劉 曦(通訊作者)，岳衛(wèi)華

(北京市醫(yī)療器械檢驗所，北京101111)

醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的研究進展及基本要求

劉 曦(通訊作者)，岳衛(wèi)華

(北京市醫(yī)療器械檢驗所，北京101111)

本文對國內(nèi)外醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品進行了綜述，分析了可吸收防粘連高分子材料的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景，并初步探討了該類產(chǎn)品需要符合的理化性能、防粘連有效性和生物相容性的基本要求。

可吸收；防粘連膜；高分子材料

0 前言

粘連是結(jié)締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結(jié)合在一起而形成的異常結(jié)構(gòu)。在外科手術(shù)后，易發(fā)生組織粘連，這既是外科領(lǐng)域常見的臨床現(xiàn)象，也是患者在愈合過程中必須經(jīng)歷的過程。如果粘連現(xiàn)象在腹腔、盆腔骨骼等手術(shù)中出現(xiàn)，就會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如粘連性腸梗阻、因盆腔組織粘連而導(dǎo)致的女性不育癥；甲狀腺手術(shù)后出現(xiàn)粘連則引起喉返神經(jīng)損傷。粘連發(fā)生的主要原因有以下幾種：(1)因局部缺血而引起的炎癥；(2)手術(shù)過程中的創(chuàng)傷；(3)身體中異物的存在；(4)出血處和暴露傷口處得細(xì)菌感染。目前，國內(nèi)外有兩種途徑來防止術(shù)后組織粘連，一種是依據(jù)生理/ 藥理機制的治療方法，主要是藥物減輕炎性反應(yīng)和溶解纖維蛋白，另一種是醫(yī)療器械類的物理阻隔防粘連膜。其中防粘連膜是一種具有適度柔軟性，可以將患處與周邊組織物理性隔離的膜材料，其在組織愈合過程中起到防粘連作用，并且術(shù)后可以在體內(nèi)自行降解或被吸收，具有良好的組織相容性。本文僅對醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品及其材料進行闡述，并初步探討了該類產(chǎn)品需要符合的理化性能、防粘連有效性和生物相容性的基本要求。

1 國內(nèi)外醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景

目前市場上的醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品基本上分為兩類：一類來源于天然高分子材料，主要有透明質(zhì)酸、纖維素衍生物及其它們的復(fù)合物、殼聚糖及其改性產(chǎn)物；一類來源于人工合成高分子材料，主要有聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)及其它們的復(fù)合物。

(1)透明質(zhì)酸和纖維素衍生物

將透明質(zhì)酸進行交聯(lián)可以提高其粘度和在腹膜內(nèi)的存留時間。通過引入三價鐵離子使其與透明質(zhì)酸上的羧基螯合，可得到離子化交聯(lián)的透明質(zhì)酸防粘連膜Intergel?。動物實驗證明Intergel?的防粘連效果優(yōu)于濃度相近的透明質(zhì)酸溶液，而且Intergel?能在腹腔內(nèi)均勻分布，在整個腹腔內(nèi)發(fā)揮作用。

INTERCEED?防粘連膜，是由再生纖維素的可控氧化制備的無菌編織物，用于開放性(或剖腹)婦產(chǎn)科手術(shù)中，減少術(shù)后粘連的發(fā)生。Satoru Motoyama, MD等人用INTERCEED?防粘連膜對陰道發(fā)育不完全患者實施陰道成形術(shù)，術(shù)后形成完整鱗狀的外皮，效果良好。由10 例14～25 歲患有陰道發(fā)育不完全病人實施陰道隧道成形后，將包裹有INTERCEED?防粘連膜的模具放入陰道成形中。手術(shù)中和術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)有并發(fā)癥發(fā)生，手術(shù)時間小于30min，失血量最少，在術(shù)后1～4個月后，鱗狀的的外皮產(chǎn)生，所有的病人都對結(jié)果較為滿意。INTERCEED?雖然在常規(guī)術(shù)后防粘連效果不錯，但當(dāng)其遇到血液和腹膜液時，防粘連效果下降，使用前必須妥善止血。另外INTERCEED?需要固定和縫合，有縫合導(dǎo)致再粘連的風(fēng)險。

Oxiplex?是高相對分子量聚氧乙烯(PEO)與羧甲基纖維素通過分子組裝而得到的一種防粘連材料。Oxiplex?膜能有效地防止粘連形成及粘連再形成，而且具有高度的組織粘附性，不需縫合。其強度高，易于操作，可用于腹腔鏡手術(shù)中。PEO的引入能減少蛋白質(zhì)吸附，降低血小板、細(xì)菌及細(xì)胞的粘附。

Seprafilm?生物可吸收防粘連薄膜，是可生物吸收、半透明的粘連屏障，由透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素通過活化劑 (EDC)復(fù)合而成的一種可吸收防粘連薄膜，主要用于進行腹部或骨盆剖開手術(shù)的病人，以減少手術(shù)后組織間粘連發(fā)生率、發(fā)生范圍和嚴(yán)重程度，具有無毒、無免疫原性及生物相容性好等特點。用于腹腔1 d后形成吸水性凝膠，可保護受損組織再上皮化，至第7 d、28 d后自體內(nèi)清除，不需縫合，有血時仍有效。但Seprafilm?的操作性差，不易被用于腹腔鏡手術(shù)中。

(2)殼聚糖及其改性產(chǎn)物

術(shù)后防粘連隔離膜百菲米?，產(chǎn)品材料為醫(yī)用級水溶性殼聚糖，適用于腹部手術(shù)粘連的預(yù)防。將其置入體內(nèi)后短時間內(nèi)與體液相互作用，形成一層膜狀結(jié)構(gòu)，附著于組織器官之間，從而達(dá)到生物隔離作用。置放后緩慢降解，不凝結(jié)成團形異物危害健康。吳昊等人對百菲米?預(yù)防心臟直視手術(shù)后心臟粘連進行了研究，對大部分心臟直視手術(shù)患者在關(guān)胸前常規(guī)在心臟胸肋面放置2片百菲米?，縫合心包后，再在胸骨后放置1片百菲米?來預(yù)防心臟粘連。通過兩例再次開胸手術(shù)的案例，發(fā)現(xiàn)百菲米?能有效地預(yù)防心臟直視手術(shù)后心臟粘連。

醫(yī)用殼聚糖可降解防術(shù)后粘連膜 粘停寧?，是由殼聚糖溶液經(jīng)流延法制成的半透明片狀薄膜。適用于腹部外科、婦科手術(shù)，預(yù)防術(shù)后粘連。張曉宇等人研究了此產(chǎn)品應(yīng)用于腸粘連松解術(shù)對預(yù)防術(shù)后再次發(fā)生粘連性腸梗阻以及促進術(shù)后胃腸功能的作用。對比了使用松解術(shù)和粘停寧?配合松解術(shù)兩種手術(shù)方式，得出腸粘連松解術(shù)中應(yīng)用粘停寧?安全有效，與單純腸粘連松解術(shù)相比具有可降低復(fù)發(fā)率、促進術(shù)后的胃腸功能恢復(fù)、縮短病人住院時間等優(yōu)點。

但根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心可疑不良事件的報告，此類殼聚糖產(chǎn)品在2008年發(fā)生過可疑群體醫(yī)療器械不良事件，引起對婦科手術(shù)后病人發(fā)生眼結(jié)膜炎，伴或不伴發(fā)熱及血白細(xì)胞升高等不良現(xiàn)象。

(3)聚乳酸

可吸收醫(yī)用膜粘克?，是以外消旋聚乳酸(PDLLA)為原料經(jīng)加工成形，適用于椎間盤癥、膽囊結(jié)石、闌尾炎、子宮瘤等外科手術(shù)中防止術(shù)后產(chǎn)生的粘連。該產(chǎn)品從2004年上市，在醫(yī)用防粘連膜使用中未出現(xiàn)過不良事件反應(yīng)。

可吸收醫(yī)用膜 DKFILM?，該產(chǎn)品也是由PDLLA制成。通過膜的物理隔離作用(隔離時間1～3個月) 將術(shù)后易粘連組織界面分開，達(dá)到防止組織粘連的作用。適用于肌腱、椎管、腹腔、盆腔手術(shù)。李仁芝等人應(yīng)用DKFILM?防止椎間盤突出癥手術(shù)中硬膜與神經(jīng)根的粘連，可顯著提高腰椎間盤手術(shù)的中遠(yuǎn)期優(yōu)良率，減少腰椎術(shù)后綜合征的發(fā)生。

但Liu Y等對聚乳酸防粘連膜Surgiwrap?研究發(fā)現(xiàn)，此類材料防粘連膜手術(shù)時需要縫合固定，有再粘連的風(fēng)險。

(4)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)

PLGA 可吸收術(shù)后防粘連膜諾奇?，是由聚-DL-乳酸-聚乙醇酸共聚物制成。可防止腹腔內(nèi)腸粘連、肝臟臟面、肝門、肝十二指腸韌帶的粘連，盆腔內(nèi)臟器的粘連等，也用于骨科椎板切除后防止硬膜瘢痕粘連以及肌腱粘連等。李牧等人研究了去骨瓣減壓術(shù)中應(yīng)用此防粘連膜對顱骨成形術(shù)的影響。將72例患者分為3 組，即對照組、PLGA組、硅膠組，進行了手術(shù)肉眼觀察、硬腦膜外組織粘連程度、分離粘連出血量和手術(shù)時間。研究表明，去骨瓣減壓術(shù)中硬腦膜外放置PLGA可吸收術(shù)后防粘連膜或硅膠膜，顱骨成形術(shù)時硬腦膜外解剖層次清楚，手術(shù)操作簡單，創(chuàng)面損傷小，出血量少，手術(shù)時間短，分離后纖維膜完整，腦組織無損傷，并發(fā)癥少。與硅膠膜相比，既能達(dá)到相同的治療效果，更能被吸收，如不再行顱骨成形術(shù)，則不會長期滯留體內(nèi)，減輕患者的心理壓力。

可吸收性硬腦膜修補材料SEAMDURA?是由可吸收性高分子合成材料聚乙醇酸(PGA)，L-乳酸和ε-己內(nèi)酯的共聚物經(jīng)加工制成，為三明治式復(fù)合結(jié)構(gòu)，中間為聚乙醇酸無紡布層，其兩側(cè)面為L-乳酸和ε-己內(nèi)酯的共聚物膜，用于手術(shù)時硬腦膜缺損的修補。

但PLGA防粘連膜手術(shù)時需要縫合固定，增加了再粘連風(fēng)險，只適合局部創(chuàng)作面治療。

(5)聚乙二醇(PEG)

PEG與聚酯(PBT)的共聚物Polyactive?作為一種可降解的材料可用于預(yù)防粘連，但聚合物膜的形態(tài)對其效果影響很大。Bakkum EA等人設(shè)計了3種不同形態(tài)的膜，動物實驗表明：單層多孔膜和單層無孔膜均不能防止粘連形成，而以多孔膜作為底層，無孔膜作為頂層的雙層膜則能有效地防止粘連。

(6)復(fù)合材料

聚乙二醇與聚乳酸的嵌段共聚物(PEG/PLA)也可用于預(yù)防粘連。Rodgers K等人將這種膜與Seprafilm?、INTERCEED?在動物體內(nèi)進行對比實驗，結(jié)果表明其均能有效防止粘連形成，但PEG/PLA膜的最大優(yōu)點是在出血的情況下其預(yù)防粘連形成和粘連松解后再形成的效果最好，而且易于操作。其缺點是組織粘附性差，必須通過縫合固定。

3 醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的基本要求

醫(yī)用可吸收防粘連膜屬于長期植入類醫(yī)療器械，按III類高風(fēng)險醫(yī)療器械管理。產(chǎn)品的生理毒理研究耗時較長，生物相容性和降解殘留物安全性問題一直是國家藥監(jiān)部門重點監(jiān)測對象。而且國內(nèi)外尚無針對此類產(chǎn)品的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，面世產(chǎn)品都按生產(chǎn)企業(yè)各自注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要求進行注冊、生產(chǎn)、質(zhì)控和銷售，產(chǎn)品的安全性和有效性難以保持。因此，本文基于上述產(chǎn)品綜述，并結(jié)合我單位對于此類產(chǎn)品的檢驗經(jīng)驗，初步探討醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品需要符合的理化性能、防粘連有效性和生物相容性的基本要求。

1)物理要求

(1)外觀。透明或半透明，無雜質(zhì)，無缺損，有一定柔韌性的薄膜。

(2)尺寸。應(yīng)符合制造商規(guī)定的尺寸要求。

(3)拉伸強度。應(yīng)符合制造商規(guī)定的拉伸強度要求，并按給出的適宜試驗方法進行測定。對于人工合成高分子材料的可吸收防粘連膜可參考GB/T 1040.2《塑料 拉伸性能的測定第2部分：模塑和擠塑塑料的試驗條件》中的方法進行檢測。

(4)脹破強度。應(yīng)符合制造商規(guī)定的脹破強度要求，并按給出的適宜試驗方法進行測定。

(5)縫合強度。 對于需要通過縫合固定的可吸收防粘連膜，應(yīng)規(guī)定縫合強度，并按給出的適宜試驗方法進行測定。

2)化學(xué)要求

(1)紅外鑒別?？晌辗勒尺B膜的主成分應(yīng)與對照圖譜基本一致。

(2)浸提液。按GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》中規(guī)定的方法或等效方法，浸提液的酸堿度、紫外吸收、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘渣、重金屬含量、環(huán)氧乙烷殘留量均應(yīng)符合制造商規(guī)定的要求。環(huán)氧乙烷殘留量僅適用于環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品。

(3)分子量。按凝膠滲透色譜法或《中華人民共和國藥典 二部》(2010版)附錄VI G 黏度測定法 第三法 進行測定，應(yīng)符合制造商規(guī)定的分子量范圍。

(4)水分殘留。對于易吸水材料的防粘連膜，宜規(guī)定水分殘留量，并按《中華人民共和國藥典 二部》(2010版)附錄VIII M “水分測定法 第一法”進行測定。

(5)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。對于人工合成高分子材料的可吸收防粘連膜，宜規(guī)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并按GB/T 19466.2《塑料 差示掃描量熱法(DSC)第2部分：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的測定》中規(guī)定的方法進行測定。

(6)比旋度。對于聚乳酸材料的可吸收防粘連膜，宜規(guī)定比旋度，并按給出的適宜試驗方法進行測定。

(7)殘留單體。對于人工合成高分子材料的可吸收防粘連膜，宜規(guī)定單體殘留量，并按給出的適宜試驗方法(氣相、液相、氣相-質(zhì)譜、液相-質(zhì)譜等)進行測定。

(8)殘留溶劑。 應(yīng)符合制造商規(guī)定的溶劑殘留量要求，并按給出的適宜試驗方法(氣相、液相、氣相-質(zhì)譜、液相-質(zhì)譜等)進行測定。

3)防粘連有效性

應(yīng)符合制造商規(guī)定的有效性要求，并按給出的適宜試驗方法進行測定。

4)生物相容性

(1)醫(yī)用可吸收防粘連膜應(yīng)是無菌和無熱原的產(chǎn)品，試驗方法可按GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法》進行。

(2)應(yīng)按GB/T 16886.1 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》要求對醫(yī)用可吸收防粘連膜進行生物學(xué)評價，并符合制造商規(guī)定的要求。

(3)醫(yī)用可吸收防粘連膜的降解性能按GB/T 16886.13 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性和定量》規(guī)定的方法或給出的適宜方法進行評價，應(yīng)符合制造商規(guī)定的要求。

4 總結(jié)

理想的醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品應(yīng)具有良好的生物相容性、適宜的組織粘附性(不需縫合固定)，能完全覆蓋創(chuàng)傷表面并且具有合適的體內(nèi)留存時間；能降解吸收而不需要二次手術(shù)將其取出；既能有效防止粘連形成又不影響傷口的正常愈合；還應(yīng)具有一定的機械強度而便于實施操作和維持功能。但是目前還沒有一個產(chǎn)品能達(dá)到理想狀態(tài)，該類產(chǎn)品生產(chǎn)所使用的不同材料和工藝都有各自的優(yōu)勢和劣勢。這就使得一方面激勵制造商不斷創(chuàng)新，提高產(chǎn)品質(zhì)量，推動醫(yī)用可吸收防粘連膜的行業(yè)發(fā)展，另一方面也為該類產(chǎn)品注冊、臨床使用和市場監(jiān)管建立科學(xué)、合理、統(tǒng)一的技術(shù)要求增加了難度。因此國家醫(yī)療器械監(jiān)管部門及其技術(shù)支撐單位和國內(nèi)外企業(yè)應(yīng)該積極參與起草醫(yī)用可吸收防粘連膜的相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，保證醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的安全有效，另一方面生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)過程控制及工藝參數(shù)監(jiān)測，保證醫(yī)用可吸收防粘連膜產(chǎn)品的市場規(guī)范，避免群體性不良事件。

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2013-11-25

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1002-2376(2014)04-0005-04