李興泰，李程鵬，劉 云

（山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255000）

雄烯二酮合成17α－羥基黃體酮的工藝研究

李興泰，李程鵬，劉 云

（山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255000）

以雄烯二酮為原料，經(jīng)過氰化反應(yīng)、縮酮保護和甲基化反應(yīng)制得17α－羥基黃體酮，成本低、收率高，具有廣闊的市場前景。

雄烯二酮；17α－羥基黃體酮；氫化可的松

17α－羥基黃體酮作為氫化可的松產(chǎn)品前工序中間體，其制備方法歷來以皂素為初始原料［1，2］，經(jīng)雙烯等多步反應(yīng)過程制得，由于皂素資源的限制，此工藝存在原料價格高，且工藝路線長、環(huán)境污染大等不足。近年來對其合成路線進行了大量的研究［3～6］，主要是以雄烯二酮為原料，經(jīng)氰化加成反應(yīng)、P－TSA催化下的羰基保護和甲基化反應(yīng)制得17α－羥基黃體酮，在這些工藝中普遍存在工藝復(fù)雜，收率低、成本高等諸多不足，制約其工業(yè)化生產(chǎn)。

本文著重研究了以雄烯二酮為原料，用丙酮氰醇作為氰化反應(yīng)原料、用1，3－丙二醇進行羰基保護，以甲基鋰作為甲基化試劑制備17α－羥基黃體酮。此工藝具有操作簡單、收率高、成本低等優(yōu)點，并已經(jīng)應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試藥 WZZ－RS上海精科旋光儀；安捷倫1260液相色譜儀；雄烯二酮、丙酮氰醇、甲醇、氫氧化鈉、對甲苯磺酸、、二氯甲烷、原甲酸三甲酯、1，3－丙二醇、碳酸氫鈉、2，3－二氫吡喃、三乙胺、甲基鋰、鹽酸均為化學(xué)純試劑。

1.2 工藝過程

1.2.1 17β－氰基－17α－羥基－4－烯－3－酮（2）的制備

向280mL甲醇中加入1.8 g NaOH（以調(diào)節(jié)pH值8.7～8.9），待其溶解后加入100 g雄（甾）烯二酮。將懸浮液升溫至40℃，加入15 mL水，緩慢滴加52.5 mL丙酮氰醇。將反應(yīng)液在35～36℃中反應(yīng)7 h，而后向其中緩慢滴加65 mL水，于室溫下停放過夜。在停放結(jié)束后，緩慢滴加240 mL的水，降溫至0℃靜置2 h。將沉淀物濾出，在過濾器中用1 000 mL純化水沖洗。烘干稱重得105.27 g，比旋度148.2°，HPLC分析純度大于97%，mp：168－172℃；IR（KBr）：3 250 cm－1（－OH），2 220 cm－1（－CN），1 640 cm－1（－C＝O）；1H－NMR（CDCl3）δ＝0.98（3H，s，18－CH3），δ＝1.94（1H，s，17－OH），重量收率為105%，合成方法見圖1。

圖1 17β－氰基－17α－羥基－4－烯－3－酮的合成路線圖

1.2.2 17β－氰基－17α－羥基－5－烯－3，3－二甲基－丙基縮酮（3）的制備 向150 mL二氯甲烷中加入104.45 g化合物（2），將懸浮液升溫至25℃，氮氣流中依次向其中加入105 mL原甲酸三甲酯，115.00 g 1，3－丙二醇和15.67 g p－甲苯磺酸并在此溫度下攪拌反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入含有68.30 g碳酸氫鈉的1.3 L水溶液。懸浮液冷卻到0～5℃并保持1 h，沉淀物濾出，用pH 7以下的200 mL水沖洗。烘干得物料111.60 g，IR（KBr）：3 450 cm－1（OH），2 240 cm－1（CN）；1H－NMR（CDCl3）δ＝0.91（3H，s，18－CH3），δ＝1.97（1H，s，17－OH），HPLC大于97%，重量收率106.9%，合成方法見圖2。

圖2 17β－氰基－17α－羥基－5－烯－3，3－二甲基－丙基縮酮的合成線路圖

1.2.3 17α－羥基－黃體酮的合成 向100.00 g化合物（3）中加入400 m L 2，3－二氫吡喃，氮氣置換后向反應(yīng)液中加入20 mL 5%的p－甲苯磺酸四氫呋喃溶液，將反應(yīng)液升溫至60℃，并在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)，待反應(yīng)液澄清后繼續(xù)反應(yīng)3 h，HPLC原料含量小于1%，向反應(yīng)液中加入2.5 mL三乙胺（pH 8），減壓蒸出過量的二氫吡喃，得到目標產(chǎn)物（4）。

圖3 17α－羥基－黃體酮的合成路線圖

將化合物（4）冷卻到－20℃，緩慢滴入360 mL 1.4 mol ·L－1的甲基鋰乙醚試劑。將反應(yīng)液緩慢升溫至室溫，反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束時，將反應(yīng)物冷卻到0～5℃，并向其中緩慢滴入210 mL鹽酸、210 mL水和520 mL甲醇溶液（pH 2），升溫至50℃反應(yīng)2 h，水解反應(yīng)結(jié)束后向其中加入1.5 L水，用碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，并于室溫下濃縮出乙醚、甲醇。在室溫下停放1 h，將沉淀物濾出，得17α－羥基黃體酮粗品85.65 g，合成方法見圖3。

將85.65 g 17α－羥基黃體酮粗品，加入到167 mL甲醇中，待溶清后向反應(yīng)瓶中加入6.70 g活性炭，繼續(xù)回流2 h，趁熱過濾，并將濾出液濃縮至稠，冷卻，抽濾得17α－羥基黃體酮成品。烘干得目標產(chǎn)物80.10 g，mp：284～288℃；IR（KBr）：3 420cm－1（－OH），1 735 cm－1（－C＝O），1 705 cm－1（－C＝O）；1H－NMR（CDCl3）δ＝0.85（3H，s，18－CH3），δ＝1.13（3H，s，19－CH3），δ＝1.91（1H，s，17－OH），δ＝2.13（3H，s，21－CH3）；m／z：330.22（100%），331.22（22.8%），332.23（2.6%）；質(zhì)量收率為80.1%，HPLC分析純度大于98%。

2 結(jié)果與討論

以雄烯二酮為原料，經(jīng)過上述三步反應(yīng)可以得到17α－羥基黃體酮，該工藝操作簡單、成本低、收率高，總質(zhì)量收率為89.9%，其工業(yè)化前景廣闊。

［1］ 賈春燕，陳建新，尹秋響，等.氫化可的松的合成研究進展［J］.中國抗生素雜志，2007，32（9）：525－530.

［2］ 法幼華，馬樹恒，蘇起恒，等.從劍麻皂素合成氫化可的松［J］.醫(yī)藥工業(yè)雜志，1982，12：1.

［3］ 何明華，廖清江.氫化可的松中間體－孕甾－4－烯－17α，21－二醇－3，20－二酮－21－醋酸酯的合成［J］.中國新藥雜志，2010，19（3）：233－235.

［4］ Porta T，Grivet C，Knochenmuss R，et al.Alternative CHCA－based matrices for the analysis of low molecular weight compounds by UV－MALDI－tandem mass spectrometry［J］.JMass Spectrom，2011，46（2）：144－152.

［5］ Van Poucke C，Detavernier C，Van Cauwenberghe R，et al.Determination of anabolic steroids in dietary supplements by liquid chromatography－tandem mass spectrometry［J］.Anal Chim Acta，2007，586（1－2）：35－42.

［6］ Nitta I，F(xiàn)ujimori S，Ueno H.The synthesis of the corticoid side chain.I.An improved method for the preparation of 17α－h(huán)ydroxyprogesterone from androst－4－ene－3，17－dione［J］.Bull Chem Soc Jpn，1985，58（3）：978－980.

Study on 17α－h(huán)ydroxyprogesterone synthesized from androstenedione

LIXing-tai，LICheng-peng，LIU Yun
（Shandong Xinhua Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Zibo 255000，China）

The androstenedione as the raw material of synthesize hydrocortisone，after the cyanation、ketal reaction and methylation reaction can be easily obtained.This process has reduced the costand improved the yield，so ithas broadmarket prospects.

Androstenedione；17－alpha－h(huán)ydroxy－progesterone；Hydrocortisone

TQ460.31

A

2095－5375（2014）08－0494－002

李興泰，男，高級工程師，研究方向：有機合成，E－mail：lixingtai＠xhzy.com