趙秀秀 趙少貞

準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laser in situ keratomileusis，LASIK)具有高度的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可預(yù)測(cè)性，是目前主流的屈光手術(shù)。干眼是LASIK后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，術(shù)后1周有超過(guò)50%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的干眼癥狀，術(shù)后1個(gè)月為40%，術(shù)后6個(gè)月為20%～40%，同時(shí)可能伴有視力波動(dòng)、最佳矯正視力下降等癥狀，大約有10%的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不適癥狀［1］。盡管LASIK術(shù)后干眼通常是短暫的，但嚴(yán)重的干眼癥狀及視力波動(dòng)會(huì)影響患者對(duì)手術(shù)的滿意程度［2］，少部分患者還可能出現(xiàn)長(zhǎng)期慢性干眼癥狀。LASIK術(shù)后干眼也是屈光回退與眼表?yè)p傷的易感因素［3］。LASIK術(shù)后眼表的改變包括結(jié)膜杯狀細(xì)胞，角膜表面形狀及角膜神經(jīng)的改變等。采用飛秒激光代替機(jī)械板層刀來(lái)制作角膜瓣是LASIK近年來(lái)的重大革新。飛秒激光制作的角膜瓣具有高度的均一性、規(guī)整性、精確性和可預(yù)測(cè)性［4-5］，并且減少了由制瓣引起的角膜散光。另有研究表明，與機(jī)械板層刀相比，采用飛秒激光制作角膜瓣術(shù)后干眼程度較輕，恢復(fù)較快［6］。本文就不同制瓣方法LASIK對(duì)眼表的影響作一綜述。

1 術(shù)后并發(fā)干眼的相關(guān)因素

1.1 術(shù)前臨床特點(diǎn) 術(shù)前存在干眼的患者 LASIK術(shù)后發(fā)展為嚴(yán)重干眼的幾率增加［7-8］，術(shù)前淚液量降低導(dǎo)致維持眼表健康的多種因素失去平衡，術(shù)后炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡時(shí)間延長(zhǎng)，維持淚膜穩(wěn)定性的眼表細(xì)胞的修復(fù)受到影響，眼表與淚膜受到破壞，眼表與淚膜的破壞又進(jìn)一步導(dǎo)致淚液量的下降，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。年齡是LASIK術(shù)后發(fā)生干眼的危險(xiǎn)因素，張美玲等［9］證實(shí) 30歲以上較 30歲以下患者LASIK術(shù)后干眼發(fā)生率高，且恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。有關(guān)性別對(duì)LASIK術(shù)后干眼的影響有不同的結(jié)論，Shoja等［10］通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為女性是 LASIK術(shù)后發(fā)生干眼的危險(xiǎn)因素。然而另一前瞻性研究［11］認(rèn)為L(zhǎng)ASIK術(shù)后干眼與性別沒(méi)有相關(guān)性。同樣，術(shù)前配戴角膜接觸鏡對(duì)術(shù)后干眼的影響尚未達(dá)成一致。

1.2 角膜瓣蒂位置、寬窄、角度、角膜瓣的大小對(duì)LASIK術(shù)后并發(fā)干眼的影響 有學(xué)者認(rèn)為睫狀長(zhǎng)神經(jīng)在脈絡(luò)膜上腔前行，發(fā)出分支形成神經(jīng)網(wǎng)，到達(dá)角膜緣后，從角膜緣的四周進(jìn)入角膜基質(zhì)，脫髓鞘的神經(jīng)呈放射狀分布在角膜基質(zhì)層的前1/3層，發(fā)出分支形成一個(gè)表層叢，穿透前彈力層，進(jìn)入角膜上皮之間［12］。LASIK手術(shù)制作角膜瓣時(shí)，僅保留了瓣蒂所在位置的神經(jīng)，其余部位神經(jīng)被切斷。對(duì)于角膜瓣蒂的位置是否對(duì)干眼有影響目前尚存在爭(zhēng)論。Huang等［13］通過(guò)飛秒激光制作不同位置、角度的角膜瓣發(fā)現(xiàn)，角膜瓣蒂的位置及角度與術(shù)后干眼的發(fā)生無(wú)關(guān)，部分學(xué)者支持這種觀點(diǎn)［14-15］。但也有學(xué)者認(rèn)為有髓神經(jīng)纖維經(jīng)角膜緣鼻側(cè)和顳側(cè)進(jìn)入角膜［16］。上方瓣蒂切斷了兩側(cè)的角膜神經(jīng)，鼻側(cè)或顳側(cè)瓣蒂保留了鼻側(cè)或顳側(cè)的神經(jīng)，故其對(duì)角膜感覺(jué)的破壞少于上方，術(shù)后淚液分泌量減少程度及淚膜穩(wěn)定性減弱程度均較輕，因此鼻側(cè)或顳側(cè)瓣蒂LASIK術(shù)后干眼發(fā)生率低于上方瓣蒂。Feng等［17］通過(guò)薈萃分析得出在術(shù)后早期角膜瓣的位置對(duì)角膜敏感性及干眼有一定的影響作用，但6個(gè)月以后沒(méi)有明顯不同。此外，瓣蒂越窄、角膜瓣越大、切斷的神經(jīng)越多術(shù)后發(fā)生干眼的幾率越大［18］。

1.3 不同方法制作角膜瓣對(duì)術(shù)后并發(fā)干眼的影響Salom?o等［6］比較機(jī)械板層刀制瓣與飛秒激光制瓣LASIK術(shù)后干眼的發(fā)生率，及術(shù)后對(duì)環(huán)孢霉素A治療干眼的需求，發(fā)現(xiàn)機(jī)械板層刀制瓣組術(shù)后發(fā)生干眼的比例(46%)顯著高于飛秒激光制瓣組(8%)，且需要使用環(huán)孢霉素A治療的干眼的比例(24%)顯著高于飛秒激光制瓣組(7%)。與機(jī)械板層刀制瓣相比，飛秒激光制作的角膜瓣更薄、更均勻［19］，因此對(duì)角膜前基質(zhì)層傳入神經(jīng)的破壞較輕，從而術(shù)后干眼癥狀較輕。但同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，使用機(jī)械板層刀制作不同厚度的角膜瓣，術(shù)后干眼程度卻沒(méi)有顯著不同。因此，Salom?o等［6］認(rèn)為盡管角膜瓣的厚度與LASIK術(shù)后干眼密切相關(guān)，仍有其他機(jī)制在不同方法制瓣導(dǎo)致術(shù)后干眼方面起著重要作用，如術(shù)中對(duì)結(jié)膜杯狀細(xì)胞的損傷、負(fù)壓環(huán)的使用時(shí)間等。

2 術(shù)后淚膜穩(wěn)定性及淚液分泌的改變

淚膜的穩(wěn)定性依賴于健康完整的淚腺功能單位(lacrimal functional unit，LFU)。LFU指的是由淚腺、眼球表面(角膜、結(jié)膜和瞼板腺)和眼瞼，以及連接他們的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)構(gòu)成的一個(gè)完整單位［20］。LASIK減少了眼表-LFU的傳入沖動(dòng)，導(dǎo)致淚液生成減少，淚液成分改變［21］。這種改變表現(xiàn)為L(zhǎng)ASIK術(shù)后淚膜破裂時(shí)間(tear break up time，BUT)的降低及Schirmer值輕度至中度下降。不同制瓣方法LASIK術(shù)后淚膜穩(wěn)定性及淚液分泌量的改變有所不同。

Tao等［22］使用OCT評(píng)估機(jī)械板層刀制瓣LASIK患者術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月、20個(gè)月上、下淚湖的高度、面積及容量，同時(shí)觀察不行表面麻醉時(shí)Schirmer值、BUT及角膜熒光素染色情況，發(fā)現(xiàn)LASIK患者術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月下淚湖容量分別為 0.54 μL、0.41 μL、0.44 μL(P＜0.05)，Schirmer值分別為 20.1 mm、18.3 mm、16.5 mm(P ＜0.05)，BUT 分別為5.9 s、4.9 s、4.5 s(P ＜0.05)。術(shù)后 20個(gè)月，仍有2例患者上淚湖面積與容量仍顯著低于術(shù)前值。Shoja等［10］評(píng)價(jià) LASIK術(shù)后干眼的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，其采用機(jī)械板層刀制作角膜瓣，LASIK術(shù)后干眼主觀癥狀得分增加，BUT與Schirmer值在術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月與術(shù)前水平相比變化顯著，并于術(shù)后1周變化最為明顯。該研究認(rèn)為L(zhǎng)ASIK術(shù)后患者至少在術(shù)后6個(gè)月才能恢復(fù)淚液功能。哈文靜等［23］研究機(jī)械板層刀制瓣 LASIK術(shù)后淚液穩(wěn)定性及功能性視力的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月不行表面麻醉時(shí)Schirmer值仍低于術(shù)前水平。

一項(xiàng)前瞻性研究［24］評(píng)估飛秒激光制瓣 LASIK矯正近視后淚液功能的改變，結(jié)果顯示與術(shù)前相比，表面麻醉后Schirmer值僅在術(shù)后1周下降1.5 mm，其余隨訪時(shí)間點(diǎn)Schirmer值與術(shù)前相似;BUT在術(shù)后1周與術(shù)前相似，但術(shù)后2個(gè)月、6個(gè)月分別比術(shù)前延長(zhǎng)1.5 s、1.1 s，BUT的延長(zhǎng)可能由于術(shù)后使用人工淚液所致。Barequet等［24］認(rèn)為飛秒激光 LASIK對(duì)淚液功能影響微小，術(shù)后6個(gè)月即對(duì)淚液功能沒(méi)有不良影響。另有研究［3］認(rèn)為，飛秒激光 LASIK矯正近視后干眼癥狀較輕，且在3個(gè)月后即有所改善。

3 術(shù)后角膜知覺(jué)與角膜神經(jīng)修復(fù)的改變

角膜敏感性是維持角膜正常結(jié)構(gòu)與功能的必要條件。LASIK采用機(jī)械板層刀或飛秒激光制作角膜瓣時(shí)，角膜神經(jīng)被切斷，因而不可避免地導(dǎo)致角膜敏感性下降，從而減少反射性淚液分泌，減少瞬目反射，增加淚液蒸發(fā)［25］，延緩上皮傷口愈合時(shí)間，甚至誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變［26］。飛秒激光制作角膜瓣在生物力學(xué)方面優(yōu)于機(jī)械板層刀制瓣，瓣厚的一致性及預(yù)測(cè)性更好［27］，飛秒激光安全制作薄瓣的同時(shí)，損傷的角膜神經(jīng)更少。此外，與機(jī)械板層刀制作的彎月形角膜瓣不同，飛秒激光制瓣更為均勻一致，避免了由于低預(yù)測(cè)性導(dǎo)致的角膜神經(jīng)的損傷。

多項(xiàng)研究表明，機(jī)械板層刀制瓣LASIK角膜敏感性于術(shù)后6～12個(gè)月恢復(fù)至或接近術(shù)前水平［28-29］。Barequet等［24］研究飛秒激光制瓣 LASIK對(duì)角膜敏感性的影響，其采用Cochet-Bonnet角膜知覺(jué)儀對(duì)角膜敏感性進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后1周角膜知覺(jué)僅下降0.6 cm，且于術(shù)后2～6個(gè)月即恢復(fù)至術(shù)前水平，因此認(rèn)為飛秒激光制瓣LASIK對(duì)角膜敏感性的影響較小。Lim等［30］比較飛秒激光制瓣與板層刀制瓣LASIK術(shù)后角膜敏感性的變化，發(fā)現(xiàn)兩組患者角膜中央敏感性的恢復(fù)均低于周邊，飛秒激光制瓣組角膜敏感性的恢復(fù)快于機(jī)械板層刀組，飛秒激光組周邊角膜敏感性于術(shù)后3個(gè)月即接近術(shù)前水平。

然而 Patel等［31］在比較機(jī)械板層刀制瓣及飛秒激光制瓣LASIK術(shù)后上皮基底膜下神經(jīng)纖維與角膜敏感性的改變時(shí)，使用共聚焦顯微鏡觀察LASIK術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及36個(gè)月角膜中央上皮基底膜下神經(jīng)纖維的密度，同時(shí)使用氣動(dòng)觸覺(jué)測(cè)量?jī)x測(cè)量角膜中央敏感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管制瓣方法不同，二者之間上皮基底膜下神經(jīng)纖維的密度及角膜敏感性沒(méi)有顯著不同，且上皮基底膜下神經(jīng)纖維的密度與角膜敏感性之間沒(méi)有相關(guān)性。

Patel等［31］測(cè)量角膜敏感性時(shí)使用的是氣動(dòng)觸覺(jué)測(cè)量?jī)x，而 Barequet等［24］與 Lim 等［30］使用的是Cochet-Bonnet角膜知覺(jué)儀，二者對(duì)角膜敏感性的測(cè)量方法不同，有研究認(rèn)為氣動(dòng)觸覺(jué)測(cè)量?jī)x的敏感性低于 Cochet-Bonnet角膜知覺(jué)儀［32］。此外，Lee 等［33］研究表明LASIK術(shù)后角膜神經(jīng)修復(fù)與角膜知覺(jué)的恢復(fù)密切相關(guān)。由此可見(jiàn)，對(duì)于角膜敏感性的研究尚缺乏統(tǒng)一的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)論，有待于進(jìn)一步研究。

4 術(shù)后結(jié)膜杯狀細(xì)胞的改變

LASIK無(wú)論采用何種制瓣方法都需要使用負(fù)壓環(huán)固定眼球，進(jìn)而安全制作角膜瓣。然而負(fù)壓環(huán)的使用可能導(dǎo)致結(jié)膜細(xì)胞的損害。結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌凝膠黏蛋白MUC5AC［34］，結(jié)膜上皮細(xì)胞分泌跨膜黏蛋白 MUC1、MUC2、MUC4［35］，黏蛋白的作用是加強(qiáng)角膜上皮細(xì)胞的親水性和增加淚膜在眼表的黏附性，以維持淚膜的穩(wěn)定。LASIK術(shù)后結(jié)膜杯狀細(xì)胞及上皮細(xì)胞的改變是LASIK術(shù)后干眼的病因之一。Shin等［36］使用兔模型研究 LASIK術(shù)中負(fù)壓環(huán)對(duì)結(jié)膜的影響，其認(rèn)為盡管使用負(fù)壓環(huán)導(dǎo)致眼壓升高是暫時(shí)的，但足以引起結(jié)膜的損害。負(fù)壓環(huán)的直接機(jī)械作用破壞了杯狀細(xì)胞及角膜緣旁結(jié)膜神經(jīng)，從而導(dǎo)致杯狀細(xì)胞密度的下降。此外，該研究發(fā)現(xiàn)不僅在使用負(fù)壓環(huán)的部位發(fā)生結(jié)膜細(xì)胞短暫的炎癥反應(yīng)和凋亡，在毗鄰部位也有這種反應(yīng)，可能與缺血再灌注有關(guān)。Rodriguez-Prats等［37］應(yīng)用結(jié)膜印跡細(xì)胞學(xué)研究機(jī)械板層刀制瓣LASIK術(shù)后結(jié)膜杯狀細(xì)胞的改變，發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后1周、1個(gè)月杯狀細(xì)胞密度明顯下降，該研究認(rèn)為杯狀細(xì)胞密度的下降是由于負(fù)壓環(huán)產(chǎn)生的機(jī)械壓力所致，與橫斷神經(jīng)或術(shù)后使用含防腐劑藥物無(wú)關(guān)。杯狀細(xì)胞是單細(xì)胞黏液腺，細(xì)胞膜不穩(wěn)定，在負(fù)壓吸引下易發(fā)生脫顆粒，因而LASIK術(shù)后出現(xiàn)杯狀細(xì)胞密度的下降。

飛秒激光制瓣與機(jī)械板層刀制瓣均需要負(fù)壓環(huán)吸引，但二者負(fù)壓環(huán)的設(shè)計(jì)不同，負(fù)壓吸引時(shí)間與壓力也不同。Rodriguez等［38］研究比較飛秒激光制瓣與機(jī)械板層刀制瓣LASIK對(duì)結(jié)膜杯狀細(xì)胞及上皮細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)LASIK術(shù)后兩組結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度均降低，術(shù)后6個(gè)月恢復(fù)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月飛秒激光制瓣組杯狀細(xì)胞密度均顯著低于機(jī)械板層刀組。該研究所用飛秒激光發(fā)射頻率為15 kHz，平均負(fù)壓吸引時(shí)間為108 s。機(jī)械板層刀組負(fù)壓吸引時(shí)間為22.4 s，飛秒組使用負(fù)壓環(huán)時(shí)間長(zhǎng)于機(jī)械刀組，對(duì)眼表的影響及炎癥反應(yīng)均重于機(jī)械板層刀組。而眼表炎癥可導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度的降低，因而飛秒激光制瓣組結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度下降更為明顯，結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度的下降與負(fù)壓環(huán)使用時(shí)間密切相關(guān)。目前應(yīng)用的飛秒激光發(fā)射頻率可達(dá)60 kHz，飛秒激光脈沖可以在15～25 s的時(shí)間里完成角膜瓣的制作，明顯減少了較長(zhǎng)時(shí)間負(fù)壓吸引導(dǎo)致的結(jié)膜損害。60 kHz飛秒激光制瓣與機(jī)械板層刀制瓣LASIK對(duì)結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度的影響尚未見(jiàn)報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)

無(wú)論采用何種方法制作角膜瓣，LASIK均可導(dǎo)致短暫的淚液功能失調(diào)，加重術(shù)前存在的干眼癥狀。然而在一定程度上，飛秒激光制瓣LASIK術(shù)后對(duì)眼表的影響輕于機(jī)械板層刀制瓣。這在不同患者選擇不同手術(shù)方式時(shí)具有指導(dǎo)意義。

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