劉瑤， 何華， 李茜，王世俊，柳曉泉*，湯依群

（1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝與動(dòng)力學(xué)研究中心，江蘇 南京 210009; 2.中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，江蘇 南京 210009）

心血管疾病等慢性代謝性疾病是目前威脅人類健康的重大疾患，如何治療這類復(fù)雜性疾病，一直是困擾醫(yī)藥領(lǐng)域的難題[1]。代謝性心血管疾病的發(fā)生發(fā)展涉及體內(nèi)多條生理病理通路，如體內(nèi)糖脂代謝異常、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生以及內(nèi)皮功能損傷等，但這些生理病理通路并非孤立，而是相互聯(lián)系、互相促進(jìn)[2]。隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，高尿酸血癥發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)，而體內(nèi)尿酸代謝失衡也與心血管疾病進(jìn)程有著密切的聯(lián)系。

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，其含量與體內(nèi)嘌呤的分解代謝速度及腎的排泄功能有關(guān)。高尿酸血癥最初僅被認(rèn)為是心血管疾病的并發(fā)癥，近些年越來(lái)越多的研究卻發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥不僅會(huì)誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、尿石癥和尿酸性腎病，而且與高血壓、冠心病、血脂異常、肥胖癥、糖尿病等心血管疾病密切相關(guān)。有報(bào)道稱，心血管疾病患者若同時(shí)合并患有高尿酸血癥，死亡率將增加39%[3]。鑒于高血尿酸與血管、心臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)，降尿酸治療有望成為一種心血管疾病防治的新途徑。然而，對(duì)于尿酸這種普遍存在于人體的嘌呤代謝產(chǎn)物在代謝性心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的確切地位，仍長(zhǎng)期存有爭(zhēng)議。筆者根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)尿酸代謝異常與心肌梗死、高血壓、胰島素抵抗及肥胖等心血管疾病及心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)系及降尿酸藥物的心血管保護(hù)作用進(jìn)行綜述。

1 尿酸的代謝及生理病理意義

尿酸作為體內(nèi)嘌呤代謝的最終氧化產(chǎn)物，在血液中的濃度取決于其生成與排泄的平衡[4-6]。如果體內(nèi)尿酸產(chǎn)生過(guò)多或排泄減少，其代謝失去正常平衡狀態(tài)，導(dǎo)致其在體內(nèi)潴留過(guò)多，血中尿酸值升高，便會(huì)引起高尿酸血癥。近年來(lái)，大量流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究表明，高尿酸血癥是引起冠心病、心肌梗死等心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[3]。臨床研究也表明，高尿酸血癥與高血壓、胰島素抵抗、肥胖等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子密切相關(guān)。在沒(méi)有有效的痛風(fēng)治療方法的年代，在痛風(fēng)病人中，超過(guò)70%患有肥胖癥，超過(guò)50%患有高血壓，且?guī)缀跛胁∪硕蓟加胁煌潭鹊哪I臟疾病，有10%～25%的病人死于腎病，而約有90%的病人在痛風(fēng)發(fā)生后，罹患不同程度的心血管疾病，有20%的病人死于心血管病變(Johnson等，Hypertension，2005年)。因此，高血尿酸極可能是心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。而臨床上發(fā)現(xiàn)的這些病例只是冰山一角，很多患有高尿酸血癥的病人并無(wú)痛風(fēng)癥狀，這種無(wú)癥狀性高尿酸血癥病人也有著罹患高血壓、肥胖、腎病、心血管疾病和代謝綜合征的高風(fēng)險(xiǎn)。

尿酸是體內(nèi)最主要的內(nèi)源性強(qiáng)效抗氧化物質(zhì)[6]，體內(nèi)超過(guò)60%的自由基由其清除，它還能直接預(yù)防脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過(guò)氧化以及蛋白質(zhì)的硝化反應(yīng)[7]。因此，心血管疾病、衰老及癌癥伴隨的尿酸水平升高，可能是機(jī)體對(duì)代謝紊亂和血管內(nèi)皮功能障礙引起的氧化應(yīng)激的一種代償性機(jī)制。然而，高濃度尿酸則顯現(xiàn)出相反的促氧化作用：尿酸雖能防止低密度脂蛋白（LDL）氧化，但在高濃度下卻能促進(jìn)部分氧化的LDL快速而完全地氧化，生成氧化型LDL(Bagnati等，Biochem J，1999年)。

一氧化氮（NO）是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管舒張因子，是心血管系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)性分子。尿酸鹽能與NO直接反應(yīng)，生成不穩(wěn)定的亞硝化尿酸產(chǎn)物。體外實(shí)驗(yàn)顯示，尿酸能劑量依賴性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO。且尿酸能使脂肪細(xì)胞中NADPH氧化酶活性上升，誘發(fā)氧化應(yīng)激[7]?？梢?jiàn)，血尿酸水平的升高往往伴隨著血中亞硝酸鹽/硝酸鹽含量的增加、NO生物利用度的降低以及氧化應(yīng)激的發(fā)生。此外，尿酸還能誘發(fā)和加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成[8-9]。

2 尿酸代謝失衡與心血管疾病的關(guān)聯(lián)

2.1 尿酸代謝失衡與急性心肌梗死

國(guó)際上已有多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)支持高血尿酸是獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素。NHANEs I隨訪研究顯示，高血尿酸是引起女性冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平每升高59.5 μmol·L-1，這種危險(xiǎn)性增加48%；而對(duì)男性而言，高血尿酸雖與冠心病死亡率相關(guān)，但不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。NHANEs IIIt研究則表明，血尿酸水平高于35 mol·L-1，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。4項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床研究——MRFIT研究、PIUMA研究、Rotterdam隊(duì)列研究和美國(guó)worksite研究均顯示，高血尿酸是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[3]。以血尿酸水平升高86 μmol·L-1為指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)心血管事件的準(zhǔn)確率要高于以總膽固醇水平升高1.078 mmol·L-1和血壓升高21.3 mmHg為指標(biāo)的預(yù)判（Bickel等，Am J Cardiol，2002年）。我國(guó)研究者從1991年開(kāi)始對(duì)426例2型糖尿病患者進(jìn)行的1～15年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與尿酸正常者相比，伴發(fā)高尿酸血癥者其心肌梗死發(fā)生率較高，且發(fā)生時(shí)間也較早(巴俊強(qiáng)等，貴州醫(yī)藥，2007年)。而我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者對(duì)41 879例男性和48 514例女性進(jìn)行的8年隨訪研究也顯示，高血尿酸是普通人群與低危和高危人群全因死亡、總心血管事件及缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

血尿酸水平還可用作急性心肌梗死病人預(yù)后不良及死亡率的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。Krishnan等[11]對(duì)4 352例急性心肌梗死患者的跟蹤調(diào)查顯示，在有急性心肌梗死病史的患者中，與血尿酸水平正常者相比，血尿酸較高者的冠心病再次發(fā)生率提高近1倍，死亡率則增加約36%。Levantesi等[12]對(duì)11 323 例心肌梗死患者的隨訪研究也表明，血尿酸能作為評(píng)估心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。

2.2 尿酸代謝失衡與高血壓

越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)表明，血尿酸水平的升高會(huì)增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)。1990年后的多項(xiàng)心血管流行病學(xué)研究一致證實(shí)，高血尿酸是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平每增加59.5 μmol·L-1，高血壓發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加約25%[3]。

早在19世紀(jì)， Garrod先生（Med Chir Trans，1848年）便論證了痛風(fēng)的發(fā)生與血尿酸升高有關(guān)。此后不久，Mohamed（The Lancet，1879年）則首次描述了原發(fā)性高血壓，且發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓與痛風(fēng)關(guān)系密切：90%的原發(fā)性高血壓病人合并患有高尿酸血癥，并在后續(xù)的研究中提出，血尿酸水平的升高可能是高血壓發(fā)生的機(jī)制之一。進(jìn)入21世紀(jì)，有研究者在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了血尿酸與高血壓的關(guān)系：給予尿素酶抑制劑氧嗪酸鉀，誘導(dǎo)大鼠血尿酸水平緩慢而持續(xù)地升高，并在3～5周后，致使大鼠血壓上升（Mazzali等，Hypertension，2001年)。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，新發(fā)高血壓病人通常伴有血尿酸水平不同程度的升高；此外，在青少年中，血尿酸濃度超過(guò)55 mg·L-1者的原發(fā)性高血壓發(fā)病率達(dá)89%，而血尿酸正常值者卻為0% (Feig等，Hypertension，2003年)；在某些病例中，高尿酸血癥并非以高血壓的繼發(fā)癥狀出現(xiàn)，而是在罹患高血壓之前，其血尿酸水平就已升高[13]，這類高血壓的形成機(jī)制與血尿酸水平升高使內(nèi)皮細(xì)胞中NO水平降低、腎致密斑合成的NO減少以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活有關(guān)(Mazzali等，Hypertension，2001年)。臨床試驗(yàn)表明，高尿酸血癥與內(nèi)皮功能障礙有著顯著的相關(guān)性，降低尿酸水平有助于改善內(nèi)皮功能障礙[13-14]。

另一方面，高血壓也能通過(guò)多種機(jī)制引發(fā)高尿酸血癥。高血壓所引起的腎血管阻力增加以及一些血管疾病都會(huì)導(dǎo)致腎血流量減少，影響尿酸的重吸收過(guò)程。而微血管病變所致炎癥的發(fā)生能加速乳酸的釋放，致使乳酸在腎小管與尿酸競(jìng)爭(zhēng)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而抑制尿酸的分泌。炎癥還會(huì)引起腺苷的降解，生成黃嘌呤和次黃嘌呤，同時(shí)黃嘌呤氧化酶（XO）活性在炎癥發(fā)生時(shí)也會(huì)顯著升高，而XO底物（黃嘌呤、次黃嘌呤）以及XO活性的增加都會(huì)導(dǎo)致尿酸生成的增加(Tsouli等，Metabolism， 2006年)。

2.3 尿酸代謝失衡與胰島素抵抗

胰島素可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信號(hào)通路，促進(jìn)NO的釋放，對(duì)保護(hù)血管起重要作用；同時(shí)也能激活血管系統(tǒng)中絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖并釋放內(nèi)皮縮血管肽，引起血管收縮。當(dāng)胰島素抵抗發(fā)生時(shí)，PI3K通路被抑制，但對(duì)MAPK通路的影響不大，胰島素對(duì)血管的收縮作用放大，引起血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖及血管收縮，從而增加了心血管疾病的發(fā)生率[15]。胰島素抵抗及其引起的高胰島素血癥是心血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，而這兩者都與血尿酸水平密切相關(guān)[16]。研究分析表明，血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)生具有顯著的相關(guān)性，血尿酸每增加10 mg·L-1，2型糖尿病發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度即增加1.17；在健康志愿者及新發(fā)糖尿病患者中，血糖水平、胰島素抵抗水平與血尿酸水平呈正相關(guān)，而在嚴(yán)重糖尿病患者中，血尿酸水平則有所下降[17]。提示，血尿酸水平的監(jiān)測(cè)對(duì)于糖尿病的前期診斷及預(yù)測(cè)與預(yù)防有著重要意義[18]。

胰島素對(duì)尿酸腎排泄的抑制作用可能是胰島素抵抗引起高尿酸血癥的機(jī)制之一。多項(xiàng)研究表明，胰島素抵抗與24 h尿酸清除率呈負(fù)相關(guān)。這是因?yàn)?，胰島素能加強(qiáng)腎小管對(duì)鈉離子的重吸收，由于近端小管對(duì)尿酸的重吸收與鈉離子重吸收相偶聯(lián)，故胰島素也可增加腎小管對(duì)尿酸的重吸收，從而致使經(jīng)腎排泄的尿酸相應(yīng)減少 (Muscelli等，Am J Hypertens，1996年)；腎小管各段都分布有胰島素受體，胰島素能直接刺激腎小管各段的離子交換，并加速細(xì)胞代謝，進(jìn)而影響尿酸在腎臟中的分泌和重吸收過(guò)程，導(dǎo)致尿酸清除率降低，從而引發(fā)高尿酸血癥(Tsouli等，Metabolism，2006年)。也有學(xué)者認(rèn)為，血尿酸水平的升高能夠誘發(fā)和加速胰島素抵抗或高胰島素血癥的病理進(jìn)程。這是由于，嘌呤生物合成和轉(zhuǎn)換的增加帶來(lái)的血尿酸水平的上升，能激活己糖磷酸支路，進(jìn)而引發(fā)胰島素抵抗或高胰島素血癥。此外，糖酵解途徑的阻斷使得更多的葡萄糖-6-磷酸進(jìn)入己糖磷酸支路，造成5-磷酸核糖和其他中間產(chǎn)物積累，這些中間產(chǎn)物都是生成尿酸的主要底物，而葡萄糖-6-磷酸酶缺乏癥也被證實(shí)與血尿酸水平升高有著密切的聯(lián)系[19]。而且，胰島素需要NO才能激活葡萄糖攝取過(guò)程，而尿酸能夠直接抑制NO的生物利用度[20]。以上這些研究都表明，血尿酸水平的升高可以間接和直接地加速胰島素抵抗進(jìn)程?？梢?jiàn)，尿酸代謝失衡與胰島素抵抗的發(fā)生緊密相關(guān)，可以相互影響，相互促進(jìn)。

2.4 尿酸代謝失衡與肥胖癥

心血管疾病是多種危險(xiǎn)因素，如糖尿病、肥胖癥、血脂紊亂以及不良的生活方式、飲食習(xí)慣、遺傳因素等相互作用和累加的結(jié)果，其中肥胖癥是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)還是高血壓和糖尿病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在肥胖癥發(fā)生過(guò)程中，白色脂肪組織的過(guò)度增生和肥大會(huì)造成機(jī)體糖脂代謝同時(shí)紊亂，最終發(fā)展成為代謝性心血管疾病[21-22]。

Framingham研究顯示，男性體質(zhì)量增加30%，血清尿酸含量則增加10 mg·L-1；女性體質(zhì)量增加50%，血清尿酸含量增加8 mg·L-1（Fessel等，Am J Med，1980年）。1995年，日本人在男性健康體檢中發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者中肥胖癥的發(fā)生率較高，血尿酸正常的人群中體質(zhì)量超重者占20.8%，而患高尿酸血癥的人群中體質(zhì)量超重者則為40.1%，后者是前者的2倍(Ishizaka等，Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005年)。內(nèi)臟脂肪型肥胖癥患者的血尿酸水平與皮下脂肪型肥胖癥患者相差不大時(shí)，其往往有著較高的尿酸排泄率，且隨著內(nèi)臟脂肪的減少，其血尿酸水平會(huì)顯著降低。因此脂肪，尤其是內(nèi)臟脂肪的增加與高尿酸血癥的形成密切相關(guān)。且動(dòng)物模型研究表明，脂肪組織的XO活性升高時(shí)，組織內(nèi)尿酸產(chǎn)量增加并分泌進(jìn)入循環(huán)，引起血尿酸水平升高。Tsushima等[23]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠脂肪組織中XO的表達(dá)增加，活性升高；從肥胖小鼠體內(nèi)提取的原代成熟脂肪細(xì)胞能向細(xì)胞外分泌尿酸，但可被XO抑制劑非布司他劑量依賴性地抑制。

脂肪組織并非僅僅是一個(gè)能量?jī)?chǔ)備的終末分化器官，還是一個(gè)重要的內(nèi)分泌組織。除了分泌尿酸，脂肪細(xì)胞還分泌一些細(xì)胞因子和激素，而且這些細(xì)胞因子和激素對(duì)脂肪組織本身和其他器官組織均起著重要作用。脂肪組織在維持能量和心血管的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、葡萄糖及脂質(zhì)代謝、免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮重要作用，尤其與代謝綜合征相關(guān)疾病有著緊密的聯(lián)系。瘦素是較早發(fā)現(xiàn)與高尿酸血癥相關(guān)的細(xì)胞因子，是由白色脂肪組織分泌的循環(huán)激素，可通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘦素受體直接結(jié)合，調(diào)節(jié)能量代謝、攝食行為和體質(zhì)量，并參與造血、生殖、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等過(guò)程[24]。瘦素抵抗和高瘦素血癥也是代謝性心血管疾病發(fā)生的重要原因之一[25]。對(duì)日本 822 名非糖尿病婦女進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清瘦素與血尿酸值呈明顯的正相關(guān)，提示血清瘦素可能是肥胖人群患高尿酸血癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素(Fruehwald-Schultes等，Metabolism，1999年)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素基因啟動(dòng)子G2548A 位點(diǎn)多態(tài)性與血清瘦素水平有關(guān)(Mammes等，Ann Hum Genet，2000年)，且與原發(fā)性高尿酸血癥密切相關(guān)，A等位基因可能是高尿酸血癥發(fā)病的遺傳易感因素 (Hoffstedt等，Horm Metab Res，2002年)。

3 尿酸代謝失衡的藥物干預(yù)與心血管保護(hù)作用

目前，對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病，是否給予降尿酸治療，尚未有統(tǒng)一意見(jiàn)。但現(xiàn)有的研究顯示，使用藥物降低血尿酸水平，對(duì)于降低心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率有著積極意義。

3.1 黃嘌呤氧化酶抑制劑

3.1.1 別嘌呤醇 別嘌呤醇是應(yīng)用最為廣泛的XO抑制劑類高尿酸血癥治療藥物，可用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)、尿酸性腎病及伴有腎功能不全的高尿酸血癥。Ziga等[26]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，患有代謝綜合征的高尿酸血癥病人經(jīng)別嘌呤醇治療后，在血尿酸水平降低的同時(shí)，其三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白水平均有所下降，高密度脂蛋白水平則有所升高。表明，別嘌呤醇在調(diào)節(jié)血尿酸水平的同時(shí)，對(duì)代謝綜合征患者的脂代謝紊亂也有著較好的改善作用。另有研究顯示，1型糖尿病患者和糖尿病模型動(dòng)物的血中脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高，但線粒體產(chǎn)生的過(guò)氧化物水平卻沒(méi)有明顯升高，而XO的活性則顯著升高，提示XO與糖尿病相關(guān)的氧化應(yīng)激水平關(guān)系密切；在糖尿病兔子模型中，給予別嘌呤醇，能在降低血尿酸濃度的同時(shí)顯著減少主動(dòng)脈環(huán)中超氧化物的形成，而1型糖尿病病人經(jīng)別嘌呤醇治療后，血紅蛋白的糖基化及脂質(zhì)過(guò)氧化得到改善(Desco等，Diabetes，2002年)。鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的2型糖尿病動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，糖尿病模型組動(dòng)物體內(nèi)氧化應(yīng)激水平升高，左心室質(zhì)量/體質(zhì)量比增加，心肌膠原蛋白沉積；而別嘌呤醇治療組動(dòng)物的心肌膠原蛋白沉積顯著減少，左心室質(zhì)量/體質(zhì)量比明顯降低，氧化應(yīng)激水平恢復(fù)正常（Matsumoto等，F(xiàn)ree Radical Res，2003年）。臨床研究顯示，代謝綜合征患者經(jīng)別嘌呤醇治療后，髓過(guò)氧物酶活性和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）水平顯著降低，肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張率增加，表明血尿酸水平的降低對(duì)代謝綜合征患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平和血管內(nèi)皮功能紊亂有改善作用[27]；約有20%的高血壓患者伴有高尿酸血癥，這類病人接受別嘌呤醇輔助治療后，其體內(nèi)氧化應(yīng)激水平顯著降低，NO水平提高，肱動(dòng)脈血流依賴性舒張功能增強(qiáng)，達(dá)到對(duì)高血壓輔助治療的療效[28]；2型糖尿病合并輕度高血壓患者的內(nèi)皮功能障礙也能夠通過(guò)別嘌呤醇的治療得到明顯改善，這類患者經(jīng)別嘌呤醇治療后，其體內(nèi)MDA水平下降至正常，內(nèi)皮依賴性血管舒張能力顯著提升30%，表明別嘌呤醇能通過(guò)抑制XO活性，減少自由基生成，提升NO的生物利用度，從而改善血管內(nèi)皮功能紊亂(Butler等，Hypertension，2000年)。此外，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉臨床研究中，入選的30例新診斷的1級(jí)高血壓合并輕度高尿酸血癥的青少年患者交叉接受別嘌呤醇和安慰劑（400 mg·d-1）治療，持續(xù)4周。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，別嘌呤醇治療組受試者血壓顯著降低，其中2/3的受試者血壓恢復(fù)正常[29]。不過(guò)，降尿酸藥物是否可作為一種新型降壓藥物或輔助藥物用于臨床以及是否適用于長(zhǎng)期治療高血壓合并高尿酸血癥患者，仍需進(jìn)一步探討。

3.1.2 非布司他 非布司他是一種新型強(qiáng)效選擇性XO抑制劑，用于慢性痛風(fēng)和高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)顯示，非布司他最理想的目標(biāo)患者人群是那些經(jīng)別嘌呤醇治療無(wú)效及腎功能受損的高尿酸血癥患者。非布司他主要經(jīng)肝代謝，較適用于治療輕至中度腎功能受損的高尿酸血癥患者，且不需調(diào)整劑量，而用于有嚴(yán)重腎?。◆迓市∮?0 mL·d-1）的患者也相對(duì)安全[30]。Nomura等[31]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究表明，非布司他能顯著抑制人類巨噬細(xì)胞和小鼠體內(nèi)脂多糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的生成，從而減輕炎癥反應(yīng)；同時(shí)，非布司他還能選擇性抑制TNF-α、VCAM-1、MMP9等其他細(xì)胞因子或趨化因子的表達(dá)。像XO抑制劑別嘌呤醇及其代謝物羥嘌呤醇一樣，非布司他也能抑制心肌中活性氧簇（ROS）的生成，減少心肌中高能磷酸化合物的消耗，改善左心室功能，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)左心室重建；另一方面，與別嘌呤醇不同，非布司他并非嘌呤類似物，不影響嘌呤和嘧啶的正常代謝，且對(duì)于氧化型和還原型XO均有顯著抑制作用，因此非布司他有望成為新型急性心衰的治療藥物[32]。

3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑

很多高血壓治療藥物在降壓的同時(shí)對(duì)降低血尿酸水平也有著積極作用。例如，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）卡托普利、依那普利、雷米普利等在降血壓的同時(shí)也有降尿酸療效。這是由于血管緊張素Ⅱ能增加尿酸在腎小管的重吸收，因此，降低血管緊張素Ⅱ水平有利于降低血尿酸水平。氯沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）中目前唯一被發(fā)現(xiàn)能通過(guò)減少腎小管對(duì)尿酸的重吸收來(lái)降低血尿酸濃度的藥物。臨床研究表明，氯沙坦與阿替洛爾聯(lián)用能使29%受試的高血壓合并高尿酸血癥患者達(dá)到主要終點(diǎn)療效指標(biāo)[33]。值得注意的是，這類能夠降低血尿酸水平的降壓藥都具有一定的心血管保護(hù)作用，但其機(jī)制尚不完全清楚。有報(bào)道稱，尿酸能通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，并引發(fā)氧化應(yīng)激，而卡托普利和氯沙坦則能抑制并逆轉(zhuǎn)尿酸的這一作用，這可能是ACEI及ARB的心血管保護(hù)作用機(jī)制之一[34]。

3.3 胰島素增敏劑

有研究表明，控制飲食或服用胰島素增敏劑，能降低體質(zhì)量超標(biāo)的高血壓患者體內(nèi)血尿酸水平[35]，而降低血尿酸水平也有利于改善胰島素抵抗。高血糖能導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，影響腎小管的重吸收及分泌功能，因此血糖的控制有利于腎功能的改善，進(jìn)而調(diào)節(jié)尿酸的分泌。實(shí)驗(yàn)研究顯示，吡格列酮可能通過(guò)減少腎小管上皮細(xì)胞的凋亡及增加胰島素敏感性，改善腎功能，降低血尿酸水平，而二甲雙胍則能抑制漿細(xì)胞分化抗原的活性，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，從而降低血尿酸水平[36]。吡格列酮和二甲雙胍的降尿酸作用可能與它們的抗氧化作用相關(guān)。此外，尿酸能刺激和加重炎癥的發(fā)生發(fā)展，而胰島素增敏劑可通過(guò)降低血尿酸水平，抑制炎癥因子的釋放，減少血管炎癥的發(fā)生，減緩和改善動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程。高尿酸血癥與胰島素抵抗并非是獨(dú)立的兩類病理進(jìn)程，而是相互影響，互為因果。由于胰島素抵抗的發(fā)生與多種因素有關(guān)，針對(duì)不同病理生理通路的多類藥物聯(lián)合使用，對(duì)胰島素抵抗及高胰島素血癥的治療將更為高效。而降尿酸藥物與胰島素增敏劑的聯(lián)合使用，為2型糖尿病的治療提供了新思路。

3.4 降血脂及減肥藥物

循證醫(yī)學(xué)證明，有效的降血脂治療可降低心血管疾病的發(fā)生率[37]。近年來(lái)，調(diào)脂藥物的非降脂作用及聯(lián)合應(yīng)用日益受到重視，其中降尿酸作用也成為調(diào)脂藥物的心血管保護(hù)機(jī)制之一。降血脂藥物中，非諾貝特顯示出較強(qiáng)的降尿酸療效，而其他貝特類藥物對(duì)血尿酸水平的影響不大。非諾貝特能通過(guò)抑制近端小管對(duì)尿酸的重吸收來(lái)促進(jìn)尿酸排泄，所以，臨床上使用利尿藥時(shí)，可合并使用非諾貝特來(lái)抵消其造成的血尿酸水平升高[33]。他汀類降膽固醇藥物中，阿托伐他汀能劑量依賴性地促進(jìn)尿酸的排泄[38]；同樣，辛伐他汀也能降低外周動(dòng)脈疾病患者的血尿酸水平[33]。臨床研究表明，西布曲明和奧利司他這兩類減肥藥能用于輔助治療高尿酸血癥，其對(duì)血尿酸的影響可能是體質(zhì)量降低帶來(lái)的直接結(jié)果，也可能與腎功能和胰島素抵抗的改善而使尿酸清除率恢復(fù)正常有關(guān)(Gokcel等，Diabetes Obes Metab，2002年)。

4 結(jié)語(yǔ)

心血管疾病是世界范圍內(nèi)威脅人類健康的主要疾病，并已成為我國(guó)成人首要的死亡原因。雖然目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明降低尿酸水平可以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但有研究顯示降尿酸治療不僅有利于痛風(fēng)類疾病的改善，極可能在心腦血管類疾病，如高血壓、胰島素抵抗、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化等的治療方面也具有一定的臨床意義，甚至有望成為心血管疾病防治的新途徑。不過(guò)，對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥，尤其是與心血管疾病或心血管風(fēng)險(xiǎn)因素并發(fā)時(shí)，降尿酸治療的必要性及治療方案的取舍等還有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

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