，2011，103(2):343-351.

[31] Houillier C,Wang X,Kaloshi G,etal.IDH1 or IDH2 mutations predict longer survival and response to temozolomide in low-grade gliomas[J].Neurology，2010，75(17):1560-1566.

[32] Thon N,Eigenbrod S,Kreth S,etal.IDH1 mutations in grade Ⅱ astrocytomas are associated with unfavorable progression-free survival and prolonged postrecurrence survival[J].Cancer，2012，118(2):452-460.

[33] Tosoni A,Franceschi E,Ermani M,etal.Temozolomide three weeks on and one week off as first line therapy for patients with recurrent or progressive low grade gliomas[J].J Neurooncol,2008，89(2):179-185.

[34] Vecht CJ,Wilms EB.Seizures in low and high-grade gliomas:current management and future outlook[J].Expert Rev Anticancer Ther,2010，10(5):663-639.

[35] Sherman JH,Moldovan K,Yeoh HK,etal.Impact of temozolomide chemotherapy on seizure frequency in patients with low-grade gliomas[J].J Neurosurg,2011,114(6):1617-1621.