陳超，蔡棣，田浤，高向東

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

治療自身免疫性疾病的抗細(xì)胞因子疫苗

陳超，蔡棣，田浤，高向東*

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

抗細(xì)胞因子疫苗是針對疾病相關(guān)細(xì)胞因子而設(shè)計與構(gòu)建的一類能激發(fā)體液免疫應(yīng)答的主動免疫治療性疫苗，是用于自身免疫性疾病的一種極具潛力的新型療法。目前研究與開發(fā)的抗細(xì)胞因子疫苗主要有2種類型，一種是通過偶聯(lián)載體或直接修飾為細(xì)胞因子引入外源表位而構(gòu)建的蛋白疫苗，另一種則是可表達(dá)細(xì)胞因子免疫原的核酸疫苗。這兩類疫苗在臨床前及臨床研究中，對各種自身免疫性疾病均顯現(xiàn)出治療活性。簡介各類抗細(xì)胞因子疫苗及其作用機(jī)制，綜述用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等各種自身免疫性疾病的抗細(xì)胞因子疫苗研究進(jìn)展。

細(xì)胞因子；外源表位；主動免疫；疫苗；自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（autoimmune diseases, AD）是病理條件下自身免疫耐受丟失所致，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、 多 發(fā) 性 硬 化 癥(multiple sclerosis, MS)等，這類疾病都是由于機(jī)體自身物質(zhì)被免疫系統(tǒng)識別而激發(fā)產(chǎn)生自身抗體，從而造成機(jī)體損傷。盡管各種AD的臨床表現(xiàn)不同，但它們在發(fā)病機(jī)制上都有一定的相似性，如T淋巴細(xì)胞下調(diào)、B淋巴細(xì)胞激活、自身抗體的產(chǎn)生等。此外，AD發(fā)病機(jī)制還涉及細(xì)胞因子的過量表達(dá)，由于細(xì)胞因子是炎癥反應(yīng)和組織損傷的重要調(diào)節(jié)蛋白[1]，因此其在AD的誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)和加重過程中起著重要作用[2]。目前，以細(xì)胞因子為靶點的單克隆抗體已開始應(yīng)用于AD的臨床治療[3]，盡管這種被動免疫療法的療效被廣泛承認(rèn)，但高昂的治療費用和較多的不良反應(yīng)等缺陷限制了抗體類藥物的應(yīng)用。在單克隆抗體治療的過程中，繼發(fā)性感染甚至腫瘤的發(fā)生更是值得關(guān)注的嚴(yán)重問題[4]。因此，需要發(fā)展新的抗細(xì)胞因子治療手段，而開發(fā)具有主動免疫特點的抗細(xì)胞因子疫苗也就意義重大。

1 抗細(xì)胞因子疫苗的類型及其作用機(jī)制

目前研究與開發(fā)的抗細(xì)胞因子疫苗主要有2類，分別是蛋白疫苗和核酸疫苗，它們都是通過使細(xì)胞因子獲得外源表位來刺激機(jī)體產(chǎn)生抗細(xì)胞因子抗體，從而達(dá)到治療AD的目的[5]。

蛋白疫苗是最主要的抗細(xì)胞因子疫苗，根據(jù)引入外源表位方法的不同，其又可分為2種[5]。一種是細(xì)胞因子-載體蛋白復(fù)合物，其中外源載體蛋白可輔助細(xì)胞因子激活B淋巴細(xì)胞，即細(xì)胞因子-載體蛋白復(fù)合物首先被抗原遞呈細(xì)胞（APC）識別加工，誘導(dǎo)載體特異的Th細(xì)胞增殖，然后激活的Th細(xì)胞輔助細(xì)胞因子特異性B細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗細(xì)胞因子抗體（見圖1）；其間，載體可激發(fā)Th細(xì)胞應(yīng)答，細(xì)胞因子的抗原表位則被B細(xì)胞識別。目前，用于疫苗構(gòu)建的載體蛋白有以下幾種：病毒樣顆粒（virus like particle, VLP)[6]、匙孔血藍(lán)蛋白（keyhole limpet hemocyanine, KLH）[7]、卵清蛋白（ovalbumin, OVA）[8]。另一種蛋白疫苗是對細(xì)胞因子進(jìn)行修飾而使之具有外源表位的疫苗，其最早由Dalum等（Nat Biotechnol，1999年）提出，即將外源Th細(xì)胞表位插入細(xì)胞因子的天然結(jié)構(gòu)中，使細(xì)胞因子獲得外源表位。APC可識別外源Th細(xì)胞表位并遞呈給Th細(xì)胞，活化的Th細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用，激活B細(xì)胞，產(chǎn)生抗細(xì)胞因子抗體（見圖1）。

圖1 2種抗細(xì)胞因子蛋白疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生抗細(xì)胞因子抗體的機(jī)制Figure 1 Mechanisms inducing anti-cytokine antibodies by 2 kinds of anti-cytokine protein vaccines

質(zhì)粒DNA疫苗是另一類用于治療AD的疫苗，它包含細(xì)胞因子序列和過度甲基化的免疫刺激序列如CpG。CpG會通過Toll樣受體9（TLR9）通路刺激B細(xì)胞活化[9]，當(dāng)細(xì)胞攝取質(zhì)粒疫苗后，質(zhì)粒中細(xì)胞因子序列會得到表達(dá)，同時被活化的B細(xì)胞識別，產(chǎn)生抗細(xì)胞因子抗體。

2 治療各種自身免疫性疾病的抗細(xì)胞因子疫苗

抗細(xì)胞因子主動免疫療法（anti-cytokine active immunotherapy, ACAI）的關(guān)鍵是獲得高滴度的抗細(xì)胞因子抗體。機(jī)體產(chǎn)生的多克隆抗體不僅可直接阻斷AD相關(guān)細(xì)胞因子的活性，還能與目標(biāo)細(xì)胞因子結(jié)合形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而被機(jī)體清除，降低體內(nèi)細(xì)胞因子水平。目前，ACAI研究發(fā)展迅速，針對不同AD而設(shè)計的各種抗細(xì)胞因子疫苗也陸續(xù)誕生。

2.1 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗細(xì)胞因子疫苗

RA是最常見的自身免疫性風(fēng)濕病，主要影響多種關(guān)節(jié)的的滑膜層。盡管其發(fā)病機(jī)制還不清楚，但已確認(rèn)其發(fā)生過程中涉及3種關(guān)鍵的促炎癥細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和IL-6[10]。

TNF-α的阻斷對改善RA的顯著效果已通過抗TNF-α單克隆抗體的被動免疫療法得到證實。第1個ACAI疫苗于1999年由Dalum等（Nat Biotechnol，1999年）開發(fā)，該研究小組在跨膜型TNF-α（mTNF-α）不同位點引入外源Th細(xì)胞表位OVA（325–333）和HEL（81–96），構(gòu)建了一系列經(jīng)外源表位修飾的TNF-α疫苗。實驗發(fā)現(xiàn)，其中TNF-α103和TNF-α106疫苗免疫小鼠，可產(chǎn)生高滴度的抗mTNF-α自身抗體；且膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠接受TNF-α106疫苗免疫后，關(guān)節(jié)炎癥狀明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)炎評分下降1.5分，其存活率達(dá)85%，而未接受免疫的CIA小鼠存活率僅為20%。TNF-α-kinoid是KLH與人TNF-α（hTNF-α）連接形成的復(fù)合物，可誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度的抗hTNF-α抗體，其免疫后的抗血清稀釋1 000倍仍能100%抑制TNF-α與受體的結(jié)合[11]。hTNF-α轉(zhuǎn)基因小鼠在6～8周時會出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎，踝部關(guān)節(jié)損傷和滑膜炎的發(fā)病評分為2.0分，膝部關(guān)節(jié)損傷和滑膜炎的發(fā)病評分為1.5分，而其經(jīng)TNF-α-kinoid的免疫接種后，可阻止關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，2個部位的關(guān)節(jié)損傷評分都為0分[12-13]。甚至小鼠在關(guān)節(jié)炎發(fā)病后，再經(jīng)TNF-αkinoid免疫治療，也可一定程度地改善臨床表征和病理組織學(xué)特征；但停藥幾周后，其癥狀又會隨著TNF-α抗體滴度的下降而加重，而繼續(xù)免疫治療數(shù)周后，關(guān)節(jié)炎癥狀則伴隨抗體滴度的升高而好轉(zhuǎn)；而且，TNF-α-kinoid的免疫治療并不會引起B(yǎng)細(xì)胞對TNF-α的記憶效應(yīng)，小鼠接種TNF-α-kinoid后，再注射天然TNF-α，并不產(chǎn)生抗TNF-α的自身抗體[14]?，F(xiàn)已證明，TNF-α-kinoid的免疫可導(dǎo)致T細(xì)胞的增殖、活化和分化[15]。N é ovacs公司宣稱，TNF-α-kinoid用于RA病人的Ⅱ期臨床試驗已完成，結(jié)果表明，它能誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度抗體，且安全性良好；另外，TNF-α-kinoid用于克羅恩?。–rohn' s disease）的臨床試驗也正在進(jìn)行中[14]。

IL-1β是參與炎癥反應(yīng)的另一重要細(xì)胞因子，主要引起RA的組織損傷。關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1β，可誘導(dǎo)滑膜層炎癥、白細(xì)胞浸潤和蛋白聚糖的消失[16]。有研究者利用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計，將IL-1β的受體結(jié)合區(qū)重復(fù)連接成環(huán)狀和線型，并分別偶聯(lián)KLH，得到一種重組多肽，且將其用于免疫小鼠。結(jié)果， ELISA實驗和IL-1β生物活性檢測顯示，免疫小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了大量的抗天然IL-1β抗體，在免疫后第14 d，小鼠體內(nèi)抗體滴度達(dá)1 ：370 000，而120 d后，抗體滴度仍高達(dá)1 ：210 000；更重要的是，在CIA小鼠模型中，環(huán)狀疫苗可產(chǎn)生抗炎和緩解關(guān)節(jié)炎損傷的作用：模型組小鼠踝關(guān)節(jié)厚度增加了18%，而免疫組小鼠僅增加7%[17]。另外，IL-1β也可與VLP連接而制成疫苗，其用于動物，也可快速產(chǎn)生滴度達(dá)1 ：25 000的抗體，而且抗體的維持時間較長，12周后抗體滴度仍維持在1 ：10 000。細(xì)胞因子與VLP可通過生物素和鏈霉親和素相連接，即將鏈霉親和素與細(xì)胞因子重組形成融合蛋白，再與生物素化的VLP在室溫反應(yīng)，即可制得細(xì)胞因子-VLP復(fù)合物。實驗證明，高度重復(fù)的抗原結(jié)構(gòu)可刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈的B細(xì)胞免疫應(yīng)答，在VLP的衣殼上高度整齊排列的自身蛋白可誘導(dǎo)相應(yīng)自身抗體的產(chǎn)生[18]。乳頭狀瘤病毒屬VLP，呈二十面體結(jié)構(gòu)，在不加佐劑的情況下，其低劑量就可激發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，這也是VLP應(yīng)用于臨床治療的基礎(chǔ)[19-20]。

IL-6在關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，在RA病人的血清和滑膜液中都可檢測到高水平的IL-6和可溶性IL-6受體，而且IL-6水平的高低與RA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。利用抗IL-6單克隆抗體，可有效阻斷IL-6，從而延緩RA的發(fā)展，而IL-6基因敲除小鼠對CIA有顯著的抗性[21]。Galle等[21]設(shè)計了8個含2～6個突變氨基酸的IL-6類似物，其中一個IL-6類似物可刺激SJL、DBA/1、C3H/HeN等多個種屬的小鼠產(chǎn)生抗IL-6抗體，抗體滴度范圍在1 ：2 000到1 ：20 000之間。此外，實驗發(fā)現(xiàn)，IL-6類似物可延緩CIA的發(fā)病時間達(dá)20 d[22]。

除了上述3種抗細(xì)胞因子疫苗外，人們還以其他細(xì)胞因子為靶點，相繼開發(fā)出用于治療風(fēng)濕疾病的各類抗細(xì)胞因子疫苗，并在不同種屬的動物模型上驗證了其有效性（見表1）（Dalum等，Nat Biotechnol，1999年）。

表1 用于治療風(fēng)濕疾病的各類抗細(xì)胞因子疫苗及相關(guān)實驗動物模型Table 1 Different kinds of anti-cytokine vaccinations for rheumatic diseases and related experimental animal models

續(xù)表1

2.2 治療多發(fā)性硬化癥的抗細(xì)胞因子疫苗

MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的炎癥性脫髓鞘疾病，其相應(yīng)的動物疾病模型是實驗性自身免疫腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）。MS和EAE都會造成循環(huán)系統(tǒng)的白細(xì)胞透過血腦屏障浸潤至髓鞘，破壞神經(jīng)傳輸，造成癱瘓[23]。EAE由活化的Th17細(xì)胞介導(dǎo)，Th17細(xì)胞可穿過血腦屏障，釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致其他類型的免疫細(xì)胞浸潤，這些細(xì)胞會呈現(xiàn)脫髓鞘作用[24]。目前，已有抗IL-17和抗TNF-α的疫苗被設(shè)計用于治療EAE。IL-17有多種亞型存在，但僅有IL-17A和IL-17F炎癥反應(yīng)相關(guān)，由于IL-17A與IL-17受體的親和力高于IL-17F，所以IL-17A被選用于構(gòu)建疫苗?，F(xiàn)構(gòu)建的IL-17A疫苗有2種，一種是IL-17A偶聯(lián)VLP疫苗，另一種是IL-17A偶聯(lián)OVA疫苗。Rohn等[25]用C56BL/6小鼠誘導(dǎo)建造EAE模型，發(fā)病時間為誘導(dǎo)后第9 d，癥狀評分為2.4分，而造模前注射IL-17A-VLP疫苗的小鼠平均發(fā)病時間為17 d，癥狀評分為1.5分，且其中有2只小鼠在誘導(dǎo)后42 d內(nèi)均未出現(xiàn)EAE癥狀。

白細(xì)胞在MS病患大腦的浸潤依賴于趨化因子，因此對EAE小鼠實施抗趨化因子的主動免疫治療也是有效的。為了阻斷趨化因子——關(guān)鍵的促炎癥因子MIP-1α， Youssef等（Autoimmun，1999年）給Lewis大鼠注射MIP-1α核酸疫苗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該疫苗在預(yù)防性免疫2個月后，可使EAE發(fā)病率降低：在誘導(dǎo)EAE后第14 d，未經(jīng)該疫苗免疫的10只小鼠全部發(fā)病，而免疫的10只小鼠中僅有2只發(fā)病。

2.3 治療其他自身免疫性疾病的抗細(xì)胞因子疫苗

SLE是一種慢性全身性AD，其患者血清中可檢測到干擾素-α（IFN-α）濃度升高，而缺失I型干擾素受體的小鼠具有一定的SLE抗性[26]。Zagury等[27]在體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，IFN-α-KLH復(fù)合物不僅可誘導(dǎo)NZB/W小鼠產(chǎn)生高滴度抗IFN-α抗體，且在其免疫50 d后，致使50%小鼠蛋白尿降低至正常水平，其療效與抗IFN-α單克隆抗體藥物相當(dāng)。與IL-1家族細(xì)胞因子相似，IL-18具有強(qiáng)烈的促IFN-γ釋放活性，在SLE發(fā)生發(fā)展中也具有促炎癥作用。MLR/Mp-Tnfrs6lpr小鼠是一種SLE模型小鼠，經(jīng)IL-18質(zhì)粒DNA疫苗免疫后，其淋巴結(jié)細(xì)胞增殖比未經(jīng)免疫的模型小鼠降低50%，減緩了淋巴細(xì)胞浸潤，并抑制了腎臟損傷；而且，未經(jīng)免疫的模型小鼠在26周后的死亡率為90%，而免疫小鼠死亡率僅50%[28]。

動脈粥樣硬化是一種由IL-12介導(dǎo)的AD，其病人和小鼠疾病模型體內(nèi)都可檢測到IL-12的異常升高。IL-12是由一個相對分子質(zhì)量為35 000的輕鏈和一個相對分子質(zhì)量為40 000的重鏈組成的異源二聚體。實驗研究發(fā)現(xiàn)，IL-12p35與Th細(xì)胞表位多肽PADRE偶聯(lián)而構(gòu)建的疫苗免疫LDL-R–/–小鼠，可產(chǎn)生抗IL-12抗體，并致血清膽固醇下降68.5%，血管狹窄比例降低57.8%[29]。

抗細(xì)胞因子疫苗還可用于治療心肌炎。在心肌炎易感人群中，病毒、細(xì)菌等感染會刺激機(jī)體產(chǎn)生IFN，并伴隨抗心肌肌球蛋白自身抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致急性心肌炎。許多促炎癥細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，都參與心肌炎的發(fā)生。鑒于Th17在心肌炎發(fā)病過程中起重要作用，IL-17細(xì)胞因子疫苗正被開發(fā)用于預(yù)防心肌炎，并已通過動物實驗?zāi)Ｐ妥C明了其有效性。如，用IL-17-VLP疫苗免疫心肌炎易感鼠，3周后即可產(chǎn)生滴度為1:10 000的抗IL-17抗體，心肌炎臨床評分為1分，而未免疫小鼠的心肌炎臨床評分為4分，證明IL-17-VLP可預(yù)防心肌炎的發(fā)生[30]。

糖尿病也是一種AD，IL-1β-VLP疫苗正被開發(fā)用于治療糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β會破壞胰島細(xì)胞，從而減少胰島素的分泌[31]。可見，IL-1β是2型糖尿病的關(guān)鍵致病因子。最近，Cytos生物技術(shù)公司已開始對IL-1β-VLP疫苗用于2型糖尿病進(jìn)行Ⅱ期臨床實驗，選取70位2型糖尿病病人，其中34人每天服用IL-1β-VLP疫苗，其余病人服用安慰劑。結(jié)果，治療13周后，IL-1β-VLP疫苗組受試者體內(nèi)糖化血紅蛋白水平降低了0.46個百分點，C肽水平升高，胰島素原-胰島素比例下降，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[32]。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，抗細(xì)胞因子疫苗以AD相關(guān)細(xì)胞因子為靶點，通過主動免疫阻斷致病細(xì)胞因子，可達(dá)到有效防治AD的目的。目前，已開發(fā)出多種抗細(xì)胞因子疫苗，它們對AD的治療活性也已得到證實。然而，由于細(xì)胞因子在機(jī)體穩(wěn)態(tài)中起重要作用，故抗細(xì)胞因子疫苗療法的潛在風(fēng)險也同時值得關(guān)注：首先是該療法的中長期安全性問題，因為初期的實驗研究已表明抗細(xì)胞因子疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗細(xì)胞因子抗體在體內(nèi)會持續(xù)存在，而其是否會對機(jī)體造成損傷，尚需更多的實驗加以論證；其次，抗細(xì)胞因子疫苗可能因誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫作用而導(dǎo)致異常的細(xì)胞毒性反應(yīng)。所以，今后需要針對抗細(xì)胞因子疫苗的潛在風(fēng)險，進(jìn)一步開展對其安全性的考察與評價。不過，可以相信，隨著臨床實驗的推進(jìn)，大量的研究數(shù)據(jù)必將為抗細(xì)胞因子疫苗的活性和安全性提供新的支持，并促進(jìn)此類疫苗產(chǎn)品盡快應(yīng)用于臨床，造福于民。

[1]Ray A, Mann K, Basu S, et al. A case for regulatory B cells in controlling the severity of autoimmune-mediated inflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis [J]. J Neuroimmunol, 2011, 230 (1/2): 1-9.

[2]Yu C, Chang C, Zhang J. Immunologic and genetic considerations of cutaneous lupus erythematosus: a comprehensive review [J]. J Autoimmun, 2013, 41: 34-45.

[3]Patel D, Lee M, Kolbinger F, et al. Effect of IL-17A blockade with secukinumab in autoimmune diseases[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72 (Suppl 2): ii116-ii123.

[4]Murad J, Lin O A, Espinosa E, et al. Current and experimental antibodybased therapeutics: insights, breakthroughs, setbacks and future directions [J]. Curr Mol Med, 2013, 13 (1): 165-178.

[5]Semerano L, Assier E, Boissier M C. Anti-cytokine vaccination: a new biotherapy of autoimmunity? [J]. Autoimmun Rev, 2012, 11 (11): 785-786.

[6]Martins A, Steffens T, van Tongeren A, et al. Toll-like receptor agonist augments virus-like particle-mediated protection from Ebola virus with transient immune activation[J]. PLoS One, 2014, 9 (2): e89735.

[7]Delavallée L, Le Buanec H, Bessis N, et al. Early and long-lasting protection from arthritis in tumour necrosis factor alpha (TNFalpha) transgenic mice vaccinated against TNFalpha [J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67 (9): 1332-1338.

[8]Bohnen C, Wangorsch A, Schülke S, et al. Vaccination with recombinant modifed vaccinia virus Ankara prevents the onset of intestinal allergy in mice [J]. Allergy, 2013, 68 (8): 1021-1028.

[9]Kobiyama K, Aoshi T, Narita H, et al. Nonagonistic Dectin-1 ligand transforms CpG into a multitask nanoparticulate TLR9 agonist [J]. ProcNatl Acad Sci, 2014, 11 (8): 3086-3091.

[10]Sweet A, Lee K, Vinuesa G. Developing connections amongst key cytokines and dysregulated germinal centers in autoimmunity [J]. Curr Opin Immunol, 2012, 24 (6): 658-664.

[11]Semerano L, Assier E, Delavallée L, et al. Kinoid of human tumor necrosis factor-alpha for rheumatoid arthritis [J]. Expert Opin Biol Ther, 2011, 11 (4): 545-550.

[12]Delavallée L, Semerano L, Assier E, et al. Active immunization to tumor necrosis factor-alpha is effective in treating chronic established inflammatory disease: a long-term study in a transgenic model of arthritis [J]. Arthritis Res Ther, 2009, 11 (6): R195.

[13]Semerano L, Biton J, Delavallée L, et al. Protection from articular damage by passive or active anti-tumour necrosis factor (TNF)-α immunotherapy in human TNF-α transgenic mice depends on anti-TNF-α antibody levels [J]. Clin Exp Immunol, 2013, 172 (1): 54-62.

[14]Assier E, Semerano L, Duvallet E, et al. Modulation of anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-α) antibody secretion in mice immunized with TNF-α kinoid [J]. Clin Vaccine Immunol, 2012, 19 (5): 699-703.

[15]Biton J, Semerano L, Delavallée L, et al. Interplay between TNF and regulatory T cells in a TNF-driven murine model of arthritis [J]. J Immunol, 2011, 186 (7): 3899-3910.

[16]Ratsimandresy R A, Duvallet E, Assier E, et al. Active immunization against IL-23p19 improves experimental arthritis [J]. Vaccine, 2011, 29 (50): 9329-9336.

[17]Ahmad R, Haldar C. Immune responses to lipopolysaccharide challenge in a tropical rodent (Funambulus pennanti): photoperiod entrainment and sex differences [J]. Stress, 2012, 15 (2): 172-183.

[18]Guler R, Parihar P, Spohn G, et al. Blocking IL-1α but not IL-1β increases susceptibility to chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice [J]. Vaccine, 2011, 29 (6): 1339-1346.

[19]Fang H, Tan M, Xia M, et al. Norovirus P particle efficiently elicits innate, humoral and cellular immunity [J]. PLoS One, 2013, 8 (4): e63269.

[20]Marks A, Gravitt E, Burk D, et al. Progesterone and 17beta-estradiol enhance regulatory responses to human papillomavirus type 16virus-like particles in peripheral blood mononuclear cells from healthy women [J]. Clin Vaccine Immunol, 2010, 17 (4): 609-617.

[21]Galle P, Hougs L, Barington T, et al. Knocking out IL-6 by vaccine [J]. Eur J Immunol, 2004, 34 (1): 291-300.

[22]Clarke L, Kirwan J. Efficacy, safety and mechanism of action of modified-release prednisone in rheumatoid arthritis [J]. Ther Adv Musculoskelet Dis, 2012, 4 (3): 159-166.

[23]Rangachari M, Kuchroo K. Using EAE to better understand principles of immune function and autoimmune pathology [J]. J Autoimmun, 2013, 45: 31-39.

[24]Jadidi-Niaragh F, Mirshafiey A. Th17 cell, the new player of neuroinfammatory process in multiple sclerosis [J]. Scand J Immunol, 2011, 74 (1): 1-13.

[25]Rohn T, Jennings G, Hernandez M, et al. Vaccination against IL-17 suppresses autoimmune arthritis and encephalomyelitis [J]. Eur J Immunol, 2006, 36 (11): 2857-2867.

[26]Lauwerys R, Hachulla E, Spertini F, et al. Down-regulation of interferon signature in systemic lupus erythematosus patients by active immunization with interferon α-kinoid [J]. Arthritis Rheum, 2013, 65 (2): 447-456.

[27]Zagury D, Le Buanec H, Mathian A, et al. IFNalpha kinoid vaccineinduced neutralizing antibodies prevent clinical manifestations in a lupus fare murine model [J]. Proc Natl Acad Sci, 2009, 106 (13): 5294-5299.

[28]Neumann D, Tschernig T, Popa D, et al. Injection of IL-12- and IL-18-encoding plasmids ameliorates the autoimmune pathology of MRL/Mp-Tnfrsf6lpr mice: synergistic effect on autoimmune symptoms[J]. Int Immunol, 2006, 18 (12): 1779-1787.

[29]Wan W, Lionakis M, Liu Q, et al. Genetic deletion of chemokine receptor Ccr7 exacerbates atherogenesis in ApoE-deficient mice [J]. Cardiovasc Res, 2013, 97 (3): 580-588.

[30]Barin G, Baldeviano C, Talor V, et al. Fatal eosinophilic myocarditis develops in the absence of IFN-γ and IL-17A [J]. J Immunol, 2013, 191 (8): 4038-4047.

[31]Hensen J, Howard C P, Walter V, et al. Impact of interleukin-1β antibody (canakinumab) on glycaemic indicators in patients with type 2 diabetes mellitus: results of secondary endpoints from a randomized, placebocontrolled trial [J]. Diabetes Metab, 2013, 39 (6): 524-531.

[32]Larsen M, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus [J]. N Engl J Med, 2007, 356 (15): 1517-1526.

Anti-cytokine Vaccines for the Treatment of Autoimmune Diseases

CHEN Chao, CAI Di, TIAN Hong, GAO Xiangdong
( School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Anti-cytokine vaccines are a kind of active immunotherapeutic vaccines capable of triggering a humoral immune response, which are designed and constructed against disease-related cytokines as a potential innovative strategy for the treatmet of autoimmune diseases. At present, there are mainly two types of anti-cytokine vaccines for research and development, one is protein vaccines with coupling carriers or foreign epitopes, and the other is plasmid DNA vaccines capable of expressing cytokine immunogen. These two types of vaccines have shown the therapeutic effects against a variety of autoimmune diseases in preclinical and clinical studies. Different types of anti-cytokine vaccines and their mechanisms of action were introduced. The research progress of anti-cytokine vaccines for a variety of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc. was reviewed.

cytokine; foreign epitopes; active immunotherapy; vaccine; autoimmune disease

R392; R593.2

A

1001-5094（2014）06-0426-06

接受日期：2014-04-23

*通訊作者：高向東，教授；

研究方向：生物制藥；

Tel：025-83271543；E-mail：xiangdonggao_hotmail.com