湯森路透

聚焦阿爾茨海默病

湯森路透

阿爾茨海默病目前仍無(wú)法治愈，其在世界范圍內(nèi)的患病人數(shù)約3 500萬(wàn)。到2050年，僅美國(guó)對(duì)此病的相關(guān)支出就會(huì)達(dá)到1.1萬(wàn)億美元。至今為止，甚至沒有任何能夠減緩該疾病進(jìn)程的藥物上市，而現(xiàn)有的通過(guò)審批的藥物僅能對(duì)癥治療，更不用說(shuō)具有長(zhǎng)期療效了。盡管在該治療領(lǐng)域急需取得突破，但研發(fā)資金短缺導(dǎo)致這一治療領(lǐng)域被邊緣化。幾個(gè)之前很有希望并已進(jìn)入后期開發(fā)階段的藥物接連失敗，使人們對(duì)這一領(lǐng)域的預(yù)期愈加悲觀。但是最近取得的一些進(jìn)展又使人們對(duì)這一具有潛在價(jià)值的領(lǐng)域重燃希望。美國(guó)政府決定投入1.3億美元用于該領(lǐng)域藥物的研發(fā)，并且另外投入2 600萬(wàn)美元用于解決一些附加問題，例如對(duì)護(hù)理人員的資助。用于篩查和治療患者的新的診斷用藥已經(jīng)上市，一些針對(duì)早期阿爾茨海默病的研究也已全面展開。

阿爾茨海默??；治療藥物；診斷藥物

第一部分：新藥研發(fā)

1 背景介紹

國(guó)際阿爾茨海默?。ˋD）協(xié)會(huì)（即阿爾茨海默病協(xié)會(huì)全球聯(lián)合會(huì)）估計(jì)AD這種最常見的癡呆癥在世界范圍內(nèi)的患者人數(shù)超過(guò)3 500萬(wàn)，患者數(shù)量將每20年增加一倍。AD現(xiàn)為美國(guó)的第6大死亡原因，預(yù)計(jì)2012年的治療費(fèi)用為2 000億美元，到2050年將上升至1.1萬(wàn)億美元。然而，這一巨大的市場(chǎng)機(jī)遇并未引起人們的足夠重視。從2000年到2008年，乳腺癌、前列腺癌、心臟病、卒中以及HIV的死亡率減少了3個(gè)百分點(diǎn)，降至29%，而AD死亡率增加了66%。而且，在美國(guó)的10大死亡原因中，只有AD還不能被治愈、預(yù)防甚至是延緩。

現(xiàn)有的AD治療藥物僅能提供暫時(shí)的癥狀緩解。乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑如Aricept、Exelon和Razadyne可短期內(nèi)增加乙酰膽堿水平來(lái)維持神經(jīng)元信號(hào)傳遞，而NMDA受體拮抗劑如Namenda可阻斷NMDA受體的低水平病理性活化從而暫時(shí)性改善神經(jīng)元功能。但是這2類藥物均不能阻止引起疾病發(fā)展的神經(jīng)元壞死。即使沒有治愈性或預(yù)防性的藥物，AD治療藥物市場(chǎng)也有很大的獲利空間。僅Aricept一種藥物在其2010年銷售頂峰時(shí)的銷售額就高達(dá)33.16億美元，Aricept、Exelon、Razadyne和Namenda在當(dāng)年的總銷售額達(dá)到64.43億美元。但是根據(jù)Thomson Reuters Cortellis?競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的Consensus數(shù)據(jù)顯示，這4種藥物的總銷售額到2016年將降低至35.58億美元（見圖1），屆時(shí)所有4種藥物將面臨來(lái)自仿制藥以及目前在研新藥的競(jìng)爭(zhēng)。

圖1 Aricept、Exelon、Razadyne和Namenda的實(shí)際銷售額（2000—2011）以及Consensus的預(yù)測(cè)銷售額（2012—2016）Figure 1 Sales figures(2000—2011) and Consensus forcast sales (2012—2016) for Aricept,Exelon,Razadyne and Namenda

美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬稱：“對(duì)于數(shù)百萬(wàn)的美國(guó)人而言，眼睜睜地看著自己的親人與AD斗爭(zhēng)，這樣的痛苦他們太了解了。AD使我們國(guó)家越來(lái)越多的老年人以及他們的家庭背負(fù)沉重的負(fù)擔(dān)，我們有必要積極面對(duì)這一疾病對(duì)我們的公共健康造成的威脅。”

缺乏AD的治愈性藥物意味著隨著新治療方法的開發(fā)，這一制藥領(lǐng)域?qū)⒆兊枚嘣?。該領(lǐng)域最前沿的產(chǎn)品為β淀粉樣蛋白(Abeta)抑制劑。據(jù)推測(cè)該蛋白為AD的病因，但是靶向Abeta的藥物bapineuzumab止步于Ⅲ期臨床。這一領(lǐng)域近期的一些研發(fā)失敗使人們對(duì)這一假說(shuō)產(chǎn)生懷疑，但是在疾病發(fā)展早期靶向Abeta進(jìn)行治療可能會(huì)對(duì)AD有效。最新的幾項(xiàng)研究已考慮到這一點(diǎn)，但是由于難以在認(rèn)知障礙出現(xiàn)之前鑒定出可能的AD患者，這一理論在研發(fā)中的應(yīng)用受到限制。少于5%的AD是遺傳性的且發(fā)病較早，而其他的AD病例會(huì)在65歲之后隨時(shí)出現(xiàn)。

作為診斷藥物上市的Abeta顯像劑將有利于治療性藥物的研發(fā)。但是AD研究仍然受到研發(fā)資金長(zhǎng)期短缺的困擾。2011年，AD協(xié)會(huì)指出美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）僅在AD研究上投入了4.8億美元，相比之下，癌癥、心臟病和HIV/AIDS的研究投入分別高達(dá)60、40和30億美元。但是這一情況已經(jīng)開始有所改善，美國(guó)已宣布對(duì)這一研究領(lǐng)域的政府撥款計(jì)劃。

研發(fā)資金的增加，以及AD診斷顯像劑的批準(zhǔn)上市，將使這一研究領(lǐng)域再次迎來(lái)春天。診斷方法和大腦顯像術(shù)的改進(jìn)將加強(qiáng)對(duì)疾病進(jìn)程的了解，使人們能夠更早地對(duì)其進(jìn)行診斷和治療。關(guān)于AD的病因，還提出了一些新的假說(shuō)，例如與胰島素水平的相關(guān)性，為新治療方法的研發(fā)打開思路。本報(bào)告將討論一些在研藥物，重點(diǎn)關(guān)注那些處于后期臨床開發(fā)的藥物。

2 治療現(xiàn)狀

盡管已上市的4種藥物（Aricept、Exelon、Razadyne和Namenda）并不能改變病理誘因，但是能夠改善AD患者大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)缺乏從而使認(rèn)知障礙得到暫時(shí)緩解。在大約一半服用AChE抑制劑6～12個(gè)月的患者中，該類藥物有助于維持記憶力且延緩癥狀惡化。NMDA受體拮抗劑也能夠在一些患者中暫時(shí)延緩癥狀惡化并可與AChE抑制劑類藥物聯(lián)用。

2.1 Aricept

作為首個(gè)專門設(shè)計(jì)的AChE抑制劑，Eisai旗下的Aricept于1997年上市。這也是已上市的3種AChE抑制劑中唯一一個(gè)適用于AD整個(gè)病期的藥物，包括輕到重度AD，而另外2種AChE抑制劑Exelon和Razadyne僅適用于輕中度AD。Aricept需每日給藥1次，非常方便，并且有多種劑型供患者選擇，包括片劑、快速崩解片、口服凝膠劑以及較高劑量的緩釋劑。但是Aricept的臨床療效欠佳：在一項(xiàng)為期15周的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，Aricept可將AD評(píng)估量表-認(rèn)知量表(ADAS-cog)的評(píng)分提高2.7～3.0個(gè)百分點(diǎn)。但是在一項(xiàng)對(duì)769名患者進(jìn)行的研究中，Aricept 3年后的臨床衰退與安慰劑相比沒有差別。Aricept的仿制藥在2010年就已進(jìn)入市場(chǎng)，導(dǎo)致該藥物的銷售額從2009年的34. 54億美元迅速回落至2011年的18.54億美元。預(yù)期該藥物在2015年將失去其暢銷藥地位，Cortellis競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)的Consensus預(yù)測(cè)其銷售額將為9.62億美元。

2.2 Exelon

在Aricept上市3年之后，Novartis公司的Exelon在美國(guó)上市。該藥物的銷售額最初受到一些不利因素的影響，例如需要每日給藥2次并存在明顯的胃腸道副作用。在2007年，該藥物的每日1次透皮貼劑上市。由于給藥便利性增加并且副作用減少，Exelon的銷售額大幅增加，但是到目前為止的最高銷售額為10.67億美元（2011年），仍然低于Aricept銷售額峰值的三分之一。然而，在Ⅳ期CENA713IA09研究中，已證明對(duì)于同時(shí)患有Lewy小體病或完全表達(dá)丁酰膽堿酯酶的患者而言，Exelon比Aricept具有更顯著的臨床療效。在3種用于AD治療的AChE抑制劑中，Exelon也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療伴有帕金森病的輕中度癡呆癥的藥物。與Aricept的境遇相似，Exelon的仿制藥也在2010年上市。

2.3 Razadyne

Johnson & Johnson (J&J)、Shire和Takeda共同開發(fā)的藥物Razadyne是第3個(gè)上市的用于AD治療的AChE抑制劑，但卻是首個(gè)面對(duì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的藥物（2008年）。該藥物的市場(chǎng)份額最小，在AChE抑制劑類藥物2010年的64.43億美元總銷售額中僅占6.65%。甚至在2011年Aricept銷售額受到仿制藥影響后，Razadyne的市場(chǎng)份額在當(dāng)年55.11億美元的總銷售額中也僅提高了10%。這很可能與該藥物上市最晚且仿制藥出現(xiàn)最早有關(guān)，但是也有證據(jù)表明Razadyne的臨床療效低于另外2種藥物。2008年和2009年發(fā)表的Meta分析表明與Aricept相比，接受Razadyne治療的患者全身反應(yīng)較少，對(duì)治療的依從性較低并且胃腸道副作用更多。2010年發(fā)表的一項(xiàng)在938名受試者中進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)表明，與Aricept相比，Razadyne治療36周后，患者的神經(jīng)精神量表和日常生活能力評(píng)分顯著降低。

2.4 Namenda

Namenda是首個(gè)用于中重度AD的藥物，2002年由H Lundbeck公司在歐洲上市，2004年由Forest公司在美國(guó)上市。2006年，Aricept的用途從輕中度AD擴(kuò)展至包括重度AD。Namenda是首個(gè)也是唯一一個(gè)上市的NMDA受體拮抗劑，這一點(diǎn)從其持久的暢銷藥地位可見一斑。Cortellis 競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)預(yù)計(jì)Namenda的銷售額在2013年達(dá)到峰值25.75億美元，并且在2017年之前不會(huì)掉出10億美元行列。該藥物的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于可與AChE抑制劑聯(lián)用。在Ⅲ期MEM-MD-02臨床試驗(yàn)中，與單獨(dú)使用Aricept時(shí)觀察到的功能衰退相比，Namenda和Aricept聯(lián)合用藥可提高患者的認(rèn)知能力。聯(lián)合療法下ADCS-ADL評(píng)分的降低程度要低于Aricept單獨(dú)療法。除此之外，由于胃腸道副作用的發(fā)生率較低，Namenda對(duì)于不能耐受AChE抑制劑的患者而言是非常有價(jià)值的治療選擇。但是這些優(yōu)勢(shì)必須與每日給藥2次的不便和未獲得批準(zhǔn)用于輕度AD治療這些劣勢(shì)綜合起來(lái)考慮。與AChE抑制劑相似，Namenda僅有中度療效并且不能阻止或延緩疾病進(jìn)程。與此相比，人們寄希望于在AChE抑制劑和NMDA受體拮抗劑之后上市的新藥能夠有效阻斷疾病進(jìn)程。

Elan公司高級(jí)研究副總裁Ivan Lieberburg博士稱：“在我們與合作者的共同研究過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)阻斷大腦中淀粉樣斑塊的形成和聚積使醫(yī)生能夠從根源上治療AD。由于淀粉樣斑塊本質(zhì)上為侵入大腦的異物，我們考慮是否可以像對(duì)待其他侵入性異物一樣通過(guò)免疫系統(tǒng)來(lái)控制疾病。”

3 后期研發(fā)產(chǎn)品線的成功和失敗案例

許多AD產(chǎn)品線的藥物均靶向Abeta蛋白（見表1），希望該靶點(diǎn)能夠成為阻止AD腦損傷的關(guān)鍵點(diǎn)。Abeta是淀粉樣斑塊的主要成分，這些沉積物出現(xiàn)在AD患者的腦內(nèi)，據(jù)推測(cè)Abeta是AD的主要病因。研究人員已經(jīng)嘗試了一些破壞Abeta蛋白的方法，但是目前為止取得的成功非常有限：AD領(lǐng)域有許多靶向Abeta的藥物，但是由于療效欠佳或是存在副作用而終止研發(fā)。

表1 一些處于研發(fā)后期的阿爾茨海默病靶向治療藥物的作用機(jī)制Table 1 Mechanisms of action for a selection of the Alzheimer’s disease-targeting agents in late-stage development

續(xù)表1

3.1 AN-1792

Elan和Wyeth公司的Abeta類似物AN-1792被設(shè)計(jì)為阻止Abeta沉積物堆積的免疫制劑。其在Ⅱa期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出提高記憶力、延緩AD相關(guān)疾病進(jìn)展以及減少Abeta斑塊的陽(yáng)性結(jié)果。但在相同的臨床試驗(yàn)中，該藥物還在6%的患者中引起腦炎，所以其研發(fā)在2002年被迫中止。

3.2 Flurizan、semagacestat和avagacestat

通過(guò)調(diào)節(jié)γ-分泌酶降低Abeta水平是另一種治療思路。由Myriad Genetics和Encore Pharmaceuticals負(fù)責(zé)開發(fā)的Flurizan在Ⅱ期臨床中雖然沒有達(dá)到該研究的主要終點(diǎn)，但是表現(xiàn)出減緩認(rèn)知能力衰退的傾向。2008年，該藥物在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未顯示出對(duì)認(rèn)知能力或日常生活能力的改善反而出現(xiàn)了更多的副作用，研發(fā)隨之終止。Eli Lilly公司的γ分泌酶抑制劑semagacestat的臨床數(shù)據(jù)更不樂觀。2010年8月公布的數(shù)據(jù)表明該藥物在Ⅲ期IDENTITY和IDENTITY 2研究中相比于安慰劑加重了患者認(rèn)知能力和日常生活活動(dòng)能力的衰退且增加了皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)，該藥物的研發(fā)也被終止。更糟糕的是，該藥物的副作用是不可逆的。雖然semagacestat治療組的加速衰退得以阻止，但在停止治療后7個(gè)月，治療組患者的認(rèn)知能力和活動(dòng)能力評(píng)分仍然低于安慰劑組。這些數(shù)據(jù)引起人們對(duì)Bristol-Myers Squibb (BMS)公司在研藥物avagacestat的擔(dān)憂，因?yàn)槠渫瑸棣?分泌酶抑制劑。2011年7月發(fā)布的avagacestat的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)表明該藥物的較高劑量可能對(duì)認(rèn)知具有負(fù)面作用，并且也可能引發(fā)皮膚癌。至2012年6月，雖然計(jì)劃在2010年進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)還未開展，該藥物仍位于BMS公司的產(chǎn)品線列表中。

3.3 Dimebon

Medivation和Pfizer公司共同開發(fā)的Dimebon是另一個(gè)最初充滿希望但最終令人失望的藥物。該藥物的作用機(jī)制未知，但被認(rèn)為可改善細(xì)胞應(yīng)激環(huán)境下的線粒體功能并抑制Abeta的毒性作用。該藥物的Ⅱ期DIM02研究在俄羅斯進(jìn)行，結(jié)果表明，與安慰劑相比，該藥物治療6個(gè)月和12個(gè)月后患者的記憶力和思維能力、日常生活活動(dòng)能力、行為能力和整體功能得以提高。在治療18個(gè)月后，該藥物將所有AD主要相關(guān)方面的行為能力維持在或接近于患者入組時(shí)的水平。但是在Ⅲ期CONNECTION試驗(yàn)中，Dimebon未能提高患者的認(rèn)知能力、整體功能、日常生活活動(dòng)能力和行為能力，并且在Ⅲ期CONCERT研究中，未能提高患者的認(rèn)知能力和日常生活活動(dòng)能力。2012年1月，該藥物的研發(fā)終止。

3.4 Gammagard

Baxter International旗下的Gammagard是另一個(gè)潛在的AD治療藥物，推斷其作用機(jī)制與Abeta抑制有關(guān)。該藥物包含從人血漿獲得的高度純化的免疫球蛋白G，并已上市用于治療免疫缺陷疾病。該藥物的臨床前研究證明其可以結(jié)合Abeta，且Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)非常樂觀。在2008年初，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，即與安慰劑相比，在治療后6個(gè)月提高了ADAS-Cog和整體行為能力評(píng)分。更具有意義的是，在繼續(xù)進(jìn)行30個(gè)月的開放標(biāo)記治療后，在11名接受了完整36個(gè)月治療的患者中觀察到思維能力、行為能力和日常生活能力的改善。在這些患者中，其中4名患者的Gammagard治療劑量為0.4 g·kg-1，每2周給藥1次。這4位患者在幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知能力、記憶力、日常生活能力和心情量表的評(píng)分中并未顯示任何衰退。這些數(shù)據(jù)意味著首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)AD癥狀的長(zhǎng)期穩(wěn)定控制，因此，在靶向Abeta的眾多藥物之中，Gammagard仍然是具有前景的AD治療藥物。目前正在進(jìn)行Ⅲ期開發(fā)階段，預(yù)計(jì)2013年上半年可獲得Ⅲ期GAP研究的數(shù)據(jù)，共有390名患者參與其中。預(yù)計(jì)于2015年完成第2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3.5 ponezumab

用單克隆抗體(mAbs)靶向Abeta也被認(rèn)為是AD治療的可能途徑。但與之前許多抑制Abeta的方法一樣，這一方法至今為止取得的進(jìn)展非常有限。Pfizer旗下的ponezumab已進(jìn)行了2次Ⅱ期臨床研究，但未顯示出對(duì)認(rèn)知能力和行為能力的任何作用，且不計(jì)劃進(jìn)一步開發(fā)。

3.6 bapineuzumab和solanezumab

Elan、J&J和Pfizer共同開發(fā)的bapineuzumab在研發(fā)道路上比ponezumab走得更遠(yuǎn)，但最終也未逃脫相同的命運(yùn)。盡管未能達(dá)到Ⅱ期臨床的試驗(yàn)終點(diǎn)，但仍然在2007—2009年進(jìn)行了3次Ⅲ期臨床試驗(yàn)和3次延伸研究。在2012年8月初，前2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到認(rèn)知能力和行為能力試驗(yàn)終點(diǎn)，因此終止了當(dāng)時(shí)正在進(jìn)行的所有與該藥物有關(guān)的試驗(yàn)。美國(guó)麻省理工學(xué)院開發(fā)的分層醫(yī)學(xué)模型預(yù)測(cè)該藥物獲得陽(yáng)性結(jié)果的可能性只有26%～36%，盡管臨床試驗(yàn)成功的可能性很低，但實(shí)際結(jié)果一樣令人失望。聯(lián)想之前Abeta阻滯劑的種種失敗，一個(gè)嚴(yán)峻的問題浮出水面：Abeta是否是AD治療的正確靶點(diǎn)？

Deutsche Bank表示：“對(duì)于AD而言，靶向β-淀粉樣蛋白這一治療方法的前景成敗參半?！?Eli Lilly公司科學(xué)技術(shù)部執(zhí)行副總裁、實(shí)驗(yàn)室總裁Jan Lundberg博士則稱：“我們相信所收集的數(shù)據(jù)支持淀粉樣蛋白這一假說(shuō)，因?yàn)檫@是抗β淀粉樣蛋白藥物首次在Ⅲ期臨床中減緩認(rèn)知能力衰退。”

當(dāng)bapineuzumab研發(fā)失敗時(shí)，所有的目光都轉(zhuǎn)向了Eli Lilly公司的抗Abeta單克隆抗體solanezumab，這是Abeta假說(shuō)的下一個(gè)也可能是最后一個(gè)希望。人們并沒有對(duì)該藥物寄予厚望，這在一定程度上是因?yàn)樵撍幬锏?個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXPEDITION 1和EXPEDITION 2）在2012年8月末以失敗告終，其在輕中度AD患者中未能達(dá)到主要認(rèn)知終點(diǎn)和行為能力終點(diǎn)。但是在輕度AD患者中，該藥物確實(shí)將認(rèn)知能力衰退顯著降低了34%，也是首個(gè)能夠在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中做到這一點(diǎn)的抗Abeta藥物。究其原因，還不能確定是否是由于solanezumab更容易與可溶性的Abeta結(jié)合而bapineuzumab更容易與纖絲狀或斑塊狀的Abeta結(jié)合。目前，solanezumab的開發(fā)還在繼續(xù)進(jìn)行，但是通過(guò)審批的可能性不大。

在solanezumab的臨床數(shù)據(jù)公布之后的1個(gè)月，bapineuzumab的數(shù)據(jù)分析也被公開發(fā)表。導(dǎo)致bapineuzumab失敗的原因之一可能是需要在更大程度上降低Abeta水平才能觀察到臨床療效；其次可能是需要在AD發(fā)病早期甚至在癥狀出現(xiàn)之前就開始用bapineuzumab治療，才可能有效。單就第2個(gè)原因而言，Dimebon的失敗也提示了這一可能性，并且也可以解釋為什么solanezumab對(duì)處于疾病早期的輕度AD患者有效。可以推斷，當(dāng)Abeta靶向治療開始時(shí)，已經(jīng)出現(xiàn)了不可逆的腦損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即使AN-1792這樣的藥物減少了Abeta斑塊也無(wú)法逆轉(zhuǎn)AD病情發(fā)展。

4 阿爾茨海默病早期治療

AD藥物的試驗(yàn)時(shí)間在疾病進(jìn)程中可能相對(duì)較晚這一問題不僅關(guān)系到由此導(dǎo)致開發(fā)失敗的那些藥物，也關(guān)系到緊隨這些藥物之后進(jìn)行開發(fā)的Abeta靶向藥物，例如Roche公司的人源化抗Abeta單克隆抗體gantenerumab。

在AD早期對(duì)gantenerumab進(jìn)行了評(píng)價(jià)。其Ⅱ期SCarlet RoAD試驗(yàn)從2011年1月開始，入組患者為50歲以上，具有AD早期癥狀，例如近期出現(xiàn)記憶力衰退的跡象但是未服用任何AD治療藥物的患者。在同年6月，Roche公司將該試驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)棰笃谂R床試驗(yàn)，并將入組患者人數(shù)從360增至770，使該研究成為關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，所得數(shù)據(jù)可用于確保該藥物獲得上市批準(zhǔn)。預(yù)計(jì)在2015年可獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)表明，gantenerumab以劑量依賴方式降低大腦Abeta水平，但是也觀察到2例血管源性腦水腫和1例腦細(xì)胞外液聚積。

5 阿爾茨海默病預(yù)防用藥

在哥倫比亞地區(qū)的Antioquia，不僅是一些老年人會(huì)罹患AD，還有成千上萬(wàn)平均年齡在45歲的人群也會(huì)發(fā)病。后者屬于早發(fā)性遺傳性AD；這些患者都屬于一個(gè)大家族，是同一對(duì)夫婦的后人，均攜帶presenilin 1基因突變。該突變可導(dǎo)致細(xì)胞蛋白再循環(huán)受損，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和AD早期發(fā)病。Glu280Ala是顯性突變，意味著所有攜帶該突變的人將會(huì)發(fā)展成AD。通過(guò)在發(fā)病前鑒別突變攜帶者，研究人員可判斷特定治療是否能夠阻止AD的發(fā)展。在攜帶該突變的家族成員中進(jìn)行了首次AD預(yù)防試驗(yàn)。

人源化抗Abeta單克隆抗體由AC Immune和Roche子公司Genentech共同開發(fā)。目前還未獲得crenezumabⅠ期臨床以外的任何臨床數(shù)據(jù)，但是該藥物非常值得關(guān)注，因?yàn)樗鞘讉€(gè)進(jìn)行AD預(yù)防作用評(píng)價(jià)的抗Abeta藥物。在即將進(jìn)行的無(wú)癥狀受試者中評(píng)價(jià)AD預(yù)防作用的3個(gè)臨床試驗(yàn)中，該試驗(yàn)將第1個(gè)進(jìn)行。

Banner Alzheimer研究所、Antioquia 大學(xué)和NIH于2012年3月聯(lián)合發(fā)表聲明，將啟動(dòng)阿爾茨海默病預(yù)防計(jì)劃(API)和具有奠基石意義的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將在哥倫比亞地區(qū)的患病家族成員中評(píng)價(jià)crenezumab對(duì)AD的預(yù)防作用。Crenezumab從25種競(jìng)爭(zhēng)藥物中脫穎而出主要是因?yàn)槠洳粫?huì)引起血管源性腦水腫，而與crenezumab類似的藥物，例如當(dāng)時(shí)的在研藥物bapineuzumab和solanezumab均會(huì)引起這一問題。更少的副作用意味著可以使用更高的劑量，這將有可能增加藥物療效。

API試驗(yàn)將從哥倫比亞地區(qū)招募300名受試者，同時(shí)還包括25名美國(guó)受試者。這些美國(guó)受試者的家族史表明他們具有相似的與早發(fā)性AD相關(guān)的基因突變，因此罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)較高。這些受試者均未表現(xiàn)出任何癥狀，年齡在30歲以上，并且他們的父母在之前15年內(nèi)罹患 AD。該項(xiàng)為期5年的研究預(yù)計(jì)在2013年啟動(dòng)，認(rèn)知能力評(píng)分的變化是其主要終點(diǎn)。中期分析將在第24個(gè)月進(jìn)行。

Banner Alzheimer研究院執(zhí)行理事Eric Reiman博士表示：“我們非常感謝能有機(jī)會(huì)研究這樣一個(gè)有前景的預(yù)防藥物。我們努力進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，期望可以成功治愈AD，使下一代人免受該疾病的困擾?！?/p>

第2個(gè)在無(wú)癥狀人群中進(jìn)行的AD預(yù)防試驗(yàn)將在Abeta水平升高的老年受試者中進(jìn)行。ADCS已提出在無(wú)癥狀A(yù)D (A4)受試者中評(píng)價(jià)抗淀粉樣蛋白治療，并將于2013年啟動(dòng)。該試驗(yàn)將在70歲以上的患者中評(píng)價(jià)一種藥物對(duì)認(rèn)知能力和行為能力的作用，但該研究藥物還未最終選定，很可能是一種靶向Abeta的單克隆抗體。

第3個(gè)AD預(yù)防試驗(yàn)將作為Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN)研究的一部分進(jìn)行，該項(xiàng)研究的主要目標(biāo)是收集在AD癥狀出現(xiàn)之前大腦生化變化相關(guān)的信息。作為DIAN的一部分，Therapeutic Trials Unit (DIAN-TTU)將在無(wú)癥狀受試者中評(píng)價(jià)3種藥物，這些受試者的presenilin 1、2或者淀粉樣前體蛋白基因存在AD相關(guān)突變。該試驗(yàn)將在2013年初進(jìn)行。2012年10月，有關(guān)方面宣布solanezumab、gantenerumab以及Eli Lilly公司的β-分泌酶抑制劑LY-2886721被選為進(jìn)行研究的3種藥物。β-分泌酶可在β位點(diǎn)水解淀粉樣前體蛋白，對(duì)于Abeta的形成是必需的。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明LY-2886721可降低CSF Abeta水平。目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2014年可獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

從DIAN獲得的生物化學(xué)信息可提供AD病理學(xué)信息和在疾病進(jìn)程中更快鑒定出遺傳性AD病例的方法，這將有助于開發(fā)其他AD治療藥物，同時(shí)也有利于更早地進(jìn)行治療。2012年7月發(fā)表的數(shù)據(jù)表明在遺傳性AD患者中，腦脊液(CSF)中的Abeta水平在預(yù)期發(fā)病年齡前25年就開始下降。在預(yù)期發(fā)病年齡前5年就已出現(xiàn)整體認(rèn)知功能損害，而在預(yù)期發(fā)病年齡3年之后才達(dá)到癡呆癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

AD協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)部首席執(zhí)行官William Thies博士稱：“不斷改進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)和不斷更新的診斷指南有助于檢測(cè)大腦中的早期病變和不明顯的認(rèn)知缺陷，這些與目前被稱作癥狀發(fā)生前（或臨床前）AD的情況一致。處于這一階段的患者是進(jìn)行預(yù)防試驗(yàn)的理想人群，期望能夠推遲發(fā)病或延緩認(rèn)知功能的衰退?！?/p>

6 診斷用藥

在DIAN研究中，利用Pittsburgh化合物B(PIB)來(lái)檢測(cè)大腦的Abeta水平。該化合物可與Abeta結(jié)合，在對(duì)大腦進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描時(shí)作為顯像劑發(fā)揮作用。由于其使用的放射性核素11C的半衰期較短，需在檢測(cè)現(xiàn)場(chǎng)使用回旋加速器并進(jìn)行放射化學(xué)實(shí)驗(yàn)，所以該藥物作為AD診斷劑被廣泛應(yīng)用的前景受到限制。最近，Avid Radiopharmaceuticals和Eli Lilly聯(lián)合推出了首個(gè)Abeta顯像劑Amyvid。該顯像劑使用更為穩(wěn)定的放射性核素18F，其可在中央回旋加速器站點(diǎn)制備，然后再運(yùn)送至當(dāng)?shù)赜糜赑ET掃描。這將進(jìn)一步提高AD診斷用藥在輔助藥品開發(fā)中的價(jià)值。

診斷用藥例如Amyvid的上市為在患者中更準(zhǔn)確地診斷疾病以及給予患者更適當(dāng)?shù)闹委熖峁┝擞辛ぞ?，這將使AD治療藥物的價(jià)值最大化。Avid公司總裁兼CEO Daniel Skovronsky曾指出：“預(yù)計(jì)有五分之一被臨床診斷為有生之年可能會(huì)罹患AD的人最終不會(huì)表現(xiàn)出依據(jù)活檢鑒定的AD病理”。目前采用一系列方法的組合來(lái)進(jìn)行診斷，包括體格檢查和較為主觀的對(duì)認(rèn)知能力的檢查和評(píng)估。此外，目前的檢測(cè)方法僅能在出現(xiàn)認(rèn)知能力衰退后診斷出AD，而Abeta顯像劑能夠在疾病早期檢測(cè)出AD，此時(shí)Abeta已經(jīng)開始沉積但是還未出現(xiàn)癡呆癥狀，因此有機(jī)會(huì)更早地進(jìn)行治療并取得更好的療效。據(jù)估算，早期診斷和治療可通過(guò)例如推遲需要機(jī)構(gòu)護(hù)理的時(shí)間為每位癡呆癥患者節(jié)省1萬(wàn)美元的醫(yī)療費(fèi)用。

在檢測(cè)Abeta沉積的同時(shí)檢測(cè)一些常規(guī)的標(biāo)志物例如認(rèn)知能力有助于闡明疾病的病理學(xué)。在治療前、治療過(guò)程中和治療后檢測(cè)Abeta水平還可以提供另一種評(píng)價(jià)藥物療效的方法。能夠測(cè)定特定患者的Abeta水平意味著可以為臨床試驗(yàn)和治療篩選特異性患者，進(jìn)而提高AD治療的靶向性。據(jù)估算，全球AD診斷用藥市場(chǎng)份額約10～50億美元，但是新的PET顯像劑目前還未納入醫(yī)保，會(huì)影響其市場(chǎng)接納度。

Amyvid在2012年4月獲得FDA批準(zhǔn)并于同年6月上市，用于AD診斷或排除。Amyvid并未取代其他診斷方法，但是可作為其他方法的補(bǔ)充。在一項(xiàng)比較Amyvid顯像劑和活檢的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)顯示該顯像劑的診斷結(jié)果與依據(jù)活檢鑒定的Abeta病理具有相關(guān)性。在另外2項(xiàng)研究中，經(jīng)過(guò)現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)的人員使用Amyvid進(jìn)行診斷的敏感度和特異性中值分別為92%和95%，經(jīng)過(guò)遠(yuǎn)程培訓(xùn)的人員使用Amyvid進(jìn)行診斷的敏感度和特異性中值分別為82%和95%。因此，該顯像劑獲得批準(zhǔn)的要求之一是建立適當(dāng)?shù)娜藛T培訓(xùn)方案。

在診斷用藥研發(fā)產(chǎn)品線上，緊隨Amyvid之后的是GE Healthcare旗下的flutemetamol (18F)，其為PIB的18F標(biāo)記衍生物，預(yù)計(jì)將在2012年提出審批申請(qǐng)。Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示flutemetamol (18F)顯像劑的診斷結(jié)果與活檢觀察到的AD相關(guān)Abeta腦病理具有相關(guān)性，并且未在健康的年輕受試者大腦中檢測(cè)出Abeta。雖然Amyvid占據(jù)了領(lǐng)先上市的優(yōu)勢(shì)，但是GE計(jì)劃向使用者提供一整套顯像設(shè)備而不僅僅是顯像劑，從而比競(jìng)爭(zhēng)者更勝一籌。該公司正在開發(fā)flutemetamol (18F)掃描結(jié)果的輔助分析軟件，并且計(jì)劃將Abeta診斷顯像劑與測(cè)算腦容量的磁共振(MRI)設(shè)備一起推向市場(chǎng)，因?yàn)槟X容量會(huì)隨著疾病發(fā)展而變化。

緊隨Amyvid之后的藥物還包括Piramal Healthcare的florbetaben (18F)。與flutemetamol (18F)相似，florbetaben (18F)也在近期獲得了Ⅲ期臨床結(jié)果并且準(zhǔn)備在今年提出審批申請(qǐng)。Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)表明該用于常規(guī)臨床診斷的可視化操作的靈敏度和特異性分別達(dá)到100%和92%。Piramal公司在2012年4月從Bayer公司獲得了包括florbetaben (18F)在內(nèi)的一系列分子顯像劑，并預(yù)期florbetaben (18F)的銷售額可能達(dá)到15億美元。由此可見，診斷用藥市場(chǎng)和治療藥物市場(chǎng)均存在很大的獲利空間，但是到目前為止，這一領(lǐng)域的完全開發(fā)仍然受限于AD研發(fā)資金短缺。

AD協(xié)會(huì)主席兼CEO Harry Johns稱：“該計(jì)劃一旦實(shí)施，將強(qiáng)有力地推進(jìn)藥物研發(fā)進(jìn)展。不僅是對(duì)于超過(guò)500萬(wàn)的AD患者和1 500萬(wàn)相關(guān)護(hù)理人員，而且對(duì)于所有的美國(guó)人而言，這一計(jì)劃是具有歷史意義的成就?！?/p>

7 研發(fā)資金涌入

最近幾個(gè)月，AD治療領(lǐng)域扭轉(zhuǎn)局勢(shì)的重大事件不僅僅包括AD早期治療藥物和診斷用藥的開發(fā)。2012年5月，美國(guó)政府啟動(dòng)了國(guó)家阿爾茨海默病計(jì)劃(NAP)，為今后2年的藥物研發(fā)劃撥1.56億美元的經(jīng)費(fèi)預(yù)算。這無(wú)疑為之前捉襟見肘的資金狀況雪中送炭，并且可能吸引更多的制藥企業(yè)參與到這一領(lǐng)域。NAP的第1個(gè)目標(biāo)是到2025年實(shí)現(xiàn)對(duì)AD的有效預(yù)防和治療。這是目前為止最大的一筆資金承諾，2012年先投入5 000萬(wàn)美元，2013年繼續(xù)追加8 000萬(wàn)美元。NAP的另外4個(gè)目標(biāo)分別是：優(yōu)化AD護(hù)理的質(zhì)量和效率，增加對(duì)AD患者及其家人的支持，增加公眾對(duì)AD的認(rèn)知和參與度以及增強(qiáng)政府跟蹤藥物研發(fā)進(jìn)展的能力。在過(guò)去2年中已為優(yōu)化AD護(hù)理?yè)芸?00萬(wàn)美元，AD支持將在2013年獲得1 050萬(wàn)美元資助，將在今后2年內(nèi)撥款820萬(wàn)美元用于提高公眾認(rèn)知，研發(fā)進(jìn)展跟蹤在2013年的花費(fèi)將達(dá)到130萬(wàn)美元。第1批接收NAP資助的2項(xiàng)研究計(jì)劃之一是在哥倫比亞地區(qū)進(jìn)行的crenezumab研究，該項(xiàng)目獲得160萬(wàn)美元的資助。第2筆790萬(wàn)美元的經(jīng)費(fèi)被批準(zhǔn)用于一項(xiàng)評(píng)價(jià)胰島素鼻噴霧劑的AD治療效果的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)提出了與AD病理和治療相關(guān)的完全不同的理論。

8 與胰島素的潛在關(guān)聯(lián)

許多在研藥物的中心原則都是靶向Abeta，但是最近提出了另外一種治療范式，一種完全不同的AD治療方式。AD和胰島素之間的潛在關(guān)聯(lián)得到廣泛研究，但是這一理論還處于發(fā)展初期。

研究表明糖尿病會(huì)增加罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)。盡管還未完全確定引起這一現(xiàn)象的原因，但是這2種疾病之間確實(shí)存在一定的關(guān)聯(lián)。蛋白質(zhì)加工、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、葡萄糖代謝甚至認(rèn)知功能方面的缺陷都是這2種疾病的共同特征?？紤]到這些關(guān)聯(lián)性，人們認(rèn)為值得研究糖尿病治療藥物是否對(duì)AD同樣有效。越來(lái)越多的研究項(xiàng)目正在探索這一可能性。

SNIFF 120臨床試驗(yàn)首席研究員Suzanne Craft博士稱：“在一些AD患者或其他形式的癡呆癥患者中，胰島素抵抗是其病理基礎(chǔ)，對(duì)于這些患者而言，我認(rèn)為與胰島素和胰島素功能相關(guān)的治療將是最有效的治療。雖然仍存在很多疑問，但是我們對(duì)這一治療方式抱有很大希望?！?/p>

2012年1月份發(fā)表的由104名患者參與的隨機(jī)化、雙盲、Ⅱ期SNIFF 120試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明胰島素鼻內(nèi)給藥16周可提高輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者或AD患者已衰退的記憶力并維持護(hù)理人員評(píng)價(jià)的行為能力（caregiver-rated functional ability）。由ADCS-ADL評(píng)分可知，胰島素還可維持AD患者的行為能力。探索性數(shù)據(jù)分析表明記憶力和行為能力的變化與Abeta水平和CSF中tau蛋白與Abeta的比例相關(guān)。該項(xiàng)研究由華盛頓大學(xué)/ Veterans Affairs Puget Sound Health Care System開展，并已獲得用于更大規(guī)模臨床試驗(yàn)的資金支持。該項(xiàng)為期1年的研究將招募240名MCI或AD患者，并將測(cè)定認(rèn)知能力、記憶力、行為能力、生物標(biāo)志物水平以及腦萎縮程度的變化。

另一種被用于AD治療的糖尿病藥物是Novo Nordisk旗下的liraglutide，其為胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物，是與正常葡萄糖代謝相關(guān)的一種蛋白質(zhì)。GLP-1可減少Abeta生成并具有神經(jīng)保護(hù)作用。AD協(xié)會(huì)最近資助了一項(xiàng)在倫敦帝國(guó)理工大學(xué)開展的為期3年的臨床試驗(yàn)，研究liraglutide對(duì)AD患者的作用。該研究將評(píng)價(jià)腦炎、葡萄糖代謝以及腦脊液中Abeta與tau蛋白的比例。

一些制藥公司也在評(píng)價(jià)其糖尿病治療藥物是否可用于AD治療。Takeda正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅰ期AD預(yù)防臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為該公司的噻唑烷二酮類PPAR-γ激動(dòng)劑匹格列酮。該公司已在2005年完成了在AD患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Glaxo Smith Kline也將旗下的噻唑烷二酮類PPAR-γ激動(dòng)劑緩釋劑羅格列酮推入ADⅢ期臨床試驗(yàn)，但由于缺乏有效性數(shù)據(jù)在2009年終止研發(fā)。有趣的是，Metabolic Solutions Development最近提出這樣一種假設(shè)：糖尿病治療藥物對(duì)AD的有效作用不是由于其PPAR-γ激動(dòng)劑活性，而是由于其對(duì)線粒體蛋白復(fù)合體的調(diào)節(jié)。該復(fù)合體為噻唑烷二酮的線粒體靶標(biāo)(mTOT)，其將糖、脂肪和氨基酸的線粒體代謝與細(xì)胞代謝聯(lián)系起來(lái)。該公司剛剛完成mTOT調(diào)節(jié)劑MSDC-0160的Ⅱa期AD試驗(yàn)，并同時(shí)將其作為糖尿病治療藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)。相關(guān)數(shù)據(jù)指日可期。

9 結(jié)論一

主要AD治療藥物今后的銷售狀況會(huì)受到專利權(quán)期滿的影響，該領(lǐng)域近期發(fā)生的一些重大事件，不論是有利的還是不利的，僅僅反映了這一領(lǐng)域的市場(chǎng)動(dòng)態(tài)。該產(chǎn)品線上的損耗率一直較高，但是也出現(xiàn)了一些具有前景的候選藥物。對(duì)最佳治療時(shí)機(jī)的研究將促進(jìn)對(duì)疾病的深入了解并有可能開創(chuàng)全新的治療方式。新的顯影劑使能夠更好地進(jìn)行診斷并進(jìn)一步提高藥物發(fā)現(xiàn)效率，而大量研發(fā)資金的涌入將使捉襟見肘的研究工作受到巨大激勵(lì)。盡管受到最近一些研發(fā)失敗的打擊，AD病因的Abeta假說(shuō)仍然具有吸引力，新發(fā)現(xiàn)的與胰島素的關(guān)聯(lián)性將提供更多的研發(fā)思路。

第二部分：市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)

10 重大并購(gòu)交易

Cortellis競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)對(duì)交易的報(bào)道表明自20世紀(jì)80年代以來(lái)與AD相關(guān)的交易數(shù)量已超過(guò)660宗。

這一部分將回顧多個(gè)已上市AD治療藥物的授權(quán)許可狀況（licensing portfolio）以及用于該適應(yīng)證的一些有前景的治療性候選藥物，這些內(nèi)容已在Cortellis 競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)中有所提及。本部分還會(huì)關(guān)注其他引人注目的高額交易，增加讀者對(duì)AD治療藥物市場(chǎng)的了解。

10.1 Namenda：廣泛合作

Merz & Co上市的AD治療藥物Namenda影響顯著，原因是在其研發(fā)和商業(yè)開發(fā)的過(guò)程中出現(xiàn)了多次高額交易，涉及美國(guó)、日本以及其他各國(guó)。相反，另一個(gè)已穩(wěn)占市場(chǎng)的AD治療藥物——Novartis旗下的 Exelon，并未涉及多少合作協(xié)議。Cortellis競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)僅報(bào)道了其與日本公司Ono Pharmaceutical共同開發(fā)透皮給藥劑型(Exelon TDS)的協(xié)議，具體交易價(jià)格未知。

在美國(guó)，Neurobiological Technologies Inc (NTI)在1995年從Children’s Hospital Boston獲得了一些與Namenda相關(guān)的專利權(quán)（未公開財(cái)務(wù)條款）。但在1998年4月，Children's Hospital Boston的 Children's Medical Center Corp (CMCC)終止了該項(xiàng)協(xié)議。NTI和CMCC之后將這些權(quán)益獨(dú)家轉(zhuǎn)讓給Merz，并建立了收入分成合作關(guān)系。

NTI和Merz之間的這次交易在10年間為NTI帶來(lái)了超過(guò)3 500萬(wàn)美元的銷售收入。Merz取代NTI成為這些專利的被許可人并同意向其合作方支付該藥物在全球范圍內(nèi)用于AD、AIDs相關(guān)癡呆癥和神經(jīng)痛治療的銷售分成（不包括日本、韓國(guó)、中國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、一些較小的歐洲國(guó)家以及大部分拉丁美洲國(guó)家；所有市場(chǎng)均有事先簽訂的協(xié)議）。Merz向NTI支付了210萬(wàn)美元的首付款。Merz與Forest Laboratories和Lundbeck在2000年就該藥物達(dá)成的協(xié)議致使其向NTI支付至少770萬(wàn)美元的里程碑付款、高額的銷售提成以及250萬(wàn)美元的首付款。NTI還會(huì)繼續(xù)獲得高額的里程碑付款和銷售提成直至該許可合作協(xié)議于2009年8月終結(jié)。為兌現(xiàn)銷售提成和其他合同義務(wù)，Merz向NTI支付了解約款，與一筆到期的銷售提成一起共計(jì)600萬(wàn)美元。兩家公司相互解除了與協(xié)議相關(guān)的所有條款。

2000年6月，F(xiàn)orest Laboratories從Merz獲得了Namenda在美國(guó)的獨(dú)家開發(fā)權(quán)和合作營(yíng)銷權(quán)。該項(xiàng)交易包括Namenda用于AD、神經(jīng)痛和其他CNS適應(yīng)證的治療，將于2028年期滿且未公布任何財(cái)務(wù)條款。

1998年，日本的Suntory公司從Merz獲得許可權(quán)益。至2002年3月，Daiichi Pharmaceuticals同意與Suntory聯(lián)合開展Namenda的AD試驗(yàn)。在該協(xié)議條款下，一旦該產(chǎn)品通過(guò)審批，將由Suntory負(fù)責(zé)生產(chǎn)并由Daiichi負(fù)責(zé)營(yíng)銷。2003年1月，Daiichi Suntory Pharma接管了Suntory公司的制藥業(yè)務(wù)，包括Namenda在日本的開發(fā)。2005年9月，Daiichi Suntory Pharma (現(xiàn)為Asubio Pharma)成為Daiichi Seiyaku (現(xiàn)為Daiichi Sankyo)的全資子公司。該協(xié)議的財(cái)務(wù)條款未見公開。

2000年8月，Merz準(zhǔn)許Lundbeck在一些歐洲市場(chǎng)、加拿大、澳大利亞以及南非享有Namenda的獨(dú)占權(quán)，包括AD、血管源性癡呆、神經(jīng)痛以及AIDS相關(guān)癡呆癥治療領(lǐng)域；也準(zhǔn)許Lundbeck在其他地區(qū)（不包括美國(guó)和日本）享有半獨(dú)占合作營(yíng)銷權(quán)。2009年11月，Lundbeck與 Hanmi Pharmaceutical簽訂了在韓國(guó)的合作營(yíng)銷協(xié)議（見表2）。兩家公司同意從2010年開始對(duì)Namenda進(jìn)行為期5年的合作營(yíng)銷。該協(xié)議的財(cái)務(wù)條款未見披露。Namenda還有其他一些相關(guān)交易涉及該藥物對(duì)AD之外其他適應(yīng)證的用途。

Forest Laboratories主席兼CEO Howard Solomon稱：“我們相信Memantine (Namenda)是一個(gè)非常有用并且療效多樣的藥物，許多患者將從中獲益。我們非常高興能夠與Merz進(jìn)行合作。Merz公司在CNS相關(guān)領(lǐng)域特別是在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑研究領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位?！?/p>

表2 Namenda相關(guān)交易協(xié)議Table 2 Summary of Namenda’s agreements

10.2 Razadyne和Aricept之間的合作概況

其他已上市的AD治療藥物例如Razadyne和Aricept也涉及許多良性合作。1997年6月，Shire Pharmaceuticals和Janssen Pharmaceutica從Waldheim Pharmazeutika (現(xiàn)為Sanochemia Pharmazeutika)獲得了Razadyne在全球范圍內(nèi)的生產(chǎn)和供貨權(quán)。Waldheim Pharmazeutika最早研制了該生物堿的人工合成產(chǎn)品。用100萬(wàn)美元作為交換，Shire獲得了Nivalin（Razadyne在Waldheim公司更早期時(shí)的產(chǎn)品）的商標(biāo)權(quán)。Shire和Janssen還獲得了已由Waldheim注冊(cè)專利的合成生產(chǎn)工藝和技術(shù)的獨(dú)占權(quán)。Waldheim同意以成品形式向Janssen供貨，用于在奧地利和某些東歐市場(chǎng)的銷售。

Shire和Janssen之前獲得（截至1997年6月）Synaptech所持有的該化合物用于AD治療的專利權(quán)。作為交換，Synaptech將獲得日本市場(chǎng)以外的銷售提成。至1999年3月，Shire和Janssen還就該藥物達(dá)成合作營(yíng)銷協(xié)議。Shire享有該藥物在英國(guó)和愛爾蘭的市場(chǎng)開發(fā)權(quán)，并從Janssen獲得其他市場(chǎng)的銷售提成。

與Razadyne相關(guān)的其他交易還包括Janssen和Biofrontera Pharmaceuticals在2001年8月達(dá)成的合作協(xié)議，共同開發(fā)“煙堿型受體調(diào)節(jié)”對(duì)AD治療的潛在作用。此外，Takeda Pharmaceutical和Janssen于2010年3月達(dá)成協(xié)議，共同進(jìn)行該藥物在日本的市場(chǎng)開發(fā)。Takeda同意向Janssen支付一筆首付款（未公布數(shù)額）、一筆用于項(xiàng)目啟動(dòng)的里程碑付款、基于年度銷售額的里程碑付款以及固定比例的銷售分成。

Shire和Janssen首席執(zhí)行官Rrolf Stahel表示：“這些協(xié)議使Shire和Janssen能夠獲得galantamine在AD治療藥物市場(chǎng)的直接開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，而這一第2代治療藥物的臨床應(yīng)用還處于起步階段。這些經(jīng)驗(yàn)對(duì)于制定galantamine的全球推廣計(jì)劃非常重要?！?/p>

按照1995年11月達(dá)成的協(xié)議，Eisai與Pfizer共同開發(fā)Eisai旗下的AChE抑制劑Aricept，以期在全球范圍內(nèi)開發(fā)AD治療藥物。兩家公司同意在美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)和法國(guó)對(duì)該藥物進(jìn)行共同市場(chǎng)開發(fā)，而Pfizer保留其在亞洲、拉丁美洲和意大利之外所有國(guó)家和區(qū)域的獨(dú)家市場(chǎng)開發(fā)權(quán)。Pfizer Seiyaku和Eisai還將在日本進(jìn)行共同市場(chǎng)開發(fā)（未公布財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)）。2009年9月對(duì)該協(xié)議進(jìn)行了修訂，即這些公司將繼續(xù)在美國(guó)、日本和主要的歐洲市場(chǎng)進(jìn)行合作營(yíng)銷。該項(xiàng)交易將于2012年12月31日期滿。Wyeth-Ayerst International (在2009年并購(gòu)了Wyeth 之后為現(xiàn)在的Pfizer)還在1995年獲得該藥物在拉丁美洲的獨(dú)家市場(chǎng)開發(fā)權(quán)。

與Aricept相關(guān)的其他交易包括1996年12月簽訂的一項(xiàng)協(xié)議，其中涉及Catalytica同意為Pfizer生產(chǎn)該藥物。至2005年1月，Cardinal Health按照協(xié)議成為Eisai在美國(guó)所售產(chǎn)品（包括Aricept）的分銷商，但是由于未實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)牟渴穑搮f(xié)議在當(dāng)年即被解除。至2010年4月，Eisai還同意Daewoong Pharmaceutical在韓國(guó)對(duì)Aricept進(jìn)行市場(chǎng)開發(fā)。所有這些協(xié)議的財(cái)務(wù)條款均未見公布（見表3）。

表3 Razadyne 和Aricept相關(guān)協(xié)議Table 3 Summary of Razadyne and Andaricept agreements

AC Immune董事會(huì)主席Martin Velasco稱：“Genentech公司對(duì)我們的AD治療用抗體項(xiàng)目表現(xiàn)出的濃厚興趣令我們非常激動(dòng)。我們希望通過(guò)與Genentech開展合作，為全球數(shù)以百萬(wàn)的患者開發(fā)出治療藥物?！?/p>

10.3 Crenezumab交易概況

在從AC Immune獲得許可后，Roche全資子公司Genentech目前正在進(jìn)行抗-Abeta-淀粉樣蛋白單克隆抗體crenezumab的Ⅱ期臨床開發(fā)。Genentech在2006年12月獲得該藥物的全球獨(dú)占權(quán)，并同意向AC Immune支付一筆首付款和超過(guò)3億美元的里程碑付款，外加銷售提成。在2011年3月Ⅱ期AD臨床試驗(yàn)啟動(dòng)伊始，Genentech支付了第2筆里程碑付款。Roche在2009年1月協(xié)議加入crenezumab的開發(fā)，相關(guān)財(cái)務(wù)條款未見公布。該計(jì)劃所使用的抗體由DSM Biologics生產(chǎn)，該公司于2006年3月與AC Immune簽訂了相關(guān)合同。

Genentech、Banner Alzheimer’s Institute、University of Antioquia和NIH在2012年5月 聯(lián) 合 宣 布 的crenezumabAPI臨床試驗(yàn)價(jià)值1億美元。NIH將在5年內(nèi)為該研究提供1 600萬(wàn)美元的研究經(jīng)費(fèi)；同時(shí)，Banner Alzheimer’s Institute承諾捐助1 500萬(wàn)美元的慈善基金。該臨床試驗(yàn)的主要資金來(lái)源由Genentech提供。Crenezumab交易概況見表4。

表4 Crenezumab相關(guān)協(xié)議Table 4 Summary of crenezumab’s agreements

10.4 Eli Lilly公司與阿爾茨海默病治療藥物開發(fā)

在AD領(lǐng)域的相關(guān)交易中，大型制藥公司Eli Lilly的身影無(wú)處不在(見表5)。

Eli Lilly之前一直在開發(fā)γ-分泌酶抑制劑semagacestat，直到2010年8月止步于Ⅲ期臨床。該公司在1988年與Athena Neurosciences (現(xiàn)為Elan Pharmaceuticals)建立了研究聯(lián)盟，共同研發(fā)包括semagacestat在內(nèi)的AD治療藥物。兩家公司在1995年6月對(duì)該合作協(xié)議進(jìn)行了修訂，進(jìn)一步明確了雙方對(duì)用于AD研究的轉(zhuǎn)基因小鼠模型擁有平等的所有權(quán)。Eli Lilly將增加資金投入以支持Athena在該領(lǐng)域的研究工作。該研究聯(lián)盟從1997年2月一直持續(xù)至1998年8月。在1998年合作結(jié)束時(shí)，Eli Lilly獲得了一些專利的全球獨(dú)占權(quán)，可以生產(chǎn)、使用和銷售Elan所擁有的以及在合作期間發(fā)現(xiàn)的任何化合物。在該協(xié)議下，Elan保留了某些商業(yè)權(quán)。

該公司還在開發(fā)抗Abeta單克隆抗體solanezumab，但是該藥物未在2次Ⅲ期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。2012年10月，有報(bào)道稱Eli Lilly在與管理部門商討之后正在制定該藥物的開發(fā)計(jì)劃。至2009年12月，PDL BioPharma以非獨(dú)占的方式將與solanezumab和抗糖尿病單克隆抗體teplizumab相關(guān)的一些專利轉(zhuǎn)讓給Eli Lilly。該公司獲得其人源化抗體產(chǎn)品的銷售提成并且將持續(xù)至2014年下半年專利到期。

目前由Eli Lilly負(fù)責(zé)開發(fā)γ-分泌酶抑制劑(BACE) LY-2886721，該藥物已在美國(guó)和日本進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

Takeda Pharmaceutical在多個(gè)地區(qū)與Eli Lilly 共同市場(chǎng)化其麾下的PPARγ激動(dòng)劑和胰島素增敏劑吡格列酮。到1998年6月，兩家公司已在美國(guó)對(duì)該藥物進(jìn)行了共同市場(chǎng)開發(fā)。1999年8月，該協(xié)議內(nèi)容有所擴(kuò)增，Eli Lilly獲得了該藥物在歐洲、中東、非洲和亞太（不包括日本）地區(qū)總共超過(guò)70個(gè)國(guó)家的市場(chǎng)開發(fā)權(quán)。Takeda于2006年4月重新獲得了在美國(guó)的銷售權(quán)和市場(chǎng)開發(fā)權(quán)，并于2009年8月獲得了在加拿大的銷售權(quán)。相關(guān)財(cái)務(wù)條款未見公布。

Eli Lilly的全資子公司Avid Radiopharmaceuticals（2010年12月Eli Lilly并購(gòu)Avid之后）從賓夕法尼亞大學(xué)獲得了結(jié)合β淀粉樣蛋白的18F PET顯像劑（Amyvid）的相關(guān)權(quán)益，并在2005年1月獲得了florbetaben (18F)的相關(guān)權(quán)益。相關(guān)財(cái)務(wù)條款未見公布。2009年2月，Avid從Michael J Fox Foundation獲得了190萬(wàn)美元的經(jīng)費(fèi)用于開發(fā)Lewy小體PET顯像劑——18F標(biāo)記的α-synuclein配基。Avid還與Cardinal Health和Siemens Medical Solutions子公司 PETNET Solutions達(dá)成了PET顯像劑的生產(chǎn)協(xié)議。2005年12月，Schering (現(xiàn)為Bayer)獨(dú)家購(gòu)買了Avid旗下用于AD診斷的淀粉樣蛋白結(jié)合化合物的開發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)。該項(xiàng)購(gòu)買權(quán)包括18F-stilbene PET顯像劑，未公布任何財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)。Bayer于2007年6月購(gòu)買了對(duì)florbetaben (18F)的獨(dú)占權(quán)。

表5 Eli Lilly公司參與的協(xié)議Table 5 Summary of Eli Lilly’s agreements

Eli Lilly 現(xiàn)任主席、前任CEO Sidney Taurel稱：“我們與Takeda達(dá)成的拓展協(xié)議使兩家公司能夠共同將Actos的潛在價(jià)值最大化并且在口服降糖藥市場(chǎng)上有效地參與競(jìng)爭(zhēng)?！?/p>

10.5 阿爾茨海默病領(lǐng)域的高額交易

據(jù)Cortellis競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)報(bào)道，AD領(lǐng)域數(shù)額最大的交易是2009年7月J&J從Elan并購(gòu)的阿爾茨海默病免疫治療項(xiàng)目(AIP)，并購(gòu)額高達(dá)13.58億美元。J&J通過(guò)最新成立的公司Janssen Alzheimer Immunotherapy并購(gòu)了Elan公司與AIP項(xiàng)目相關(guān)的資產(chǎn)和權(quán)益，其中包括AN-1792、bapineuzumab、AAB-002、ACC-001、ACC-002以及抗β淀粉樣蛋白抗體疫苗。J&J以美國(guó)存托憑證的形式向Elan投資10億美元，占Elan普通股票的18.4%。AIP項(xiàng)目是由Elan與Wyeth于2000年4月共同發(fā)起的，因此，J&J將取代Elan與Wyeth合作。J&J一開始就提供高達(dá)5億美元的資金用于該藥物的研發(fā)和上市。Elan將持有該新公司49.9%的股本權(quán)益，并有權(quán)獲得49.4%的利潤(rùn)和一些銷售分成。2009年9月，J&J將該協(xié)議進(jìn)行了修訂，僅向Elan投資8.85億美元而不是10億美元，以避免破壞Elan之前與Bioge就Tysabri達(dá)成的交易。該項(xiàng)交易規(guī)定有終止條款，于2009年9月終止。

AD領(lǐng)域的另外一項(xiàng)高額交易是Pfizer和Medivation在2008年9月達(dá)成的Dimebon開發(fā)合作協(xié)議，價(jià)值超過(guò)7.25億美元。兩家公司同意在美國(guó)共同開發(fā)Dimebon。Pfizer獲得美國(guó)以外的獨(dú)家權(quán)益。作為交換，Pfizer需要支付2.25億美元的首付款，高達(dá)5億美元用于研發(fā)和管理的里程碑付款和一些未公開里程碑付款。在美國(guó)的開發(fā)費(fèi)用將按照60 : 40（Pfizer : Medivation）的比例分?jǐn)?。?009年10月，兩家公司共同開發(fā)了該藥物的透皮給藥劑型。但是由于Ⅲ期臨床的結(jié)果不理想，該項(xiàng)協(xié)議隨后在2012年1月終止。透皮給藥劑型的開發(fā)是否受到影響還是未知。表6列出近年來(lái)AD領(lǐng)域的高額交易概況。

Medivation總裁兼CEO David Hung表示：“在獲得眾多關(guān)注之后，我們認(rèn)為Pfizer是理想的合作伙伴。對(duì)于Dimebon，我們有共同的期待，并且能夠在世界范圍內(nèi)將Dimebon的價(jià)值最大化?！?/p>

表6 阿爾茨海默病領(lǐng)域的高額交易Table 6 Summary of highvalued agreements for Alzheimer’s disease

11 結(jié)論二

縱觀整個(gè)AD治療領(lǐng)域的交易狀況，大量的并購(gòu)交易以及主要AD治療藥物和候選治療藥物的良性合作表明該領(lǐng)域?qū)τ诜e極地尋求合作的公司非常具有吸引力。Eli Lilly只是參與該領(lǐng)域的制藥巨頭之一。但是，該適應(yīng)證并未像其他疾病一樣吸引較多的研發(fā)資金。Cortellis 競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)記錄在案的基金交易僅約100項(xiàng)，2012年僅有10項(xiàng)經(jīng)費(fèi)記錄。在美國(guó)政府承諾向AD治療藥物研發(fā)資助1.3億美元之后，預(yù)計(jì)基金交易的數(shù)量將大幅增加，未來(lái)幾年制藥公司之間的合作也將隨之增加。

編者注：本文來(lái)源于2012年第3季度數(shù)據(jù)，發(fā)布于2012年11月。

翻譯：中國(guó)藥科大學(xué) 陳菁

Spotlight on Alzheimer’s Disease

Thomson Reuters

Alzheimer’s disease is a condition without a cure; it affects 35 million people worldwide and care costs in the US alone are on course to reach $1.1 trillion by 2050. To date, no drug has reached the market that is able to even slow its progress–currently approved agents treat only its symptoms, and not even those for very long. Despite the desperate need for a breakthrough, the area has been a marginalized one, with funding in very short supply. Expectations have been further dampened by the recent failures of several late-stage and previously promising agents. However, a number of recent advances have cast a more hopeful light on this potentially lucrative feld. The US Government has pledged $130 million for R&D into the disease, with a further $26 million for ancillary issues such as carer support. New diagnostic agents are entering the market that will help identify and treat patients, and a number of studies investigating the very early stages of the disease have been launched.

Alzheimer’s disease; therapeutic drug;diagnostic agent

R971

D

1001-5094（2014）07-0539-13