Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

·全球藥訊·
GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

2013 年全球新藥研發(fā)報告
——第二部分（Ⅴ）

Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

編者按：本刊于2013年分4期譯載了湯森路透公司獨家授權的“2012年全球新藥研發(fā)報告”，該報告一經(jīng)刊出，就因內(nèi)容全面、資料權威、視角新穎、觀點獨到、數(shù)據(jù)翔實、時效性強廣受好評。讀者紛紛來函索要單行本，眾多藥企高層對該報告也高度關注。

本期“全球藥訊”欄目繼續(xù)刊登“2013年全球新藥研發(fā)報告”第二部分(Ⅴ)系列報告和“焦點”中的“聚焦阿爾茨海默病”。相信會為廣大讀者提供翔實、及時的行業(yè)資訊，為啟迪研發(fā)思路，鎖定研發(fā)管線助一臂之力！

近年來很多人都悲觀地預測醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)行將消亡，但至今尚未應驗，事實上患者活得很好。藥品監(jiān)管者制定的新法規(guī)已受到產(chǎn)業(yè)的熱捧，包括美國食品藥品管理局（FDA） 的“突破性療法”、“合格感染性疾病產(chǎn)品（qualified infectious disease product，QIDP）”認定以及如今在很多國家都已深入人心的孤兒藥法規(guī)。醫(yī)藥公司往往很務實，及時果斷擯棄開發(fā)計劃中表現(xiàn)欠佳的項目，這樣雖對計劃進行了瘦身，卻提高了項目質(zhì)量。2013年醫(yī)藥企業(yè)仍趨于繼續(xù)通過并購以鞏固在產(chǎn)業(yè)中的地位，提升效率。綜述2013年醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)林林總總的發(fā)展趨勢。

孤兒藥；突破性療法認定；合格感染性疾病產(chǎn)品；生物仿制藥；中止開發(fā)；撤市

改變一個成熟產(chǎn)業(yè)的方向，堪比駕馭“泰坦尼克號”。不可否認，這是一個緩慢而艱辛的過程，藥品監(jiān)管機構與醫(yī)藥公司的共同努力正開始顯現(xiàn)成果。如今繞過了冰山，整個產(chǎn)業(yè)并未觸礁沉沒，前些年的種種悲觀預言并未應驗。相反，2013 年卻成為 10 多年來首次上市新藥和生物制品數(shù)量最多的一年（見圖1），而近 10 年里來出現(xiàn)類似佳績的年份也只有 2009 年，當時正值H1N1流感泛濫，刺激了新型流感疫苗的快速開發(fā)和批準，其數(shù)量創(chuàng)下歷史記錄。2013 年則是新型流感疫苗紅紅火火的另一年份，有5 種流感新疫苗上市[1]，但其所占當年上市新藥品總數(shù)的份額小于2009年的表現(xiàn)（5/56 vs 11/50，即 9% vs 22%）。

圖1 2003—2013年首次上市的新藥和生物制品總數(shù)量比較Figure 1 Comparison of the total numbers of new drugs and biologics launched for the first time during 2003-2013

2013 年，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)除了在新品上市數(shù)量方面取得了令人矚目的成績，還收獲了其他若干振奮人心的開發(fā)新成果，表明該產(chǎn)業(yè)不僅保持著良好的生存活力，而且正開始適應變幻莫測的全球環(huán)境。

美國FDA與制藥公司及患者群體合作，積極主動實施新法規(guī)，加快對用于嚴重和危及生命以及目前尚無法治療疾病的新藥的開發(fā)和批準。在幾十年前對孤兒藥立法的基礎上，美國FDA近來再次兌現(xiàn)了在這一領域的承諾，創(chuàng)立了2個新法規(guī)，以刺激被忽視領域的藥物開發(fā)，即突破性療法認定和QIDP認定，現(xiàn)概述如下。

1 孤兒藥

孤兒藥即罕見病用藥，當屬世界首例的《美國孤兒藥法案》簽署生效已過去30 多年，如今該法案已顯見成效。孤兒藥與傳統(tǒng)意義上的重磅藥品是相對立的，且已不再是一個新生事物。眼下，對罕見病治療藥物的研究正在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)掀起熱潮，不僅只有小公司主攻或專攻孤兒藥的開發(fā)，跨國大公司也在慢慢轉型，紛紛通過轉讓和（或）收購方式投入巨資。于是，目前罕見病治療藥物的開發(fā)已在較短時間內(nèi)呈指數(shù)增長，2013年首次上市的新藥中有 20 個品種在上市國擁有“孤兒藥”資格（見表1） ，這是近年來所見的最大數(shù)量，如圖2 所示。

圖2 2006—2013年首次上市的新孤兒藥數(shù)量比較Figure 2 Comparison of the numbers of new orphan drugs launched for the first time during 2006-2013

表1 2013年首次上市的新孤兒藥Table 1 New orphan drugs launched for the first time in 2013

續(xù)表1

新孤兒藥認定的頒布節(jié)奏讓人目眩，僅在2013 年，實行孤兒藥法規(guī)的國家（如歐美、日本和澳大利亞等）藥品監(jiān)管機構就頒發(fā)了225 個以上的新孤兒藥認定，其中部分摘選見表2。

表2 2013年獲得孤兒藥認定的部分藥物和生物制品Table 2 Selected drugs and biologics receiving orphan drug designation in 2013

續(xù)表2

續(xù)表2

制藥公司將注意力轉向孤兒藥的主要原因之一，是意識到其盈利能力不斷增加。罕見病患者即便有治療選擇，也屈指可數(shù)，因此只有為孤兒藥支付高價。例如，2013年在美國推出的短腸綜合征治療藥替度魯肽（teduglutide，Gattex?）其1年的治療費用是29.5萬美元。 更令人咋舌的是，2005 年上市的加硫酶（galsulfase，Naglazyme）其1年的治療費用高達44.1萬美元，目前仍是Ⅵ型黏多糖增多癥患者的唯一治療藥[2]。各家公司紛紛辯稱，這些藥品高價是有道理的，原因是與糖尿病和哮喘等更為常見的疾病患者相比，這些藥品的受眾面小得多。

現(xiàn)已知需要治療的罕見病有7 000多種，孤兒藥開發(fā)持續(xù)增長的空間巨大，但僅憑盈利因素可能并不足以維持這種驅動力。比利時研究人員在2014年1月發(fā)表的一篇文章指出，現(xiàn)今孤兒藥廠商的業(yè)績并不強于傳統(tǒng)制藥公司，實際盈利還不如后者。盡管孤兒藥廠商的平均毛利潤比非孤兒藥廠商高11%，但其還得拿出很大一部分銷售利潤再次投入到新的研發(fā)，結果拉低了其經(jīng)營獲利能力及投資回報率[3]。

孤兒藥開發(fā)中遇到的另一個難題是臨床試驗的設計和實施。由于可參與臨床試驗評價新孤兒藥的患者人數(shù)一般很少，因此要招募到能令人信服地證明孤兒藥療效的足夠多受試者，可能會成為一大艱巨任務。再者，多數(shù)罕見病都是嚴重或危及生命的，故在臨床研究中使用安慰劑對照會引發(fā)倫理道德問題，而替代終點的使用會令試驗結果的解釋和推斷更為困難。此外，急于將新藥推向市場的意愿，會促使臨床試驗周期縮短，以致無法考察到生存期改善等長期療效指標。在全球主要藥品市場，對孤兒藥開發(fā)的關注度與日俱增，上述這些關鍵問題必須盡早解決[4]。

2 突破性療法認定

美國FDA 新近推出的突破性療法認定是一系列舉措中最新出臺的法規(guī)，以加快嚴重疾病治療藥物的開發(fā)和評審，其比早先出臺的法規(guī)（即快速通道認定、加速批準及優(yōu)先評審）更進了一步，據(jù)稱特別適用于促進分子靶向治療藥的開發(fā)[5]。

該法規(guī)作為《美國FDA安全和創(chuàng)新法案 (FDASIA)》的一部分于 2012 年 7 月簽署生效[6]。依據(jù)2013年6月發(fā)布的指南草案，“若某藥被開發(fā)單用或與一種或多種其他藥物聯(lián)用于治療嚴重或危及生命的疾病，且初步臨床試驗表明，在一個或多個有臨床意義的終點指標上，該藥較現(xiàn)有療法有顯著改善，如臨床開發(fā)早期觀察到的明顯療效。”那么該藥開發(fā)公司或資助者便能申請突破性療法認定，而被確認具“突破性療法認定”資格的藥品也就能享受一系列優(yōu)惠待遇，包括快速通道認定的所有特權、FDA官員的悉心指導（早在Ⅰ期臨床開發(fā)階段便可開始，以推進一項高效藥物開發(fā)計劃的實施）以及有高級管理者和資深評審人員參與對開發(fā)計劃進行積極協(xié)作性的跨學科評審[7]。指南最終版本有望于 2014 年夏季出爐。

此法規(guī)提出，對于臨床開發(fā)早期便呈現(xiàn)顯著活性的治療藥物予以加速評審，并鼓勵開發(fā)商在不晚于Ⅱ期臨床開發(fā)階段就去申請突破性療法認定。但若藥物在開發(fā)后期未能達到早期期望值，F(xiàn)DA則可撤銷其候選藥資格。2013 年1月，Vertex 公司的囊性纖維化治療藥ivacaftor 和lumacaftor成為首批接受突破性療法認定的藥物，而截至年底，有3個藥物作為首批擁有該認定資格的藥物獲批上市：阿托珠單抗（obinutuzumab，Roche/Genentech公司）、依魯替尼（ibrutinib，Johnson & Johnson/Pharmacyclics 公司）和索非布韋（sofosbuvir，Gilead 公司）。

根據(jù)與藥物開發(fā)公司的信息交流而收錄的獲突破性療法認定的部分藥品名單見表3，美國FDA 目前尚未正式發(fā)布突破性候選藥物的官方名單。

表3 2013年獲得突破性療法認定的部分藥品Table 3 Partial drugs receiving breakthrough designation in 2013

續(xù)表3

突破性療法認定可授予針對同一適應證的多個在研藥品，但當用于此適應證的首個藥物獲批后，用于同一適應證的任何其他藥物都將失去突破性療法資格，除非藥物開發(fā)公司或資助者能證明其產(chǎn)品優(yōu)于首個獲批藥品[8]?？梢韵胂?，在不遠的將來，這一狀況會很快出現(xiàn)，因為如表3所示，目前有多個候選藥品的適應證是丙型肝炎和慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 等。

3 合格感染性疾病藥品

同樣，按 FDASIA 第Ⅷ篇章創(chuàng)立的《抗生素激勵法案（Generating Antibiotics Incentives Now，GAIN）》旨在刺激新型抗生素的開發(fā)，以解決不斷增長的感染性疾病威脅。對于那些開發(fā)用于治療包括由抗菌或抗真菌藥耐藥病原菌（包括新出現(xiàn)的病原菌）引起的嚴重或危及生命的感染的抗菌和抗真菌藥物，除了享有以前《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》賦予的市場獨占期外，該新法規(guī)還賦予其5 年市場獨占期，而且這些藥品還擁有快速通道和優(yōu)先評審資格，它們即被認定為QIDP。

2013 年 6 月，美國FDA 首席科學家 Jesse L. Goodman博士在非洲、全球衛(wèi)生、全球人權及國際組織美國小組委員會前的證言中稱，截至當月，F(xiàn)DA 已給 17 個藥品授予了 QIDP 資格，其中相應的 12 種不同活性組分也享受GAIN賦予的待遇[9]。

表4列出2013 年取得QIDP資格的部分藥物，此一覽表根據(jù)與藥物開發(fā)公司的信息交流而匯編。

4 生物仿制藥

生物仿制藥亦稱“生物相似藥”或“后續(xù)生物藥”，是與原研生物藥相似的藥物，但絕不會完全相同?；瘜W仿制藥可在實驗室里進行分析，以證實其確為化學藥復制品，而生物仿制藥則不然。與傳統(tǒng)化學藥相比，生物藥分子更大，結構復雜得多，大多由活體細胞產(chǎn)生，因此使用當前的科學方法，既不能獲得現(xiàn)有生物藥的完全復制品，亦不能證明兩者之間的可互換性。

目前，全球10多個國家已有第1代生物藥的生物仿制藥上市，主要是在歐盟，歐洲藥品管理局（EMA）自2003年以來就已建立了適宜的生物仿制藥審批體系。日本厚生勞動省于2009年批準了其首個生物仿制藥。然而，在美國，尚無此類產(chǎn)品注冊，也尚無正式途徑支持對較為復雜的生物藥的仿制品（美國稱“后續(xù)生物藥”）的審批，但現(xiàn)已有至少16份研究性新藥申請（IND）被批準給予申報的對應于11種原創(chuàng)品牌生物藥的生物仿制藥[10]。不過，美國對生物仿制藥的監(jiān)管現(xiàn)狀在不遠的將來可望有所改變，原因是2012年最高法院批準了《患者保護與平價醫(yī)療法案 (PPACA)》。PPACA 第Ⅷ篇章包含了《生物藥價格競爭和創(chuàng)新法案(BPCIA)》，其構建了對后續(xù)生物藥的簡化審批程序的監(jiān)管框架，與對化學仿制藥相似。該審批程序要求，開發(fā)商或資助者需證明申報的后續(xù)生物藥與原創(chuàng)參照品之間在功能和結構上的相似及差異之處[11]。

在所有生物制品中，單克隆抗體 (MAb) 的開發(fā)尤為復雜。在歐盟，生物仿制MAb的開發(fā)受制于特殊指南，其要求有更為嚴格的臨床試驗及免疫原性評價[12]。2013年歐盟委員會批準了首批生物仿制MAb：Celltrion 公司的Remsima?和Hospira公司的Inflectra?，兩者均為抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）MAb英利昔單抗(infliximab，Remicade?)的生物仿制產(chǎn)品。

經(jīng)濟刺激是開發(fā)生物仿制藥的主要驅動力量，從原創(chuàng)品牌生物藥的銷售數(shù)據(jù)便可見一斑（見表5）。由這份數(shù)據(jù)可見，迄今最受青睞的生物藥是TNF-α拮抗劑依那西普 (etanercept)，其原創(chuàng)品牌產(chǎn)品（Enbrel?；Amgen/Pfizer公司）在 2012 年的銷售額為 85億美元。Cipla 公司于2013年在印度上市了一款依那西普生物仿制藥，其適應證涵蓋了Enbrel?所獲準的全套適應證。除此以外，還有其他幾款針對一個或多個適應證的依那西普生物仿制藥正在開發(fā)中（見表6）。

表5 面臨生物仿制藥新競爭的原創(chuàng)品牌生物藥近2年市場銷售額Table 5 Sales of brand biologics facing new competition from biosimilars in recent two years

表6 2013年獲批上市及正處后期臨床試驗階段的部分生物仿制藥Table 6 Selected biosimilars and follow-on biologics approved for marketing in 2013 and in late-stage clinical trial

續(xù)表6

盡管傳統(tǒng)仿制藥制造商迫不及待地想進入生物仿制藥這一新市場，但與傳統(tǒng)藥物相比，生物藥在很多方面都不易遭受仿制藥的競爭。首先，生物藥的制造工藝復雜，即使對于原創(chuàng)此工藝的公司亦是如此，生物仿制藥生產(chǎn)廠商更是永遠無法精準重復原創(chuàng)生物藥的制造工藝，因為這屬于專有信息；除了復雜的制造工藝外，以生物仿制藥謀利受限的其他因素還包括原創(chuàng)生物藥的市場獨占期漫長、其原創(chuàng)公司面對仿制藥競爭時可能采取降價措施以及生物仿制藥與其原創(chuàng)參照藥品之間缺乏可互換性而致使仿制藥可能無法成為替代品且其適應證也難以推定。在生物藥市場，仿制藥參與競爭所面臨的一個主要障礙就是高昂的開發(fā)費用，因此與小分子仿制藥相比，其投資回報率可能較低。

生物仿制藥有可能明顯節(jié)省醫(yī)療費用，這是其獲得政府支持的一個重要因素，但各個國家對不同生物仿制藥產(chǎn)品的理解和使用會有所不同。例如，在歐盟，生物仿制藥雖僅占可進入市場11%的份額，但有些國家卻在較為廣泛地使用這些藥品。據(jù)國際遺傳流行病學學會進行的一項研究報道，從2007年到2020年間，僅歐洲8國（德國、法國、英國、瑞典、意大利、西班牙、波蘭和羅馬尼亞）對生物仿制藥使用的增長就將累計節(jié)省118億到334億美元，而主要亞洲市場對生物仿制藥的引入也正在不斷增長[10]。

表6概括了2013 年處于后期臨床試驗以及上市和批準的生物仿制藥產(chǎn)品。

A Report of New Drugs Research and Development in 2013——Part II(V)

Graul A I, Navarro D, Dulsat C, Cruces E, Tracy M

The demise of the pharmaceutical industry, so pessimistically predicted by many people in recent years, has not come to pass and in fact the patient is alive and well.New programs enacted by drug regulators have been enthusiastically taken up by the industry, including the FDA’s breakthrough therapy and qualifed infectious disease product(QIDP) designations,as well as the now-consolidated orphan drug programs in many countries.Pharma companies pragmatically wean nonperformers from the pipeline in an effcient manner,resulting in somewhat leaner but higher-quality pipelines.Mergers and acquisitions also continue to drive consolidation and effciency in the industry,a trend that continued during 2013.This article provides an updated review of these and other trends in the pharmaceutical industry in the year just passed.

orphan drug; breakthrough therapy designation; qualifed infectious disease product; biosimilar; discontinuation; withdrawal

R97 [關鍵詞]A

1001-5094（2014）07-0527-12