劉艷清，張 珍綜述，邵加慶審校

0 引 言

正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征或非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroidal illness syndrome，NTIS)是指嚴重的非甲狀腺疾病引起的甲狀腺功能檢查的異常，表現(xiàn)為T3、T4水平下降，而促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)在正常范圍，臨床上無甲狀腺功能低下表現(xiàn)，其中T3水平下降更多見，又稱為“低T3綜合征(low triiodothyronine syndrome，LT3S)”。這組甲狀腺激素異常最早是由Reichlin等［1］在晚期非甲狀腺疾病的患者血清中發(fā)現(xiàn)。有文獻報道，44%危重病例伴有甲狀腺激素異常，以LT3S最常見，其與患者的預(yù)后密切相關(guān)［2］。認識和掌握LT3S及其所伴隨的甲狀腺功能檢查上的變化，對于防止誤診、錯治非常有必要?，F(xiàn)就近年來有關(guān)LT3S的研究進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

LT3S可在很多臨床狀態(tài)下發(fā)生，如饑餓、創(chuàng)傷、感染、心臟疾病、腎臟疾病以及肝臟疾病等。目前，有關(guān)其發(fā)病機制尚不十分明確，可能與以下機制有關(guān)。

1.1 下丘腦-垂體-甲狀腺軸異常 LT3S患者的血清TSH濃度大都處于正常范圍，這主要是由于疾病狀態(tài)下垂體對外周血T3、T4的反應(yīng)能力下降所致。Warner等［3］認為在中樞性甲狀腺功能減退征(簡稱甲減)和重癥疾病狀態(tài)下，不僅TSH對甲狀腺激素釋放激素的應(yīng)答減弱，TSH的脈沖分泌也相對減少，從而減弱了對甲狀腺的刺激。Fliers等［4-5］在NTIS患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)位于下丘腦旁室核的促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)基因表達減少，認為TRH不僅能調(diào)節(jié)TSH和甲狀腺激素的合成，而且是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamus pituitary thyroid，HPT)軸設(shè)定點的關(guān)鍵所在。因此，目前多數(shù)學(xué)者認為LT3S存在HPT軸功能的改變。

1.2 外周甲狀腺激素代謝障礙 在正常人群中，20%的T3由甲狀腺分泌，80%的T3由T4在外周組織中經(jīng)脫碘作用而生成。LT3S患者中，甲狀腺分泌T3正常，但由T4轉(zhuǎn)化而來的T3減少，以往的相關(guān)研究推測其與脫碘酶的活性改變有關(guān)［6-7］。在各種危重疾病中，處于應(yīng)激狀態(tài)的機體組織分泌大量的兒茶酚胺(Catecholamines)、糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid)、皮質(zhì)醇(Cortisol)等，使1型脫碘酶(type 1 deiodinase，D1)和2型脫碘酶(type 2 deiodinase，D2)活性受抑或含量下降，從而導(dǎo)致外周組織中T4轉(zhuǎn)化為T3減少，致使血清T3濃度下降，這在以往被認為是LT3S發(fā)生的關(guān)鍵［8］。T4的內(nèi)環(huán)脫碘酶被激活，T4轉(zhuǎn)換為血清反T3增加，同時D1、D2活性受抑制或含量下降使血清反T3代謝分解亦減少，故而血清中血清反T3濃度升高。雖然T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3受到抑制，但其余途徑的代償可使T4濃度保持正常或稍下降。

1.3 甲狀腺激素結(jié)合蛋白的改變 T3和T4釋放入血后，以2種形式在血液中運輸，即與血液中蛋白質(zhì)結(jié)合和呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉(zhuǎn)變，保持動態(tài)平衡，以滿足機體需要［9］。Warner等［3］近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，在急性病模型中血清T3、T4的降低先于D1活性的降低，表明早期這些激素的下降在很大程度上可能是由于一種急性期反應(yīng)引起的血清甲狀腺激素結(jié)合能力的降低。Han等［10］認為潛在的甲狀腺激素結(jié)合功能紊亂可能在NTIS的發(fā)病機制中起到了一定的作用;研究還顯示，低血漿白蛋白和高APACHEⅢ評分是腸瘺患者發(fā)生NTIS的高危因素。這種抑制與血清游離脂肪酸的量有一定關(guān)聯(lián)。血漿白蛋白能與多種化合物結(jié)合，其中包括脂肪酸，后者能替代甲狀腺激素而與甲狀腺激素結(jié)合球蛋白(thyroxine binding globulin，TBG)結(jié)合。LT3S患者血漿白蛋白降低，故脂肪酸對T3、T4的競爭力增加。另外，重癥疾病時的應(yīng)激狀態(tài)抑制肝產(chǎn)生TBG，影響甲狀腺激素與TBG的結(jié)合，使甲狀腺激素濃度下降。

1.4 三碘甲狀腺原氨酸受體的調(diào)節(jié)作用 Williams等［11］通過對NTIS患者外周血單核細胞及肝組織中T3受體信使核糖核酸量的測定證實，NTIS時組織中T3受體表達水平的升高是維持甲狀腺功能正常的關(guān)鍵原因，并認為T3主要是通過T3受體而發(fā)揮其組織效應(yīng)的。T3受體由原癌基因c_erb A編碼，當LT3S患者細胞內(nèi)和循環(huán)T3濃度降低時，c_erb A mRNA表達上調(diào)，合成更多的T3受體，核受體位點的增加對維持組織正常的甲狀腺功能是必要的，是機體的一種代償反應(yīng)。如T3受體 mRNA水平的變化能引起受體蛋白增加，則這種變化可能是維持LT3S患者正常甲狀腺功能狀態(tài)的一個重要環(huán)節(jié)。

1.5 細胞因子的作用 相關(guān)研究表明，炎性細胞因子可在下丘腦、垂體或其他組織水平影響 TSH、TRH、T3和甲狀腺結(jié)合球蛋白的合成，同時降低D1活性和細胞核T3受體的結(jié)合能力，從而使甲狀腺功能發(fā)生和NTIS相似的變化。如白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)通過氧化應(yīng)激降低D1、D2活性，導(dǎo)致T3生產(chǎn)減少及血清反T3清除降低;另外，IL-6還可通過JAK/STAT通路誘導(dǎo)D3活性，使甲狀腺激素滅活［12］。早期研究發(fā)現(xiàn)，給人體和動物模型輸注腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)或IL-1能模擬NTIS的甲狀腺功能異常。但這種甲狀腺功能的改變是屬于細胞因子引起的全身反應(yīng)，抑或是由細胞因子直接引起，尚難以確定。

1.6 硒缺乏 人體有2種主要含硒酶即D1和谷胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase，GPx)。硒缺乏降低了甲狀腺中的GPx活性，因而損傷了甲狀腺細胞抵抗自由基氧化損傷的防御能力，而在碘被活化成T4過程中又需要自由基介導(dǎo);此外，硒缺乏降低了甲狀腺中的D1活性，從而減少了T4的代謝活化進而降低了T3產(chǎn)量。在重癥疾病狀態(tài)下，硒缺乏則更容易發(fā)生LT3S。

2 LT3 S的診斷與臨床意義

在 NTIS中 LT3S最常見，約占住院患者的70%。LT3S甲狀腺激素改變的主要特點是血清T3降低、血清反T3升高、TSH在正常范圍、甲狀腺本身功能正常。對于LT3S的診斷較復(fù)雜，其本身缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，并無特殊的影像學(xué)改變，甲狀腺超聲圖、甲狀腺攝取率和掃描及其他放射性研究都不能診斷LT3S，主要根據(jù)原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)、程度、實驗室檢查及甲狀腺激素變化的持續(xù)觀察來確定。T4型甲狀腺功能亢進征(簡稱甲亢)，其臨床表現(xiàn)同典型甲亢，部分T4型甲亢為甲亢合并LT3S，患者血中T4、血清游離T4增高，而T3含量正?；蚪档?，可發(fā)生在1/3以上的碘甲亢或同時全身并發(fā)有嚴重疾患的甲亢患者，在后一種情況時，血中血清反T3升高。判斷原發(fā)性甲減最敏感的指標是TSH，通常是明顯增高，而NTIS狀態(tài)時TSH被抑制，但當TSH正?；蜉p度增高則要具體根據(jù)病情判斷。臨床上只有極少數(shù)NTIS患者TSH在正常水平以上，且甲減患者T4比T3下降發(fā)生早且下降幅度大，而NTIS時T4與T3變化的規(guī)律與甲減恰好相反。在排除下丘腦和垂體性疾病的情況下，將繼發(fā)性甲減和NTIS的鑒別診斷聯(lián)系起來，NTIS患者通常表現(xiàn)出較高的皮質(zhì)醇水平，垂體泌乳素和促性腺激素正常，而繼發(fā)性甲減患者，皮質(zhì)醇和促性腺激素水平下降，偶伴垂體泌乳素水平上升。目前，推薦的檢查項目包括:血清總T4、血清總T3、TSH、血清游離 T4、血清游離 T3、血清反T3。典型的改變是T3下降，血清反T3升高，T4正常或降低，TSH正?；蜉p度降低。患者的病史和能證明原發(fā)性甲狀腺功能異常的實驗室檢查對NTIS的鑒別診斷也有所幫助。在重癥患者中，甲狀腺功能異常的診斷需多次檢測及動態(tài)觀察(數(shù)日至數(shù)周)，以判斷是否為NTIS，再做出最終診斷。

越來越多的證據(jù)顯示LT3S與各種危重癥關(guān)系密切，如腦外傷、嚴重腎疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、兒童中樞系統(tǒng)感染等，可作為對危重患者病情及預(yù)后的一項參考指標［13-14］。對伴LT3S的重癥患者，許多臨床研究者提出疑問:“LT3S”的出現(xiàn)是機體在疾病狀態(tài)下的一種保護性適應(yīng)過程還是對應(yīng)激性損傷的非適應(yīng)性反應(yīng)?雖然在臨床上NTIS的出現(xiàn)不盡相同，但甲狀腺激素水平依然可作為伴有NTIS重癥患者的預(yù)后檢測因子。一般觀點認為NTIS是機體在應(yīng)激狀態(tài)下為保存能量而使整體代謝下調(diào)。然而最近有研究表明，在重癥疾病急性期NTIS可視為一種免疫反應(yīng)，當疾病進入慢性期時NTIS轉(zhuǎn)為影響疾病恢復(fù)的不利因素，可能延長療程，但每個組織或器官受甲狀腺激素代謝影響程度不一致，故也認為NTIS是一種時間依賴性和器官特異性的疾病，甲狀腺激素水平的改變與疾病的進展和預(yù)后有潛在聯(lián)系［15］。英國和加拿大許多研究者得出類似結(jié)論，即當左心室射血分數(shù)＜45%時，血清T3水平被視為心臟復(fù)蘇成功與否的標志。Bunevicius等［16］認為LT3S是疾病嚴重程度和抑郁癥狀的一個強有力的獨立預(yù)測因子，接受外科治療的腦腫瘤患者應(yīng)考慮LT3S的診斷及相應(yīng)的術(shù)前管理。Horacek等［17］研究結(jié)果顯示，血清T3越低，血清反T3越高，終末期腎病患者預(yù)后越差。楊麗莉等［18］也認為慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者隨著腎疾病進展，血清總T3、血清游離T3顯著降低，血清總T4、血清游離T4、TSH無明顯改變;研究還顯示，CKD病程越晚，LT3S的發(fā)生率越高，在CKD 4期、5期患者中高達81.25%、92.5%。大量統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，低血清總T4是疾病更為嚴重的信號，與死亡率密切相關(guān)［19-20］。但由于國內(nèi)很多急診、ICU等非內(nèi)分泌科醫(yī)師未對危重患者進行常規(guī)甲狀腺功能檢查，以至于欠缺LT3S的臨床資料。因此，動態(tài)觀察危重患者甲狀腺激素濃度的變化，對進一步研究LT3S及指導(dǎo)臨床醫(yī)師判斷重癥患者的病情及預(yù)后有著重要的參考價值。

3 治療探討

通常認為LT3S的治療主要是對原發(fā)疾病的治療。最近有研究表明，對患者進行積極的康復(fù)治療，方案如進行早期強化康復(fù)活動和合理的營養(yǎng)管理等，有助于甲狀腺功能的恢復(fù)，縮短住院時間［21-23］。另一項隨機安慰劑對照試驗表明，對嚴重感染性疾病患者輔助補充硒治療可改善患者的臨床結(jié)果［20］。而甲狀腺激素替代治療對重癥疾病患者的預(yù)后是否有益一直都是個極具爭議的話題。

有研究發(fā)現(xiàn)，給禁食、燒傷及透析的終末期腎病患者補充甲狀腺激素不僅無有利作用，而且會增加死亡率［24］。持續(xù)給予長期重癥疾病患者TRH和生長激素釋放肽-2，增加垂體激素的儲備，使甲狀腺激素穩(wěn)定在生理水平，減少分解代謝和骨降解［25］。一項對肥胖和伴有NTIS患者的系統(tǒng)性回顧性分析顯示，對目前補充甲狀腺激素治療獲得的數(shù)據(jù)提出了質(zhì)疑:給予限制熱卡的肥胖患者生理劑量的甲狀腺激素治療，并不能確定獲得持續(xù)性效果。同樣，對NTIS患者進行甲狀腺激素替代治療后，其死亡率并未顯著改善，且這種治療可能會發(fā)生亞臨床或是顯性甲狀腺機能亢進，從而導(dǎo)致肌肉消耗、乏力甚至對心臟產(chǎn)生不良效應(yīng)［26-27］。另外有數(shù)據(jù)顯示，長期使用甲狀腺激素替代治療的患者，其心血管疾病和骨折發(fā)生率均增高［28］。吳慧娟等［29］報道左旋甲狀腺激素替代治療充血性心力衰竭伴LT3S患者，可加快患者心功能恢復(fù)，縮短住院時間。然而，是否能降低死亡率目前尚未得到證實。對于伴有LT3S的ICU患者，單獨使用T4治療血清T3濃度不能達到正常水平，可能由于重癥疾病狀態(tài)下外周T4向T3轉(zhuǎn)換障礙，但有研究發(fā)現(xiàn)短期T4治療可改善患者的最大耗氧量［30］。對于難治性心力衰竭，給予小劑量 T4(6.25～25μg/d)治療1個月后，對照組14%患者因惡性心率死亡，治療組血清中腦鈉肽、射血分數(shù)和心功能明顯改善，未出現(xiàn)惡性心率事件［31］。最新研究表明，口服T3療法能減輕接受冠脈搭橋手術(shù)患者術(shù)后血清T3下降的幅度，但是否有明確的臨床效益仍需進一步調(diào)查研究［32］。雖然目前對伴LT3S的重癥患者給予小劑量T3/T4替代治療取得了一定的療效，但這些研究報道僅限于原發(fā)的心肺疾病，缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)，尚需多中心、大樣本、隨機對照研究加以印證。

4 結(jié) 語

重癥疾病患者血清甲狀腺激素水平呈低T3甚至低T4狀態(tài)，具有評估疾病嚴重程度的價值，對治療效果和預(yù)后判斷具有一定的臨床意義。總的來說，對LT3S而言，采用甲狀腺激素或其類似物補充療法是否有益尚無肯定性結(jié)論。只要無明確的證據(jù)說明其益處，甲狀腺激素替代治療都不應(yīng)被推薦應(yīng)用于NTIS的治療［33］。期待在其機制研究和治療策略方面有更為深入可靠的研究，為臨床治療提供更為確切的數(shù)據(jù)支持。

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