楊方，韓軍良

1 病例介紹

患者，女，65歲，主因“左側(cè)肢體無(wú)力3個(gè)月，右側(cè)肢體無(wú)力1月余”，于2013年3月6日入院。

患者于3個(gè)月前晨起后洗臉時(shí)感左側(cè)肢體無(wú)力、麻木，當(dāng)時(shí)左臂可勉強(qiáng)抬舉過(guò)肩，并可在攙扶下行走，伴口角向右偏斜，頭部昏沉感，無(wú)頭痛、惡心嘔吐，無(wú)言語(yǔ)困難、聲音嘶啞。發(fā)病5 h后外院頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查未見異常，擬診為“短暫性腦缺血發(fā)作”，予口服阿司匹林片及阿托伐他汀等治療，當(dāng)日下午，患者自感肢體麻木感減輕，發(fā)病10 d后患者癥狀好轉(zhuǎn)可獨(dú)立行走。1月余前，患者于晨起后發(fā)現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)不能，伴言語(yǔ)不能，但能聽懂旁人談話并通過(guò)肢體動(dòng)作與人交流，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)吞咽困難，無(wú)胸悶、氣短。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭顱MRI+磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）報(bào)告“雙側(cè)額葉多發(fā)性脫髓鞘病變，顱內(nèi)腦動(dòng)脈無(wú)明顯異常”，予靜脈滴注“丹參”“胞磷膽堿”等治療，本次發(fā)病3 d后言語(yǔ)恢復(fù)正常、7 d后肢體活動(dòng)明顯好轉(zhuǎn)，右手可抬舉過(guò)肩，可獨(dú)立行走。為求進(jìn)一步查明病因，收住我科?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，飲食、睡眠尚可，二便無(wú)異常。

既往“膽囊炎”10余年，未手術(shù)治療；無(wú)高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核、傳染病史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史，無(wú)毒物接觸史。無(wú)煙酒嗜好。

入院體格檢查：體溫36.5℃，心率80次/分，呼吸20次/分，血壓120/80 mmHg（右上肢）、115/80 mmHg（左上肢）。心、肺、腹查體無(wú)異常。雙側(cè)頸動(dòng)脈區(qū)及鎖骨上窩均未聞及血管雜音。神經(jīng)系統(tǒng)：神清、語(yǔ)利，高級(jí)中樞功能正常。左側(cè)鼻唇溝變淺，口角向右偏斜，余腦神經(jīng)無(wú)異常；四肢肌力、肌張力正常；共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無(wú)異常；深、淺反射均正常；感覺無(wú)異常。四肢腱反射（++）；雙側(cè)病理征（－），腦膜刺激征（－），頸軟。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能，血糖，電解質(zhì)，心肌酶譜，凝血功能，甲狀腺功能，自身抗體系列，血漿蛋白C和蛋白S均正常；紅細(xì)胞沉降率：31 mm/h；同型半胱氨酸21.38 μmol/L；總膽固醇6.54 mmol/L，甘油三酯3.0 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.95 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 4.89 mmol/L；乙肝表面抗原、E抗體和核心抗體定性檢測(cè)均（+），梅毒抗體、人類免疫缺陷病毒抗體（－）。

胸部正側(cè)位片：未見異常。

頭顱MRI（圖1）（2013-3-10）：雙側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)見小斑片狀稍長(zhǎng)T2、等T1信號(hào)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（f l uid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）呈高信號(hào)。左側(cè)額葉皮質(zhì)及灰白質(zhì)交界區(qū)見條形長(zhǎng)T2、長(zhǎng)T1信號(hào)，邊界清晰，F(xiàn)LAIR像呈高信號(hào)。

頸部血管超聲僅見右鎖骨下動(dòng)脈和右頸總動(dòng)脈存在較小混合斑塊，血流動(dòng)力學(xué)正常。

經(jīng)胸心臟彩色超聲（t r a n st h o r a c i c echocardiography，TTE）：心腔大小正常，射血分?jǐn)?shù)63%；左室舒張功能減低，收縮功能正常，各瓣膜未見病理性反流。

入院診斷

圖1 頭顱磁共振成像

腦梗死 TOAST分型：心源性可能；

ASCO分型：A9S0C9O9

診療過(guò)程

入院后圍繞腦梗死病因的篩查，首先針對(duì)責(zé)任腦血管的解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行了頭頸部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）檢查（2013-3-8）（圖2），結(jié)果：右頸動(dòng)脈位于頸動(dòng)脈管處見混合斑，管腔狹窄約30%，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)結(jié)構(gòu)無(wú)異常，余頭頸部各動(dòng)脈血管腔均未見異常。

由于先前的TTE檢查排除了心臟的結(jié)構(gòu)性病變，遂進(jìn)一步檢查心臟的電生理活動(dòng)，常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖結(jié)果顯示竇性心律，不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯；24 h動(dòng)態(tài)心電圖（2013-3-9）僅見竇性心律，偶發(fā)房性期前收縮，未發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)等。

經(jīng)顱多普勒（t ranscran ia l Doppler sonography，TCD）微泡試驗(yàn)（2013-3-11），注射激活的鹽水后6 s，基底動(dòng)脈可檢測(cè)到超過(guò)25個(gè)微栓子信號(hào)（圖3）（瓦氏呼吸后），說(shuō)明該老年患者的血液循環(huán)通路中存在明顯的右向左分流現(xiàn)象（因雙顳窗透聲不良，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈無(wú)法探測(cè)到血流信號(hào)）。進(jìn)一步行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）（2013-3-12）（圖4），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第一、第二房間隔呈“搭錯(cuò)”樣改變，間隙1.3 mm，平靜呼吸時(shí)彩色血流顯示房水平左向右分流，左心耳大小正常，左心房及左心耳內(nèi)未見異常回聲附著，主動(dòng)脈弓未見明確病變。證實(shí)患者存在卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。最后，多普勒超聲檢查（2013-3-11）發(fā)現(xiàn)左側(cè)肌靜脈內(nèi)徑增寬，管腔內(nèi)液區(qū)不清，可見暗淡回聲充填，證實(shí)下肢左側(cè)肌靜脈血栓形成（不完全充填型）。

圖2 頸部動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像

圖3 經(jīng)顱多普勒微泡試驗(yàn)

圖4 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖

考慮該患者腦梗死的病因是PFO合并下肢靜脈血栓，其發(fā)病機(jī)制推測(cè)為某種因素造成高凝狀態(tài)導(dǎo)致深靜脈血栓形成，患者起床洗漱或大小便等活動(dòng)模擬了瓦氏動(dòng)作并引起一過(guò)性的右心房壓力超過(guò)左心房，靜脈微栓子通過(guò)PFO進(jìn)入左心腔及體循環(huán)系統(tǒng)并最終造成腦栓塞。給予阿司匹林100 mg及硫酸氫氯吡格雷75 mg口服，每天1次，連續(xù)3個(gè)月。

出院診斷

1.腦梗死 TOAST分型：心源性；

ASCO分型：A3S0C1O0

2.卵圓孔未閉

3.左下肢遠(yuǎn)端孤立深靜脈血栓

2 討論

腦梗死患者在急性期過(guò)后住院，其主要目的是篩查腦梗死的病因并據(jù)此制訂相應(yīng)的二級(jí)預(yù)防措施，但遺憾的是，有高達(dá)30%左右的腦梗死最終未能明確病因，稱為隱源性腦梗死（cryptogenic stroke，CS），近年，PFO逐漸成為CS病因研究中的熱點(diǎn)[1-2]。目前的研究證實(shí)，無(wú)論年輕還是年老的患者，PFO均是CS的主要病因之一[3-4]。本例患者，盡管右側(cè)頸動(dòng)脈存在粥樣硬化斑塊并導(dǎo)致管腔輕度狹窄，但按TOAST或ASCO標(biāo)準(zhǔn)[5-7]，大動(dòng)脈粥樣硬化并非該患者發(fā)生腦梗死的病因，左側(cè)位于皮層的病灶屬于栓塞性病灶，最終確認(rèn)屬于PFO相關(guān)性腦梗死。這提示我們，在研究腦梗死的病因時(shí)，如常見因素不能解釋臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，則需要關(guān)注少見原因，篩查FPO和靜脈血栓是其中的重要環(huán)節(jié)。

首先應(yīng)從病史演變的過(guò)程考慮腦梗死的病因。本例患者在2個(gè)月內(nèi)先后出現(xiàn)了2次卒中過(guò)程，分別累及右側(cè)前循環(huán)和左側(cè)前循環(huán)，影像學(xué)顯示雙側(cè)前循環(huán)存在相應(yīng)的缺血性病灶。不同的腦循環(huán)區(qū)域在較短時(shí)間內(nèi)先后發(fā)生了缺血性事件，首先應(yīng)重點(diǎn)考慮心源性或主動(dòng)脈弓病變，其次應(yīng)除外少見的“巧合”，即兩側(cè)大腦半球的均由于動(dòng)脈硬化、粥樣硬化、夾層或血管炎等而相繼造成的血管堵塞，先后導(dǎo)致了右及左側(cè)半球的缺血性事件。事實(shí)上，該患者缺少常見的血管病變的危險(xiǎn)因素，影像學(xué)檢查的結(jié)果排除了動(dòng)脈本身的病變。除病史之外，腦梗死的病因診斷更應(yīng)該關(guān)注病灶的特征。該患者左半球的病灶位于皮質(zhì)及灰白質(zhì)交界區(qū)，基本可以排除小動(dòng)脈病變，病灶的位置及大小高度提示大動(dòng)脈病變或栓塞事件，而進(jìn)一步的腦血管檢查排除了責(zé)任血管本身的病變，所以后續(xù)的檢查重點(diǎn)是排查心源性栓塞的因素。

本例腦梗死的病因最終確定為PFO合并下肢深靜脈血栓。PFO所致的反常性栓塞（paradoxical embolism，PE）屬于心源性卒中（cardioembolism，CE）[8]。CE一般具有以下特點(diǎn)：驟然起病，有時(shí)可伴意識(shí)障礙，臨床癥狀迅速達(dá)到高峰，不同供血區(qū)域同時(shí)或相繼受累，部分患者的癥狀可迅速改善，易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化和阻塞血管的早期再通[9-12]。本例患者曾先后2次發(fā)生了明確的卒中史，均表現(xiàn)為起病時(shí)癥狀即達(dá)到高峰，且發(fā)病數(shù)小時(shí)后癥狀逐漸緩解。其病理過(guò)程符合以下的邏輯推理：首先，某種原因?qū)е律铎o脈血栓形成，患者起床洗漱時(shí)，出現(xiàn)某種瓦氏動(dòng)作，導(dǎo)致靜脈栓子通過(guò)PFO到達(dá)左心腔并繼而栓塞大腦中動(dòng)脈，導(dǎo)致卒中發(fā)作，隨后栓子逐漸破碎解體并進(jìn)一步向血管遠(yuǎn)端移動(dòng)，栓塞的主干血管再通，缺血半暗帶腦組織恢復(fù)功能。本例患者2次腦缺血事件，病初的神經(jīng)功能損害均較為嚴(yán)重，均未經(jīng)溶栓治療但卻能較快地完全恢復(fù)，高度提示其病因?yàn)檠ㄋㄈ录?，且作為栓子的血栓激活了患者體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)，結(jié)果栓子溶解而血管再通。

多種心臟疾患都有形成心內(nèi)栓子并導(dǎo)致CE的風(fēng)險(xiǎn)。這些心臟疾病大致見于以下情況[5]：心律失常，尤其是心房顫動(dòng)；心瓣膜?。恍募‘惓?，如急性心肌梗死和擴(kuò)張性心肌病；心腔內(nèi)的病變，如黏液瘤；心臟間隔異常，如PFO和房間隔缺損。PE是指來(lái)自靜脈系統(tǒng)的栓子通過(guò)右向左分流而進(jìn)入到體循環(huán)系統(tǒng)并導(dǎo)致臟器栓塞，發(fā)生于腦部即稱為反常性腦栓塞。PE最常見的原因是PFO。與心房顫動(dòng)相比，PFO所致的栓塞病灶常為單一皮質(zhì)梗死或多發(fā)性小的（＜15 mm）散在病變，易累及椎基底動(dòng)脈供血區(qū)域[13]；但也有研究發(fā)現(xiàn)，缺血灶更易發(fā)生在額葉，有時(shí)表現(xiàn)類似膠質(zhì)增生的小病灶，MRI表現(xiàn)為T2和FLAIR高信號(hào)，T1等信號(hào)[14-15]。本例患者頭顱影像學(xué)檢查可見雙側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)斑片狀稍長(zhǎng)T2、等T1信號(hào)，F(xiàn)LAIR像呈高信號(hào)，符合PE所致的病灶特點(diǎn)。

通常情況下，只有20%的腦血流進(jìn)入后循環(huán)，所以多數(shù)心源性栓塞常發(fā)生于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)。當(dāng)發(fā)生PE時(shí)，由于Valsalva樣動(dòng)作會(huì)造成交感神經(jīng)緊張度增加并引起血管收縮，但由于后循環(huán)卻對(duì)交感神經(jīng)刺激反應(yīng)較小，相對(duì)前循環(huán)而言，此時(shí)椎基底動(dòng)脈的血流量反而相對(duì)增加，微栓子進(jìn)入后循環(huán)的概率也相對(duì)增高。盡管如此，也只有40%的PE發(fā)生于后循環(huán)。本例患者，栓塞就發(fā)生于雙側(cè)額葉，微泡試驗(yàn)如能在雙側(cè)大腦中動(dòng)脈區(qū)接收到栓子信號(hào)則更具說(shuō)服力，但遺憾的是，由于該女性患者年齡較大，雙側(cè)顳窗透聲不良，超聲信號(hào)無(wú)法探及大腦中動(dòng)脈血流。但筆者認(rèn)為，在后循環(huán)監(jiān)測(cè)到大量的微栓子，至少說(shuō)明患者存在明顯的右向左分流現(xiàn)象。一般而言，右向左分流量越大則發(fā)生PE的概率越高。

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專家點(diǎn)評(píng)

專家 羅國(guó)剛 教授

單位

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

E-mail

lguogang@163.com

腦梗死一旦錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)間窗，對(duì)醫(yī)生而言，查找患者病因，采取有效二級(jí)預(yù)防治療將是主要任務(wù)之一。除病史、臨床表現(xiàn)外，影像學(xué)上梗死病灶特征常是尋找病因的出發(fā)點(diǎn)，而血管評(píng)估是第二步，必要時(shí)需要進(jìn)一步針對(duì)心臟和血液的特異性檢查。在缺血性卒中人群中，心源性卒中的發(fā)病率占到20%～25%，遺憾的是，臨床實(shí)際工作中，心源性卒中，尤其以心臟卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）和陣發(fā)性心房顫動(dòng)的漏診率仍然較高。

本例盡管為老年患者，但缺少血管病變的危險(xiǎn)因素，在服用阿司匹林片和他汀類藥物的基礎(chǔ)上，2個(gè)月內(nèi)仍先后發(fā)生了右側(cè)大腦半球和左側(cè)大腦半球的局灶性梗死，病灶累及皮質(zhì)，病史和病灶特征均提示心源性卒中。腦血管評(píng)估排除了大血管病變，動(dòng)態(tài)心電圖正常，但經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler sonography，TCD）發(fā)泡試驗(yàn)和經(jīng)食管超聲證實(shí)心臟存在右向左分流量較大的PFO，多普勒超聲同時(shí)發(fā)現(xiàn)下肢遠(yuǎn)端深靜脈血栓，符合PFO合并靜脈血栓所致的反常性腦栓塞。本例提醒我們，腦梗死病因查找一定要嚴(yán)格對(duì)照分型標(biāo)準(zhǔn)，遵從病史、病灶、血管、心臟和血液檢查的順序，才能防止漏診誤診。