孫春蕾(綜述)，陳啟龍(審校)

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胰腺外科，烏魯木齊 830000)

胰腺癌因其惡性程度高，早期不易發(fā)現(xiàn)等因素導致大部分患者就診時已錯失根治性手術(shù)時機，全部胰腺癌患者的5年生存率不足5%[1]，其病死率在惡性腫瘤相關(guān)死亡中排名第4位[2]。放射性粒子組織間插植是近年來新興的治療惡性腫瘤的重要手段與技術(shù)。臨床應用的放射性粒子主要有226Ra、198Au、192Ir、131Cs、106Ru、222Rn、125I、103Pd等。131Cs的半衰期短，平均能量高，在植入131Cs粒子后雖可在短時間內(nèi)達到治療目的，且能有效減少粒子長期在體內(nèi)蓄積所引起的并發(fā)癥[3]，但粒子保存與運輸較困難，術(shù)后防護難以有效控制。106Ru粒子半衰期較長，平均能量較低，穿透力較弱，雖可減少對周圍組織的損害[4]，但在胰腺癌治療中效果欠佳，且半衰期難以適應胰腺腫瘤快速增殖的特性。經(jīng)過不斷地臨床研究與篩選，125I粒子逐漸為臨床所應用，并取得了較好的治療效果。

1 放射性粒子的物理生物學特性、治療原理及優(yōu)缺點

1.1125I粒子的物理生物學特性125I是一種人工合成的同位素，它是由124Xe吸收一個中子，并以電子俘獲的方式轉(zhuǎn)變?yōu)?25I。125I通過電子捕獲而衰減，半衰期為59.4 d，組織間插植后，持續(xù)性釋放特征為27.4～31.5 KeV的X射線及能量為35.5 KeV、有效殺傷半徑為1.7 cm的γ射線。粒子植入組織后，持續(xù)釋放的射線與腫瘤細胞及周圍組織產(chǎn)生光電效應而殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，達到治療目的。

1.2125I粒子組織間插植治療胰腺癌的原理125I粒子植入組織后與腫瘤組織的效應主要為光電效應，持續(xù)釋放的γ射線通過電離作用促使腫瘤細胞DNA鏈斷裂，使腫瘤細胞基因的完整性遭到破壞；X射線通過電離作用產(chǎn)生氧自由基殺死腫瘤細胞，間接抑制腫瘤生長。125I粒子釋放的輻射能量為28 KeV，電離輻射能量較低。目前研究顯示，持續(xù)射線照射導致腫瘤死亡主要是由低劑量率輻射下腫瘤細胞凋亡引起的[5]。在抑癌基因領(lǐng)域，γ射線通過激活p53基因達到調(diào)控凋亡的效果。Toyoshima[6]的研究顯示，持續(xù)的γ射線破壞了腫瘤細胞的DNA，并使 p53激活，激活的p53基因通過激活或失活Bax等下游目的基因，調(diào)控細胞凋亡。當阻滯于G1期的腫瘤細胞無法修復受損的基因時，p53基因即可誘導細胞凋亡。此外，125I粒子持續(xù)近距離照射可誘導腫瘤細胞表達多種細胞因子[7]，主要有調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的血管內(nèi)皮生長因子。根據(jù)Rodriguez等[8]的研究提示，通過γ射線近距離持續(xù)照射腫瘤組織，可使血管內(nèi)皮生長因子生成明顯減少，使腫瘤組織的血供減少，抑制腫瘤生長。

1.3125I粒子組織間插植治療胰腺癌的優(yōu)缺點 目前對于無法行根治性手術(shù)的胰腺癌患者，主要依靠姑息手術(shù)、全身化療或放療等延長生存時間，提高生活質(zhì)量。隨著125I粒子在臨床的廣泛應用，其獨特的優(yōu)勢日益顯現(xiàn)。

首先，125I粒子組織間插植屬于近距離放射治療范疇，其本身就具有劑量率低、可持續(xù)照射、可反復多次植入等特點。相對于體外放療而言，其具有適形性高、腫瘤靶區(qū)劑量高、周圍正常組織損傷小等優(yōu)勢。與姑息手術(shù)相比，組織間粒子植入術(shù)具有精度高、創(chuàng)傷小、不良反應小、術(shù)后療效肯定等優(yōu)勢，值得臨床廣泛應用。

其次，125I粒子植入腫瘤組織后對腫瘤的殺傷作用有其獨特的優(yōu)勢[9-10]：①125I粒子持續(xù)照射，可降低氧增強比，防止乏氧細胞對放射抗拒性的出現(xiàn)，增強腫瘤細胞的敏感性，對處于不同時期的腫瘤細胞均具有殺傷作用，其對腫瘤破壞更完全、生物效應更高；②γ射線射程較短，腫瘤組織內(nèi)治療劑量較高，但周圍組織中的劑量衰減迅速，在最大程度地殺死腫瘤細胞的同時，又極大程度地降低了對周圍正常組織的損傷；③125I半衰期較長，持續(xù)照射時間長，生物效應較高；④放射性粒子植入腫瘤組織中無屏蔽，可大大提高局部治療劑量；⑤術(shù)中植入粒子可縮小手術(shù)解剖范圍，有效擴大腫瘤治療范圍，減少術(shù)后并發(fā)癥并有效提高治療效果；⑥125I粒子由鈦合金密閉，與人體組織具有較好的相容性，不易產(chǎn)生核泄漏，易于防護。

然而，組織間125I粒子植入治療胰腺癌亦有尚未攻克的難點[10-11]：①如何根據(jù)胰腺癌的生物學特性、臨床治療原則及胰腺的放射耐受劑量進行有效合理的放射劑量計算，制訂個性化治療方案，使粒子均勻地分布于腫瘤組織中，進一步提高治療效果；②如何有效控制粒子植入術(shù)后胰瘺、出血、腹腔感染等手術(shù)并發(fā)癥；③如何將術(shù)中粒子植入與手術(shù)前后全身放化療有效結(jié)合，在最大程度治療腫瘤的同時盡可能減少治療的副損傷等。

2 125I粒子組織間插植治療胰腺癌的現(xiàn)狀

2.1植入粒子劑量測定 應用125I粒子組織間插植治療胰腺癌，首先需要計算出腫瘤所需的有效治療劑量。美國Memorial Sloan-Kettering腫瘤中心是最早應用Memorial系統(tǒng)計算植入粒子劑量，后經(jīng)多次修改將公式簡化為：A(mCi，lmCi=37 MBq)=da(cm)K。其中A為腫瘤中植入粒子的總活度；da為腫瘤的平均徑長，da=(長+寬+高)/3；K值為5。1997年，再次對上述公式作了修改，并根據(jù)公式做了列線圖[12]。隨著影像學技術(shù)的不斷發(fā)展及計算機在臨床的廣泛應用，三維粒子植入治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)出現(xiàn)，為粒子植入劑量及植入方案提供了新希望。

術(shù)前行胰腺CT檢查，確定腫瘤位置及大小，將CT圖像輸入至計算機TPS系統(tǒng)進行三維立體數(shù)字化影像重建，勾畫靶區(qū)。根據(jù)腫瘤立體3個相互垂直的直徑計算出腫瘤匹配周緣劑量，進而根據(jù)粒子放射性活度計算出所需粒子數(shù)及粒子在腫瘤中的空間分布，從而確定穿刺針的位置、進針方向及進針深度等。根據(jù)TPS系統(tǒng)提供的治療計劃，可精確地定位粒子植入位置及空間分布，但術(shù)后仍需定期復查，確定粒子有無丟失、移位等。

2.2125I粒子植入方式 放射性粒子組織間插植的方式主要有以下幾種。①模板植入方式：此方式是由前列腺癌的治療方式演變而來[12]，術(shù)前根據(jù)模板技術(shù)制訂治療方案，在超聲引導下，配合術(shù)前治療計劃將粒子植入體內(nèi)，使得粒子分布與植入計劃完全吻合；②輔助設(shè)備引導下經(jīng)皮穿刺粒子植入方式：此方式需在超聲、CT或MRI引導下進行，定位后經(jīng)皮將穿刺針直接穿入腫瘤中植入粒子；③開腹直視下粒子植入方式：術(shù)中游離腫瘤組織后根據(jù)超聲定位，確定腫瘤大小及血管分布，指導植入針進針深度、進針方向及分布，肉眼直視下將粒子植入腫瘤組織中。對于整塊切除的腫瘤，可將粒子植入淋巴回流路徑或更遠的淋巴通道，以替代淋巴清掃[13]；④聯(lián)合內(nèi)鏡粒子植入方式：該方式既可將穿刺針經(jīng)腹腔鏡孔隙直接穿入腫瘤組織中，植入粒子亦可經(jīng)腹腔鏡游離腫瘤周圍組織，確切定位后于腫瘤處經(jīng)皮開口，直視下穿刺植入粒子，對于腫瘤游離較充分者亦可直接經(jīng)皮穿刺植入粒子[14]。

2.3125I粒子組織間插植治療胰腺癌近期療效125I粒子植入在胰腺癌治療領(lǐng)域開展較早，目前該技術(shù)已比較完善，臨床近期治療效果肯定，其在胰腺癌治療領(lǐng)域占有重要地位。國外文獻報道，胰腺癌最長生存期已超過24個月[15]。Peretz等[16]報道的98例無法手術(shù)切除的胰腺癌患者，經(jīng)125I 粒子植入治療后，反應率為45%，疼痛緩解率為65%，生存期為5～47個月，中位生存期為7個月，1例患者生存期>5年。Wang等[17]的臨床研究顯示，14例無法手術(shù)切除的中晚期胰腺癌患者經(jīng)125I植入治療后，疼痛完全緩解率達87.5%，腫瘤有效緩解率為78.5%，患者生存時間明顯延長。國外研究顯示，80%的胰腺癌患者伴有不同程度的腫瘤標志物升高[18]。據(jù)陸健等[19]報道，粒子植入后癌胚抗原、糖鏈抗原199、糖鏈抗原50等腫瘤標志物水平較治療前顯著降低。楊文彬等[20]報道的研究顯示，粒子植入治療后腫瘤減小，疼痛緩解，總膽紅素水平接近正常，肝功能明顯改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義。Sun等[21]借助超聲內(nèi)鏡植入粒子后發(fā)現(xiàn)，其治療效果良好，腫瘤減小、疼痛緩解，其臨床收益率為30%。另外，蓋保東等[22]根據(jù)胰腺癌的分期研究粒子植入治療的效果，ⅡB期患者術(shù)后生存期為18.2個月，Ⅲ期為13.8個月，Ⅳ期僅為5.2個月，整體生存期為11.3個月，其治療效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。125I粒子植入治療胰腺癌，可有效緩解患者疼痛、減小腫瘤、延長生存期，顯著降低腫瘤標志物水平、減輕黃疸，臨床收益良好。

然而，125I粒子植入治療腺癌在取得良好臨床收益的同時，亦存在相應并發(fā)癥，其并發(fā)癥除胰瘺、膽瘺、腹腔及消化道出血、腹腔感染、消化道梗阻、膿毒血癥、深靜脈血栓等并發(fā)癥外，還存在粒子移位、粒子脫失、白細胞計數(shù)下降、放射性腸炎等反射性粒子植入特有的并發(fā)癥。Peretz等[16]的研究提示，98例患者治療后有1例出現(xiàn)胰瘺并繼發(fā)膿毒血癥死亡，另有8例胰瘺、4例膽瘺、4例腹腔囊腫、3例胃腸道出血、6例消化道梗阻、5例膿毒血癥、4例深靜脈血栓，未出現(xiàn)粒子移位及粒子脫失等。張福軍等[23]報道，26例胰腺癌患者經(jīng)125I粒子植入治療后隨訪2個月，出現(xiàn)粒子移位2例、白細胞輕度下降1例。而張長寶等[24]報道的33例胰腺癌患者中未出現(xiàn)胰瘺、消化道出血等嚴重并發(fā)癥，但18例患者出現(xiàn)粒子丟失，5例患者出現(xiàn)粒子移位，未出現(xiàn)放射性腸炎及肝功能受損等。目前粒子植入多借助于CT、超聲或開腹聯(lián)合超聲引導，穿刺過程中可有效避開重要血管、主胰管及膽管等重要結(jié)構(gòu)，因而術(shù)后胰瘺、膽瘺、腹腔及消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生率有所降低。因操作醫(yī)師技術(shù)水平及穿刺技巧控制、患者個體差異、胰腺周圍軟組織影響等原因，植入粒子難以確保與術(shù)前計劃完全吻合，因而粒子丟失及粒子移位等并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高。

3 125I粒子組織間插植治療胰腺癌展望

目前，125I粒子組織間插植治療胰腺癌已取得良好的臨床治療效果，為無法手術(shù)根治的中晚期胰腺癌患者提供了新的治療路徑。但目前的治療方式仍主要由前列腺癌的治療模式轉(zhuǎn)換而來，根據(jù)胰腺癌的特性進一步的調(diào)整粒子性狀及植入方式有待于進一步研究。

125I半衰期固定，適用于分化好，分裂較慢的腫瘤；而對分裂差，分裂快的惡性腫瘤，其治療效果欠佳。目前，有研究提示將125I與103Pd聯(lián)合，在減小腫瘤、減輕疼痛、提高患者生活質(zhì)量等方面較單用125I 粒子顯著提高[25-26]。103Pd半衰期較短，可作為殺滅腫瘤的一線部隊，有效填補125I在分化差、分裂快腫瘤治療領(lǐng)域的空白。經(jīng)103Pd粒子一期治療后，125I作為第二梯隊進一步殺滅腫瘤，有效提高治療效果，且其對不同分化程度及分裂速度的腫瘤均適用。因而混合粒子的研制將有望提高惡性腫瘤的治療效果，為胰腺癌患者提供新的希望。

目前，125I粒子主要以單顆多次植入為主，其操作過程復雜，需多次重復操作。由于穿刺的準確度及反復多次穿刺損傷，使粒子分布欠佳，同時也增加了胰瘺、出血等并發(fā)癥的發(fā)生率，粒子鏈即在這種背景下應運而生。粒子鏈是將放射性粒子與間隔棒依次交替裝入粒子管，并固定組成鏈狀結(jié)構(gòu)。其中粒子管和間隔棒為醫(yī)用生物降解材料。植入粒子棒可一次將多顆粒子植入腫瘤組織中，有效減少穿刺次數(shù)，并避免單顆粒子植入分布不均，使植入粒子更加符合術(shù)前診療規(guī)范[27]。同時將多種不同粒子間隔排列制成粒子鏈可為胰腺癌治療提供新的診療思路。

胰腺癌屬于低氧性腫瘤，對放射線有較強的抵抗性，125I粒子植入后，在低劑量持續(xù)照射條件下可使乏氧細胞再氧合，降低其放射抵抗性，因而聯(lián)合體外照射可增加腫瘤細胞的敏感性，提高放療的效果。在植入125I粒子持續(xù)內(nèi)照射治療的同時，聯(lián)合局部灌注性化療亦可有效提高治療效果。Brunner等[28]研究顯示，125I粒子植入內(nèi)放療后聯(lián)合進行維持劑量的吉西他濱化療可明顯提高胰腺癌患者的生存率。另外，在聯(lián)合區(qū)域行動脈灌注化療的同時，選擇性的栓塞腫瘤動脈，可在減少腫瘤血供的同時，最大程度殺滅腫瘤細胞，獲得更多臨床收益[29-30]。晚期胰腺癌患者，125I粒子植入并聯(lián)合體外放療及化療后，治療效果仍不盡如人意，因而對于此類患者，尚有待于進一步探索新的綜合性治療方案。

4 小 結(jié)

近年來，胰腺癌的發(fā)病率逐年增高，其病死率也居高不下?，F(xiàn)階段治療仍以放療及化療為主，但體外放療及全身化療因其自身局限性，毒性反應較大，臨床治療效果欠佳。125I粒子組織間植入技術(shù)的出現(xiàn)，為胰腺癌治療提供了新的路徑。該技術(shù)在減輕胰腺癌患者疼痛，提高生活質(zhì)量，延長生存時間等方面取得了良好的臨床收益。同時，該技術(shù)聯(lián)合局部化療及體外放療等可增強放化療療效，減少放化療引起的不良反應，為患者重獲手術(shù)機會提供可能。然而，125I粒子組織間插植治療仍屬于局部治療的范疇，仍需聯(lián)合外科治療、放療、化療等手段制訂綜合性治療方案以提高治療效果。目前，胰腺癌的診療思路仍是從前列腺癌的診療模式中轉(zhuǎn)移而來，如何根據(jù)胰腺癌自身的特點、針對性的制訂診療方案，減少副損傷，提高臨床收益，這都有待于未來進一步探討。

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