于浚玫，王立娜，王永軍（天津市安定醫(yī)院，天津 300222）

齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥。美國食品與藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)齊拉西酮為治療精神分裂癥和雙相障礙躁狂發(fā)作的藥物[1]，但尚未批準(zhǔn)用于治療雙相障礙抑郁發(fā)作。有臨床研究顯示，齊拉西酮聯(lián)合其他藥物治療或增效治療雙相障礙抑郁發(fā)作有效[2]，但齊拉西酮單用于治療雙相障礙抑郁發(fā)作尚未見報(bào)道。丙戊酸鈉為治療雙相障礙抑郁發(fā)作的藥物，因其對肝臟的損傷和糖脂代謝的改變，從而影響了其臨床使用。為此，在本研究中筆者以丙戊酸鈉為陽性對照藥，采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，觀察了齊拉西酮治療雙相障礙抑郁發(fā)作的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2012年4月－2014年2月收治的80例雙相障礙抑郁發(fā)作患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者按1∶1的比例，均分為齊拉西酮組和丙戊酸鈉組。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合美國《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊，第四次修訂版》（DSM-IV）雙相障礙抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）性別不限，年齡18～65歲；（3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≥21分[2，4]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）妊娠期、哺乳期或正在計(jì)劃妊娠的婦女；（2）有嚴(yán)重心、肝、腎疾病或嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；（3）對試驗(yàn)依從性差或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者。

1.1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) 因服用試驗(yàn)藥物療效不佳或不良反應(yīng)而退出研究。

1.1.4 退出標(biāo)準(zhǔn) 違反試驗(yàn)方案；自動(dòng)退出；失訪；連續(xù)3 d未服用藥物。

經(jīng)納入、排除、脫落、退出，最終共有77 例患者納入研究（其中，齊拉西酮組有3 例退出，丙戊酸鈉組未有患者退出）。本研究采用隨機(jī)、陽性對照、單中心、等效性研究設(shè)計(jì)，研究方案按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求施行。兩組患者性別、年齡、發(fā)病年齡、HAMD-17 評分、臨床療效總評雙相障礙專用量表（CGI-BP）評分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者家屬均知情同意且簽署了知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 group（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 group（）

1.2 治療方法

齊拉西酮組患者給予齊拉西酮膠囊（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）起始劑量為20 mg，每2 d 增加1 次劑量，每次增加20 mg，劑量范圍為60～120 mg，口服，bid；丙戊酸鈉組患者給予丙戊酸鈉片（湖南省湘中制藥有限公司）起始劑量為400 mg，每2 d 增加1 次劑量，每次增加200 mg，劑量范圍為400～1 200 mg，口服，tid。兩組患者療程均為8周。分別于治療第2周、4周和8周末評價(jià)療效。所有患者失眠癥狀嚴(yán)重時(shí)，給予佐匹克隆3.75～7.5 mg，治療期間不得服用其他鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者平均使用佐匹克隆例數(shù)及平均使用天數(shù)，HAMD-17評分隨時(shí)間變化趨勢，治療后CGI-BP評分減分值、體質(zhì)量和代謝指標(biāo)減分值，記錄治療前后的不良反應(yīng)量表（TESS）評分以評價(jià)藥物的安全性。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

有效：HAMD-17評分減分率≥50%；部分有效：HAMD-17評分減分率20%～＜50%；無效：HAMD-17 評分減分率＜20%。HAMD 評分減分率＝（治療前HAMD 總評分－治療后HAMD總評分）/治療前HAMD總評分×100%?？傆行剩接行Ю龜?shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。所有患者均納入療效的意向治療（ITT）分析及藥物安全性評價(jià)，脫落等導(dǎo)致的缺失數(shù)據(jù)采用觀測轉(zhuǎn)接法補(bǔ)充。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者平均使用佐匹克隆例數(shù)及平均使用天數(shù)比較

齊拉西酮組患者平均使用佐匹克隆例數(shù)及平均使用天數(shù)均顯著低于丙戊酸鈉組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者平均使用佐匹克隆例數(shù)及平均使用天數(shù)比較（）Tab 2 Comparison of average case number and duration of zopiclone between 2 group（）

表2 兩組患者平均使用佐匹克隆例數(shù)及平均使用天數(shù)比較（）Tab 2 Comparison of average case number and duration of zopiclone between 2 group（）

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療8 周后兩組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 3 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%）]

2.3 兩組患者HAMD-17評分隨時(shí)間變化趨勢

兩組患者治療各時(shí)點(diǎn)的HAMD-17評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者HAMD-17 評分隨時(shí)間變化趨勢詳見圖1。

2.4 兩組患者治療后CGI-BP評分減分值比較

治療后齊拉西酮組患者抑郁CGI-BP 評分減分值顯著高于丙戊酸鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但躁狂、雙相CGI-BP 評分減分值兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

2.5 安全性評價(jià)

2.5.1 兩組患者用藥依從性比較 兩組患者實(shí)際隨訪時(shí)間、實(shí)際服用藥物時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組患者用藥依從性相當(dāng)，詳見表5。

2.5.2 兩組患者治療后體質(zhì)量和代謝指標(biāo)減分值比較 治療后兩組患者除葡萄糖減分值（P＞0.05）外，齊拉西酮組體質(zhì)量和代謝各指標(biāo)減分值均顯著優(yōu)于丙戊酸鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表6。

圖1 兩組患者HAMD-17評分隨時(shí)間變化趨勢Fig 1 Change of HAMD-17 score in 2 groups with time

表4 兩組患者治療后CGI-BP評分減分值比較（分，）Tab 4 Comparison of the decrease of CGI-BP between 2 groups after treatmen（tscore，）

表4 兩組患者治療后CGI-BP評分減分值比較（分，）Tab 4 Comparison of the decrease of CGI-BP between 2 groups after treatmen（tscore，）

與丙戊酸鈉組比較：＊P＜0.05vs.valproate group：＊P＜0.05

表5 兩組患者用藥依從性比較（d，）Tab 5 Comparison of the compliance between 2 groups（day，）

表5 兩組患者用藥依從性比較（d，）Tab 5 Comparison of the compliance between 2 groups（day，）

表6 兩組患者治療后體質(zhì)量和代謝指標(biāo)減分值比較（）Tab 6 Comparison of body weight and metabolic indicator between 2 groups after treatmen（）

表6 兩組患者治療后體質(zhì)量和代謝指標(biāo)減分值比較（）Tab 6 Comparison of body weight and metabolic indicator between 2 groups after treatmen（）

與丙戊酸鈉組比較：＊P＜0.05vs.valproate group：＊P＜0.05

2.5.3 兩組患者治療前后TESS 評分比較 治療前兩組患者TESS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者TESS 評分顯著低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表7。

2.5.4 不良反應(yīng) 齊拉西酮組患者出現(xiàn)3 例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，4例嗜睡和困倦，2例頭疼，1例頭暈，1例惡心，1例便秘，1例腹瀉，1例厭食，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.8%；丙戊酸鈉組患者出現(xiàn)4例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高，1例天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高，3例高密度脂蛋白升高（其中1例合并甘油三酯升高），5例腹瀉，3例惡心，2例脫發(fā)，1例頭疼，不良反應(yīng)發(fā)生率為47.5%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.734，P＝0.127）。

表7 兩組患者治療前后TESS評分比較（分，）Tab 7 Comparison of TESS scores between 2 groups before and after treatmen（tscore，）

表7 兩組患者治療前后TESS評分比較（分，）Tab 7 Comparison of TESS scores between 2 groups before and after treatmen（tscore，）

與同組治療前比較：＊P＜0.05vs.before treatment：＊P＜0.05

3 討論

雙相障礙是一種反復(fù)發(fā)作的、具有致殘性的重性精神障礙疾病，可嚴(yán)重影響家庭和社會穩(wěn)定[4]。目前，治療雙相障礙躁狂發(fā)作的主要藥物為傳統(tǒng)的心境穩(wěn)定藥如碳酸鋰、卡馬西平等和新型的心境穩(wěn)定藥如部分非典型抗精神病藥、拉莫三嗪等。雖然傳統(tǒng)的心境穩(wěn)定藥療效顯著，但因起效慢、不良反應(yīng)多而限制了其在臨床上的使用[5]。部分非典型抗精神病藥如奧氮平、喹硫平、帕利哌酮等具有療效好，起效快，不引起轉(zhuǎn)躁等特點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床[6]，但該類藥物也會引起患者體質(zhì)量增加、血脂代謝異常以及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂等不良反應(yīng)[7]。

齊拉西酮為非典型抗精神病藥，是一種多巴胺D2受體和5-羥色胺（5-HT）受體平衡拮抗藥，也是唯一具有較強(qiáng)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取阻滯的非典型抗精神病藥物[8]。齊拉西酮對多巴胺D2、5-HT2A、5-HT1D受體具有拮抗作用，對5-HT1A受體具有部分激動(dòng)作用，且其能抑制突觸對5-HT和去甲腎上腺素的再攝取[7]。丙戊酸鈉為抗癲癇藥，可能通過增強(qiáng)γ-氨基丁酸（GABA）的合成或增強(qiáng)GABA 的抑制而發(fā)揮心境穩(wěn)定作用[9]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者總有效率、HAMD-17 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示齊拉西酮治療雙相障礙抑郁發(fā)作與丙戊酸鈉療效相當(dāng)。治療后齊拉西酮組抑郁CGI-BP 減分值顯著高于丙戊酸鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但躁狂、雙相CGI-BP減分值兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示齊拉西酮治療雙相障礙抑郁發(fā)作時(shí)很少會有轉(zhuǎn)躁的現(xiàn)象發(fā)生。齊拉西酮組患者平均使用佐匹克隆例數(shù)及平均使用天數(shù)均顯著低于丙戊酸鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明齊拉西酮可能具有緩解患者失眠或引起失眠的作用。安全性方面，兩組患者實(shí)際隨訪觀察時(shí)間、實(shí)際服用藥物時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩組患者用藥依從性相當(dāng)。治療后齊拉西酮組患者體質(zhì)量和代謝各指標(biāo)減分值均顯著優(yōu)于丙戊酸鈉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組患者TESS評分顯著低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示齊拉西酮治療雙相障礙抑郁發(fā)作安全性較好。

綜上所述，齊拉西酮治療雙相障礙抑郁發(fā)作的療效和安全性與丙戊酸鈉相當(dāng)，但齊拉西酮在改善患者失眠、轉(zhuǎn)躁方面顯著優(yōu)于丙戊酸鈉。由于本研究納入的樣本量較小，隨訪時(shí)間相對較短，治療藥物使用的劑量較小，此結(jié)論還有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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