張春蕾，劉智勇，田麗娟（.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 006；.遼寧省藥品認證中心，沈陽 0003）

原料藥的質(zhì)量會直接影響到制劑的質(zhì)量，確保原料藥的安全是保證藥品安全的基礎(chǔ)。按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂版）》（簡稱“新版GMP”）的要求組織生產(chǎn)，有利于提高原料藥的質(zhì)量，保障藥品安全。新版GMP于2011年3月1 日起正式施行，其對原料藥生產(chǎn)企業(yè)的軟、硬件系統(tǒng)提出了更高的要求，同時也規(guī)定了明確的期限，即到2015 年12 月31日前所有原料藥生產(chǎn)企業(yè)必須通過新版GMP 認證[1]，逾期未達到要求的企業(yè)（車間）將不得繼續(xù)從事藥品生產(chǎn)。

截至2013 年10 月，我國共有原料藥生產(chǎn)企業(yè)1 761 家[2]，其中通過新版GMP認證的僅有333家（共核發(fā)420張證書）[3]，占企業(yè)總數(shù)的18.91%。大部分企業(yè)因經(jīng)營狀況問題、重視程度不夠或處于改造中尚未申請認證。對于有能力實施改造的企業(yè)來說，盡快通過新版GMP認證是關(guān)系到企業(yè)生存發(fā)展的頭等大事。本文回顧性分析了遼寧省原料藥生產(chǎn)企業(yè)在新版GMP 認證檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項目，并對所存在的缺陷項目進行了歸納、概括與分析，以為企業(yè)盡快通過新版GMP認證提供參考。

1 遼寧省原料藥生產(chǎn)企業(yè)實施新版GMP 認證情況概述

根據(jù)遼寧省藥品認證中心提供的新版GMP認證進程、企業(yè)認證現(xiàn)場檢查不合格項目情況等資料表明，2011 年3 月至2013年12月遼寧省共有12家非無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)（16個品種）申請新版GMP認證，經(jīng)過技術(shù)審查和行政審批，12家企業(yè)均通過了認證（核發(fā)16張證書）。但在對這些企業(yè)進行認證檢查的過程中發(fā)現(xiàn)，共存在161個缺陷項目，其中嚴重缺陷0個、主要缺陷3個、一般缺陷158個。缺陷項目的具體分布情況見表1。

表1 遼寧省原料藥生產(chǎn)企業(yè)新版GMP認證檢查中的缺陷項目分布Tab 1 The distribution of defects items about the inspection of new GMP in API manufacturers in Liaoning province

由表1 可見，缺陷主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、物料與產(chǎn)品等項目；其次為設(shè)備、確認與驗證、機構(gòu)與人員等項目；產(chǎn)品發(fā)運與召回的缺陷項目較少；委托生產(chǎn)與委托檢驗、自檢等項目無缺陷項。

2 缺陷項目描述與分析

2.1 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是新版GMP中新增的章節(jié)，同時也是條款數(shù)目最多、規(guī)定最詳細的章節(jié)。大部分企業(yè)對該章節(jié)的要求理解不夠深入，疏于質(zhì)量保證體系的建設(shè)，因此大都存在這方面的缺陷。缺陷項目主要集中在質(zhì)量控制實驗室管理（21個）、供應商的評估（4個）和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析（5個）等方面。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的主要缺陷項目概述及舉例見表2。

表2 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的缺陷概述及舉例Tab 2 Brief introduction and examples on the quality guarantee and quality control defects

2.2 文件管理方面

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，做好文件管理有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況和質(zhì)量有關(guān)的情況。新版GMP對質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄等方面的內(nèi)容均作了詳細的規(guī)定。此部分的31個缺陷項目主要集中在文件管理的原則（15 個）和批生產(chǎn)記錄方面（7 個）。文件管理方面缺陷項目概述及舉例見表3。

表3 文件管理方面的缺陷項目概述及舉例Tab 3 Brief introduction and examples on the document management defects

2.3 物料與產(chǎn)品方面存在的缺陷項目及分析

不同于制劑的生產(chǎn)，首先，原料藥生產(chǎn)工藝相對復雜，使用的原輔料種類較多，要做好原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量控制，就需要先做好原輔料的管理；其次，生產(chǎn)原料藥將使用大量溶劑，某些企業(yè)會通過回收溶劑來降低成本[4]；此外，不合格的中間產(chǎn)品或原料藥可以按要求進行返工和重新加工。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)的此章節(jié)的缺陷項目分布，也反映了原料藥生產(chǎn)的特點，主要有：（1）原輔料管理方面的缺陷，如：部分化工原料未進行鑒別檢查；分次購進的同一廠家同一批次的藥用乙醇，未分次進行取樣檢驗。（2）不合格中間產(chǎn)品和原料藥處理方面的缺陷，如：沒有回收溶劑定期檢查雜質(zhì)和回收次數(shù)的相關(guān)規(guī)定。

2.4 確認與驗證方面

新版GMP在確認與驗證方面的規(guī)定更加完整，本部分的缺陷項目分布比較集中，主要可概述為：（1）清潔驗證考慮因素不完整，如：清潔驗證中采用紫外分光光度法測定化學殘留，未進行方法回收率試驗。（2）確認與驗證報告中考察數(shù)據(jù)不全面，如：水系統(tǒng)驗證報告中無取樣點布局圖；某型號震蕩篩確認報告中性能確認未將3批產(chǎn)品粒度檢查情況分別列出等。

2.5 廠房與設(shè)施設(shè)備方面

這部分的主要缺陷項目可歸納為以下4 個方面：（1）廠房設(shè)施設(shè)計的空間不足或區(qū)域劃分不合理，如：潔凈區(qū)內(nèi)待檢區(qū)與內(nèi)包室處于同一房間。（2）環(huán)境控制不符合要求，如：未對潔凈區(qū)內(nèi)有壓差梯度要求的功能間規(guī)定壓差范圍；某原料藥車間潔凈區(qū)個別回風口密封不嚴。（3）量具、儀器儀表的量程精度和校準方面的缺陷，如：配液罐的溫度表量程過大，與實際生產(chǎn)需求不適宜；實驗用紫外分光光度計和旋光儀未經(jīng)計量檢定即投入使用。（4）設(shè)備使用和清潔方面的缺陷，如：萬能粉碎機加料口清潔不徹底；工器具洗存間的容器具無清潔狀態(tài)標識等。

2.6 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理方面

原料藥生產(chǎn)管理的檢查重點是生產(chǎn)操作和原料藥或中間產(chǎn)品的混合，同時也要注意控制污染和批次劃分；其次，新版GMP引入了質(zhì)量風險管理、偏差處理、糾正和預防措施等管理理念，理解和應用起來需要提高成本和加強培訓。本部分的缺陷項目主要有：（1）生產(chǎn)操作方面，如：容器、設(shè)備或設(shè)施缺少必要的標識。（2）生產(chǎn)過程中容易產(chǎn)生污染和交叉污染，如：泮托拉唑鈉和奧沙拉嗪鈉合成車間同處一個生產(chǎn)廠房，生產(chǎn)線上反應罐及工器具均無明確區(qū)別性標識。（3）未有效開展偏差管理、糾正和預防措施、變更及風險管理等。

2.7 機構(gòu)與人員方面

本部分的缺陷項目主要集中在：（1）企業(yè)質(zhì)量管理人員數(shù)量相對不足。（2）藥品生產(chǎn)、質(zhì)量相關(guān)的部分人員培訓效果不佳，現(xiàn)場模擬操作不熟練，此缺陷占本部分缺陷的65%。

3 遼寧省原料藥生產(chǎn)企業(yè)實施新版GMP的對策

從遼寧省前期的認證情況看，大部分原料藥生產(chǎn)企業(yè)都存在共性問題，如：廠房、設(shè)施設(shè)備不符合新版GMP的要求，沒有深刻理解新版GMP條款的要求和先進理念，質(zhì)量管理體系有效性不足，培訓效果不佳等。下面將針對共性問題，結(jié)合原料藥的生產(chǎn)特點，提出改進對策。

3.1 深入理解新版GMP內(nèi)容，全面貫徹質(zhì)量風險管理和生產(chǎn)全過程管理的理念

新版GMP順應國際GMP的發(fā)展趨勢，引入了許多新的質(zhì)量管理理念與措施，包括質(zhì)量風險管理和生產(chǎn)全過程管理等。質(zhì)量風險管理是指在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻性或回顧性的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程[5]。藥品生產(chǎn)全過程管理是對生產(chǎn)全過程中可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，保證藥品的質(zhì)量[6]。企業(yè)應深入理解新版GMP 內(nèi)容，并在理解新理念的基礎(chǔ)上將其靈活地應用于生產(chǎn)活動中，全面貫徹質(zhì)量風險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，以科學和風險為基礎(chǔ)實施新版GMP，有效保證藥品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

3.2 加強硬件系統(tǒng)的改造，推進新版GMP的實施

硬件系統(tǒng)的改造主要是對廠房和設(shè)施設(shè)備等基礎(chǔ)條件的改造，原料藥生產(chǎn)企業(yè)廠房和設(shè)施的改造應以最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯為目的。對比1998 年版GMP和新版GMP，并結(jié)合遼寧省前期認證情況，非無菌原料藥涉及的廠房和設(shè)施改造重點有：設(shè)計足夠空間的生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)；合理設(shè)計和布局藥品包裝的車間或廠房；精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應按照D 級潔凈區(qū)的要求設(shè)置；不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10 Pa；產(chǎn)塵操作間應保持相對負壓或采用專門的措施；實驗室設(shè)計應符合預定的用途[5]。涉及的設(shè)備改造主要有：配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表；企業(yè)在進行硬件改造時要立足現(xiàn)狀制訂整改方案、投入改造成本，更要著眼長遠發(fā)展，有效提高整改收益，力爭用銷售價格和市場銷量的增加、生產(chǎn)率的提高、缺陷率的降低來彌補改造成本[7]。

3.3 重視軟件系統(tǒng)的建設(shè)，建立有效的質(zhì)量管理體系

軟件系統(tǒng)主要包括生產(chǎn)管理、技術(shù)管理、質(zhì)量管理、廠房設(shè)施和設(shè)備管理、物料管理等五大系統(tǒng)[8]。原料藥生產(chǎn)企業(yè)軟件系統(tǒng)建設(shè)的重點有：有效開展物料供應商審計和評估；規(guī)范質(zhì)量控制實驗室的管理；做好設(shè)備生產(chǎn)狀態(tài)標識和容器具專用標識，避免生產(chǎn)過程中產(chǎn)生污染和交叉污染；確保文件控制的有效性和可操作性，批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應完整，達到“做你所寫，記你所做”；設(shè)備管理主要集中在使用、清潔和儀器校準方面；按要求進行原輔料管理和溶劑回收；有效開展偏差管理、糾正和預防措施、變更及風險管理等。

一個有效的質(zhì)量管理體系是由組織機構(gòu)、職責、程序、活動和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)[9]。原料藥生產(chǎn)企業(yè)要想達到新版GMP的要求，就必須明確部門職責和崗位職責、配備足夠的并有適當資質(zhì)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員、完善質(zhì)量管理文件、有效開展清潔驗證工作、重視變更和偏差管理、理解質(zhì)量管理理念并用好質(zhì)量管理工具來建立有效的質(zhì)量管理體系。只有高度重視質(zhì)量管理體系建設(shè)，將藥品生命周期相關(guān)的活動進行系統(tǒng)管理，藥品質(zhì)量才能得到充分保證。

3.4 提高培訓的針對性和有效性，避免培訓流于形式

操作者的操作很大程度上決定著藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，為使操作者在生產(chǎn)中能按照標準操作規(guī)程熟練操作，培訓也是實施新版GMP的一個重要環(huán)節(jié)。有效的培訓可減少因操作不當而產(chǎn)生的認證檢查缺陷，調(diào)動員工的積極性，還可通過內(nèi)部技術(shù)攻關(guān)來減少外部咨詢費用，實現(xiàn)企業(yè)全員參與質(zhì)量管理。企業(yè)應有指定的部門和人員負責培訓管理工作，制訂培訓方案和計劃，對藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員進行持續(xù)的有針對性的培訓，包括理論、崗位職責、實踐技能方面的培訓，并定期評估培訓效果，避免培訓流于形式。

4 結(jié)語

GMP 認證不是目的，而是確保藥品質(zhì)量安全的一種手段。未通過認證的企業(yè)應抓住機遇，深入理解新版GMP內(nèi)容的要求，全面貫徹質(zhì)量風險管理和生產(chǎn)全過程管理的理念，加強軟硬件系統(tǒng)的建設(shè)，提高培訓的針對性和有效性，早日通過新版GMP認證。已通過認證的企業(yè)應在日常生產(chǎn)中執(zhí)行好新版GMP，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的風險，切實提高生產(chǎn)管理水平，持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的藥品，提高原料藥的國際競爭力。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于貫徹實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的通知[EB/OL].（2011-02-25）[2014-03-20].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/59017.html.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局數(shù)據(jù)查詢[EB/OL].[2014-03-20].http：//app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.2013年10月各省新修訂藥品GMP認證企業(yè)進度情況[EB/OL].（2013-11-26）[2014-03-20].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0896/94476.html.

[4]夏振華，鄒立昌，顧毅駿.原料藥生產(chǎn)的GMP 問題[J].中國藥業(yè)，2008，17（6）：12.

[5]衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：2010年修訂版[S].2011-01-17.

[6]王丹.新版GMP體現(xiàn)了全員參與質(zhì)量的理念[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報，2011-02-16（001）.

[7]劉樹林.無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實施2010 版GMP 的策略研究[D].天津：天津大學，2011：28-29.

[8]程旭.XX 制藥質(zhì)量管理體系再造研究[D].蘭州：蘭州大學，2012：8-9.

[9]溫濤，董國明.符合新版GMP 要求的質(zhì)量管理體系構(gòu)建[J].首都醫(yī)藥，2012（2）：14.