李 佳(綜述)，彭 創(chuàng)(審校)

(1.南華大學(xué),湖南 衡陽(yáng) 421000; 2.湖南省人民醫(yī)院肝膽外科,長(zhǎng)沙 410005)

適宜水平的膽汁酸可作為信號(hào)分子激活肝內(nèi)外相關(guān)受體，在肝再生中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用；反之，膽汁酸瘀滯可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害，抑制肝再生[1-2]。因此，肝切除術(shù)前對(duì)梗阻性黃疸進(jìn)行綜合治療，改善機(jī)體的膽汁酸代謝，促進(jìn)術(shù)后肝臟再生已成為研究熱點(diǎn)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15(fibroblast growth factor 15，F(xiàn)GF15)是代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子之一，其直接或間接的促進(jìn)了肝臟的再生。

1 FGF15

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)家族至少由23個(gè)成員組成，按種系和序列分為7個(gè)亞科[3]，F(xiàn)GFs成員通過(guò)與細(xì)胞膜表面的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)結(jié)合，產(chǎn)生生物學(xué)作用。FGFRs家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，其是由4個(gè)基因編碼的單通道跨膜酪氨酸激酶受體，F(xiàn)GFR1、FGFR2、FGFR3通過(guò)交替剪切，產(chǎn)生兩種異構(gòu)體，其具有不同的胞外結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合類型，F(xiàn)GFR4則能在肝臟與FGF15特異性結(jié)合[4]。

FGFs通常與硫酸乙酰肝素多糖結(jié)合，在細(xì)胞外基質(zhì)激活受體，繼而受體二聚化和自身磷酸化，激活下游底物。內(nèi)分泌性的FGF15、FGF19(FGF15與FGF19由同源基因編碼，分別在鼠類和人體表達(dá))、FGF21、FGF23與硫酸乙酰肝素多糖親和性低，能遠(yuǎn)離分泌細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，以內(nèi)分泌激素的形式廣泛作用于各種代謝過(guò)程。內(nèi)分泌FGFs進(jìn)入循環(huán)后，與高親和力的Klotho蛋白結(jié)合，激活受體[5]，因此內(nèi)分泌性FGFs的作用部位與Klotho蛋白分布直接相關(guān)。

Klotho蛋白包括α-Klotho、β-Klotho及l(fā)actase-like[6]。Klotho蛋白的表達(dá)有組織特異性，β-Klotho主要表達(dá)于肝臟、膽囊、結(jié)腸、胰腺，而FGFR4主要表達(dá)于肝臟、腎臟、腎上腺及肺等[7]。β-Klotho與FGFR4都在肝臟高表達(dá)，而FGF15/19 能特異性激活FGFR4與β-Klotho的復(fù)合物[8]。因此，F(xiàn)GF15/19的主要作用部位是肝臟。盡管FGF15 mRNA廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，但在發(fā)育成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)卻不能檢測(cè)到，而是高度選擇性在回腸表達(dá)，然后吸收入血，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝平衡[9]。

2 FGF15的生成與調(diào)控

FGF15主要是由進(jìn)入腸道(回腸)的膽汁酸激活腸黏膜上的法尼酯X受體(fxrnesoid X receptor，F(xiàn)XR)產(chǎn)生。Diet1基因也參與FGF15的調(diào)控，小鼠Diet1基因位于第2號(hào)染色體的近端，由39個(gè)外顯子組成，約730 kb，主要在成熟的小腸上皮細(xì)胞表達(dá)，編碼大小為236×103的蛋白質(zhì)。在表達(dá)Diet1基因的小鼠中，血清FGF15水平升高，膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)下降，血清膽汁酸水平較缺失Diet1基因的小鼠低。學(xué)者在基因水平證明：①Diet1基因缺失可導(dǎo)致回腸FGF15 mRNA和FGF15水平下降，轉(zhuǎn)基因后可糾正；②給予Diet1剔除小鼠外源性FGF15、CYP7A1水平下降明顯，說(shuō)明Diet1剔除導(dǎo)致FGF15缺乏；③改變?nèi)四c道Diet1的表達(dá)，F(xiàn)GF19隨之改變，當(dāng)Diet1升高時(shí)FGF19升高，下降時(shí)FGF19下降；④Diet1與FGF15/19蛋白存在聯(lián)系，Diet1具有與FGF15結(jié)合的囊泡狀結(jié)構(gòu)，且Diet1與FGF15蛋白形成共沉淀復(fù)合物[10-11]。

Diet1與FXR的調(diào)控機(jī)制是獨(dú)立的，在Diet1剔除小鼠的肝臟和回腸中，F(xiàn)XR靶基因表達(dá)正常。Diet1可能參與FGF15補(bǔ)償調(diào)節(jié)。Diet1通過(guò)轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制對(duì)FGF15/19水平起調(diào)節(jié)作用[10]。但是，調(diào)控Diet1表達(dá)的機(jī)制尚不清楚，且Diet1蛋白與FGF15蛋白轉(zhuǎn)錄后相互作用機(jī)制也不清楚，有待進(jìn)一步研究。

3 FGF15與膽汁酸代謝

膽汁酸是維持膽固醇動(dòng)態(tài)平衡和促進(jìn)脂肪在胃腸道消化的重要物質(zhì)。同時(shí)，膽汁酸也可作為信號(hào)分子，通過(guò)G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1和FXR產(chǎn)生多樣化的生物學(xué)功能。這些膽汁酸敏感受體在腸上皮細(xì)胞表達(dá)，G蛋白偶聯(lián)受體5主要在腸內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)，而FXR在腸上皮細(xì)胞表達(dá)。膽汁酸激活腸道FXR的主要作用是刺激腸道分泌FGF15[12-13]。

FGF15吸收入血經(jīng)門靜脈入肝，在小異二聚體的協(xié)同作用下，與肝內(nèi)FGFR4特異性結(jié)合，激活c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-teminal kinase，JNK)通路，使c-Jun磷酸化，活化的c-Jun與肝受體同系物或肝細(xì)胞核因子4α結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體，抑制CYP7A1轉(zhuǎn)錄[14]。在完全腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)對(duì)豬肝臟的病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，肝臟膽汁郁滯，脂肪變性，血液中FGF19顯著下降，與膽汁酸-腸道FXR-FGF19軸阻斷有關(guān)[15]。同時(shí)，膽汁酸激活肝內(nèi)FXR，激活的FXR可誘導(dǎo)短異源二聚體(short heterodimer partner，SHP)表達(dá)，SHP與肝受體同系物1(liver receptor homologue 1，LRH-1)之間可通過(guò)相互作用抑制LHR-1對(duì)CYP7A1的激活作用[16]，肝內(nèi)FXR亦能增加膽鹽輸出泵的表達(dá)并減少?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)[17]。此外，膽汁酸還可激活蛋白激酶C，并誘導(dǎo)庫(kù)普弗細(xì)胞合成并釋放炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β)，而蛋白激酶C及炎性因子均可抑制CYP7A1在肝細(xì)胞的表達(dá)[18]。

調(diào)控膽汁酸代謝的肝內(nèi)FXR受體和腸道FGF15誰(shuí)起主導(dǎo)作用呢？2007年Kim等[13]在肝臟和腸道組織特異性剔除FXR的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，膽汁酸合成增加是由于缺乏FGF15/19導(dǎo)致的。給予FXR選擇性激動(dòng)劑能顯著抑制肝臟組織特異性剔除FXR(FxrL)小鼠CYP7A1的表達(dá)，而腸道組織特異性剔除FXR(FxrIE)小鼠則不能，說(shuō)明抑制CYP7A1表達(dá)主要是腸道FXR而不是肝臟FXR。FxrIE小鼠72 h肝臟CYP7A1 mRNA>0.5，而FxrL肝臟的CYP7A1 mRNA<0.3[19]。在FGF15-/-、FGFR4-/-、Klotho-/-小鼠均能發(fā)現(xiàn)CYP7A1表達(dá)上升，膽汁酸水平升高[20-21]。在FGF15-/-小鼠，CYP7A1 mRNA的水平是野生型小鼠的3.5倍[9]。腸道FXR持續(xù)激活的轉(zhuǎn)基因小鼠(IVP16FXR)較對(duì)照組轉(zhuǎn)基因小鼠(IVP16)膽汁酸池總量減少30%，且親水性的膽汁酸比例升高，從而降低了膽汁酸的細(xì)胞毒性[22]。肝外膽管梗阻、化學(xué)損傷導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁瘀滯、基因誘導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁瘀滯時(shí)，IVP16FXR較IVP16能更好的保護(hù)肝細(xì)胞，使轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸、膽紅素水平下降[22]。給予外源性FGF15/19或腸道特異性FXR激動(dòng)劑GW4064、INT747時(shí)，與IVP16FXR一樣，能保護(hù)肝外梗阻性黃疸時(shí)的肝細(xì)胞[23]。因此，腸道FGF15在膽汁酸代謝中起主導(dǎo)作用。

4 FGF15與肝再生

4.1FGF15調(diào)節(jié)膽汁酸水平促進(jìn)肝再生 過(guò)多的膽汁酸積累可導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損，抑制正常肝再生，適宜水平的膽汁酸可通過(guò)FXR、G蛋白偶聯(lián)受體5、絲裂原活化蛋白激酶3條途徑促進(jìn)肝再生[24-25]。膽汁酸激活肝內(nèi)和腸道FXR起作用，而腸道FXR誘導(dǎo)的FGF15是膽汁酸重要的調(diào)控因子，F(xiàn)GF15可通過(guò)調(diào)控膽汁酸水平促進(jìn)肝再生。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)GF15-/-小鼠肝切除術(shù)后因持續(xù)性肝內(nèi)膽汁酸水平升高，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害及高死亡率，而FGF+/+小鼠則表現(xiàn)為低死亡率。70%肝切除術(shù)后3 d，F(xiàn)GF15-/-小鼠存活率僅為31.9%，而FGF+/+則為93.8%。同時(shí)FGF-/-增生的肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞較FGF+/+小鼠顯著下降。在FGF-/-小鼠，細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)受損，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF) mRNA在肝再生早期表達(dá)下降，F(xiàn)XR mRNA的表達(dá)顯著下調(diào)，S期細(xì)胞顯著下降；FGF+/+小鼠則相反[26]。

FGF15是肝切除術(shù)后肝再生過(guò)程中維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝再生的重要因子。

4.2FXR與FGF15協(xié)同促進(jìn)肝再生 FXR是膽汁酸的主要受體，其參與調(diào)控膽汁酸代謝平衡和排毒，同時(shí)也在膽汁酸介導(dǎo)的肝再生和損傷修復(fù)中起調(diào)節(jié)作用[25-27]。膽汁酸激活肝內(nèi)FXR，F(xiàn)XR與forkhead box m1b(Foxm1b)基因內(nèi)含子3上的FXR反應(yīng)元件結(jié)合，啟動(dòng)Foxm1b基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝再生[27]。膽汁酸激活腸道FXR，誘導(dǎo)回腸產(chǎn)生FGF15，經(jīng)血入肝后促進(jìn)肝再生，且腺病毒異位表達(dá)的FGF15能促進(jìn)FxrIE小鼠的肝再生[19]。

肝-FXR與腸-FXR均在70%肝切除術(shù)、四氯化碳肝損傷后的肝再生/肝損傷修復(fù)過(guò)程中起作用，70%肝切除術(shù)后FxrL小鼠較對(duì)照組小鼠肝再生高峰值下降，血清膽汁酸水平升高，肝臟CYP7A1 mRNA表達(dá)升高，F(xiàn)oxm1b表達(dá)顯著下降；而FxrIE較對(duì)照組小鼠肝再生高峰值下降，血清膽汁酸水平升高，肝臟CYP7A1 mRNA表達(dá)升高[19]。但FxrL與FxrIE比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)xrL肝再生高峰值<40，而FxrIE肝再生高峰值>50，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組的100，而FXR剔除組則<20。因此，F(xiàn)XR對(duì)肝再生有重要的調(diào)節(jié)功能，且腸道FXR誘導(dǎo)的FGF15對(duì)肝再生影響更為顯著。這可能是與FGF15能直接促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂或FGF15是主要的膽汁酸調(diào)節(jié)器有關(guān)。此外，F(xiàn)XR-KO小鼠隨年齡增長(zhǎng)易導(dǎo)致自發(fā)性肝癌[28]。

4.3FGF15在肝再生的急性期抑制CYP7A1表達(dá)促進(jìn)肝再生 在肝再生過(guò)程中，肝內(nèi)膽汁酸水平需要快速降低以防止膽汁酸的毒性作用，其主要是通過(guò)快速降低CYP7A1 mRNA的水平而降低膽汁酸。CYP7A1是膽汁酸合成經(jīng)典途徑的限速酶。已被證明參與調(diào)控CYP7A1表達(dá)的因素有細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及核受體，包括腫瘤壞死因子α、FXR-SHP、HGF、JNK/c-Jun等[29]。

一方面70%肝切除術(shù)后CYP7A1的表達(dá)受到抑制[25]，另一方面肝切除術(shù)后膽汁酸排泄增加，這兩條平行機(jī)制聯(lián)合保護(hù)肝臟免受膽汁酸的細(xì)胞毒性作用。肝臟特異性過(guò)表達(dá)外源性的CYP7A1可損害肝切除術(shù)后肝再生，并伴隨有肝臟細(xì)胞損傷和肝細(xì)胞凋亡[14]。因此，抑制CYP7A1的表達(dá)在肝切除術(shù)后肝再生過(guò)程中尤為重要。

Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在肝再生過(guò)程中，同時(shí)存在兩個(gè)不同階段的CYP7A1基因調(diào)控機(jī)制，F(xiàn)GF15-JNK/c-Jun和HGF通路在肝再生的急性期抑制CYP7A1的表達(dá)，促進(jìn)肝再生；FXR和SHP對(duì)CYP7A1的調(diào)控作用則在肝切除術(shù)肝再生晚期階段起作用。肝切除術(shù)膽汁酸排泄增加產(chǎn)生的代謝效應(yīng)可能亦是通過(guò)激活FXR誘導(dǎo)FGF15 產(chǎn)生，這有待進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)肝內(nèi)膽汁酸合成減少，排泄增加，因此肝內(nèi)FXR受體激活減少，促進(jìn)肝再生作用減弱。

4.4FGF15/19促進(jìn)肝細(xì)胞的有絲分裂 細(xì)胞培養(yǎng)顯示，F(xiàn)GF15是肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞的促有絲分裂原，可能增強(qiáng)膽汁酸的促肝再生效應(yīng)[26]。FGF15/19能促進(jìn)急性肝損傷時(shí)肝內(nèi)HGF的表達(dá)，減少炎性趨化因子巨噬細(xì)胞炎性蛋白2的表達(dá)[31-32]，保護(hù)急性肝損傷后的肝臟并促進(jìn)肝臟再生。在肝再生晚期階段，miR-34a的表達(dá)顯著升高[33]。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-34a結(jié)合β-Klotho mRNA上的3′-UTR，下調(diào)β-Klotho的表達(dá)[34]。在肥胖小鼠體內(nèi)，過(guò)表達(dá)的miR-34a使肝臟β-Klotho下降，從而影響FGF19與FGFR4的結(jié)合；反之，拮抗miR-34a能恢復(fù)肥胖小鼠FGF19與FGFR4/β-Klotho復(fù)合物的結(jié)合，從而激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶[34]。因此，miR-34a/β-Klotho/FGF19軸可能對(duì)肝再生終止起重要作用。

4.5FGF15促進(jìn)蛋白質(zhì)合成 FGF15/FGF19通過(guò)有絲分裂原活化蛋白介導(dǎo)的激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活蛋白質(zhì)翻譯組件促進(jìn)蛋白合成。FGF15/19與FGFR4-β-klotho復(fù)合物結(jié)合，激活鳥(niǎo)苷酸三磷酸酶ras，使ERK上的蘇氨酸202和蘇氨酸197磷酸化，激活絲裂原活化蛋白相互作用激酶1蛋白激酶，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞上的真核翻譯起始因子eIF4B上的絲氨酸422和eIF4E上的絲氨酸209磷酸化，并形成eIF4F復(fù)合物，介導(dǎo)mRNA與核糖體結(jié)合，促進(jìn)翻譯起始[36-38]。FGF15/19也可使核糖體蛋白S6上的絲氨酸235、絲氨酸236磷酸化，誘導(dǎo)帽依賴性翻譯，提高自身蛋白質(zhì)合成的效率[39]。靜脈給予外源性FGF19發(fā)現(xiàn)，小鼠總體蛋白質(zhì)合成增加18%，肝臟從頭合成白蛋白的速率增加40%，連續(xù)給予外源性FGF19，血漿白蛋白水平增加10%[39]。因此，F(xiàn)GF15/19是一種正性促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的因子。

5 結(jié) 語(yǔ)

深入研究FGF15/19對(duì)梗阻性黃疸的肝臟保護(hù)及促進(jìn)肝再生的機(jī)制，對(duì)梗阻性黃疸的術(shù)前綜合治療、減黃方式的選擇、殘肝再生有重要的臨床意義。GW4064和INT747等FXR特異性激動(dòng)劑有望成為梗阻性黃疸治療的新手段。Diet1基因調(diào)控FGF15表達(dá)的機(jī)制及FGF15/19促進(jìn)肝再生的確切信號(hào)通路及調(diào)控將成為下一步研究的熱點(diǎn)。此外，學(xué)者們意外發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因慢性高表達(dá)FGF19，4個(gè)月后可導(dǎo)致癌前病變，10～12個(gè)月后可導(dǎo)致肝癌發(fā)生[40]；其誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的可能有待進(jìn)一步研究。

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