王宇恒，郭薇，王欣，王辰，高向東，姚文兵

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

Fc融合蛋白在藥學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展

王宇恒，郭薇，王欣，王辰，高向東，姚文兵*

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009）

Fc融合蛋白是指利用基因工程等技術(shù)將某種具有生物活性的功能蛋白分子與Fc片段融合而產(chǎn)生的新型重組蛋白，其不僅保留了功能蛋白分子的生物學(xué)活性，還具有一些抗體的性質(zhì)，如通過結(jié)合相關(guān)Fc受體延長半衰期和引發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)等。對(duì)Fc融合蛋白及其在藥學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

Fc融合蛋白；免疫球蛋白Fc片段；Fc受體

抗體類藥物是當(dāng)前藥物研發(fā)的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，通常能較快獲得上市許可，并帶來較大的商業(yè)成功。進(jìn)入21世紀(jì)以來，美國FDA和歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）總共批準(zhǔn)了約20種抗體類藥物。借助傳統(tǒng)抗體的成功平臺(tái)，一種基于抗體結(jié)構(gòu)，將蛋白或多肽與免疫球蛋白Fc片段相融合的新功能重組蛋白也獲得了一定的發(fā)展。

Fc融合蛋白是指利用基因工程等技術(shù)將某種具有生物學(xué)活性的功能蛋白分子與Fc片段融合而產(chǎn)生的新型蛋白，功能蛋白可以是能結(jié)合內(nèi)源性受體（或配體）的可溶性配體（或受體）分子或其他需要延長半衰期的活性物質(zhì)（如細(xì)胞因子）。該類融合蛋白不僅保留了功能蛋白分子的生物學(xué)活性，并且還具有一些抗體的性質(zhì)，如長效半衰期。例如，普通重組IL-2體內(nèi)半衰期僅為6.9 min，而重組IL-2/Fc融合蛋白體內(nèi)循環(huán)半衰期則延長了近700倍[1]。

1 Fc融合蛋白的類別

根據(jù)是否需要發(fā)揮Fc段結(jié)合FcγR來介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）或結(jié)合補(bǔ)體C1q來介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）等的生物學(xué)活性，可將Fc融合蛋白分為溶細(xì)胞性（cyto-lytic）和非溶細(xì)胞性（non-lytic）。前者由功能性蛋白與天然或活性提高的Fc片段融合而成，不僅具有功能蛋白的生物學(xué)活性和長效血漿半衰期，并且保留了Fc段介導(dǎo)ADCC及CDC效應(yīng)的能力，可以靶向殺傷功能蛋白受體陽性細(xì)胞。在抗體應(yīng)用領(lǐng)域，尤其是具有抗腫瘤活性的抗體，通過優(yōu)化Fc段氨基酸組成或糖基化模式等，從而加強(qiáng)由其介導(dǎo)的ADCC、CDC等細(xì)胞毒活性的研究已經(jīng)成為一個(gè)熱點(diǎn)[2]。

非溶細(xì)胞性融合蛋白由功能性蛋白與活性降低的Fc片段融合，通過對(duì)Fc片段上補(bǔ)體受體結(jié)合域或糖基化模式的突變改造，調(diào)節(jié)Fc與相關(guān)受體的結(jié)合親和力，降低或消除ADCC和CDC效應(yīng)，只保留功能蛋白的生物學(xué)活性和Fc段長效體內(nèi)半衰期，而不產(chǎn)生細(xì)胞毒性。例如，研究者利用IgD和IgG4組成的雜合Fc（hybrid Fc，hyFc）與促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）融合，構(gòu)建不能結(jié)合FcγR I和C1q，無細(xì)胞毒性的長效EPO-hyFc分子，其半衰期達(dá)到了重組人EPO——阿法達(dá)貝泊?。╠arbepoetin alfa）的2倍[3]。Vafa等[4]通過氨基酸替換，微調(diào)蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)，破壞結(jié)合FcγR和補(bǔ)體的活性，構(gòu)建能夠完全消除免疫效應(yīng)功能，但能夠正常結(jié)合新生兒Fc受體（neonatal Fc receptor，F(xiàn)cRn），保持比IgG2更長循環(huán)血漿半衰期的IgG2-Fc突變體。Hristodorov等[5]通過比較6種去糖基化的hIgG單抗和它們的糖基化物的理化性質(zhì)和抗原結(jié)合力等，發(fā)現(xiàn)去糖基化的IgG1單抗具有與糖基化物相似的功能，并且由于前者引發(fā)免疫效應(yīng)的能力降低，從而更適用于作為治療慢性疾病藥物的融合伴侶。

2 Fc融合蛋白理化性質(zhì)和生物學(xué)活性的影響因素

Fc融合蛋白的2個(gè)組成部分，通常具有相對(duì)獨(dú)立的結(jié)構(gòu)域和功能，能夠從不同的角度影響該類分子的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性。

2.1 Fc結(jié)構(gòu)域

Fc融合蛋白的重要特點(diǎn)是包含F(xiàn)c片段，同時(shí)，這也是影響其理化性質(zhì)和生物學(xué)活性的關(guān)鍵因素。

抗體類藥物往往具有較長的血漿半衰期，人體內(nèi)源性免疫球蛋白在FcRn的保護(hù)下，血漿半衰期能達(dá)到19 d。Fc融合蛋白含有的Fc片段也能夠通過類似的原理延長其半衰期，即Fc片段通過CH2-CH3與FcRn結(jié)合并呈pH依賴性[6]：在pH 7.4的生理?xiàng)l件下，F(xiàn)cRn與Fc不結(jié)合；在細(xì)胞內(nèi)涵體pH 6.0～6.5的酸性條件下，兩者結(jié)合，從而避免融合分子在細(xì)胞內(nèi)被溶酶體等快速降解。同時(shí)，融合Fc片段能夠增大分子體積，降低腎清除率[7]。當(dāng)然，還可以通過基因工程手段對(duì)Fc段的氨基酸序列進(jìn)行突變，獲得半衰期更長的突變型融合蛋白。如阿斯利康的Motavizumab-YTE突變體的Fc段包含了3個(gè)突變：“YTE”，即252、254和256位的蛋氨酸（Met，M）、絲氨酸（Ser，S）和蘇氨酸（Thr，T）分別被酪氨酸（Tyr，Y）、T和谷氨酸（Glu，E）替換，Ⅰ期臨床研究證實(shí)本品在健康人體內(nèi)的血漿半衰期達(dá)到100 d，約為Motavizumab原型的2～4倍，而清除率僅為原型的71%～86%?！癥TE”這一突變技術(shù)將有望應(yīng)用于其他抗體的優(yōu)化，從而提高半衰期，減少給藥頻率[8]。

除了長效性，F(xiàn)c片段還能提高分子的穩(wěn)定性。Fc融合蛋白可以通過Fc鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接形成穩(wěn)定的二聚體，進(jìn)一步通過對(duì)二硫鍵的基因工程改造和修飾，還可以使Fc融合蛋白聚集成六聚體復(fù)合物[9]。Fc區(qū)域可以獨(dú)立折疊，保證伴侶分子體內(nèi)外的穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，與Fc進(jìn)行融合能夠提高蛋白在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)[10]，另一方面Fc片段可以與Protein A親和柱特異性結(jié)合，簡化Fc融合蛋白的純化步驟，這在相關(guān)生物制品的研發(fā)過程中具有重要的意義。

不同F(xiàn)c片段能夠特異性地結(jié)合體內(nèi)相關(guān)Fc受體（FcR），并發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能（見表1）[11]，F(xiàn)c片段結(jié)合FcR發(fā)揮的生物學(xué)功能主要有以下3類。

1）結(jié)合免疫細(xì)胞表面的激活性或抑制性受體，正向或負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。激活性受體（如FcγRⅡA等）的胞漿區(qū)含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM），而抑制性受體（如FcγRⅡB等）胞漿區(qū)則含有抑制性基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs，ITIM），分別起到活化和抑制免疫效應(yīng)的作用。

2）作為免疫復(fù)合物一部分，協(xié)助免疫細(xì)胞攝取抗原。如FcγR介導(dǎo)的抗原攝取能夠加強(qiáng)樹突狀細(xì)胞遞呈抗原和激活CD4+和CD8+T細(xì)胞的能力。

3）參與免疫球蛋白的運(yùn)輸，如IgG與FcRn的結(jié)合。

表1 主要Fc受體一覽Table 1 Summary of main Fc receptors

續(xù)表1

2.2 功能蛋白

雖然對(duì)Fc片段的改造會(huì)影響Fc融合蛋白的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性，但其藥理活性還是主要取決于功能蛋白部分。功能蛋白應(yīng)能特異性地結(jié)合某個(gè)靶點(diǎn)分子。例如，能夠結(jié)合腫瘤壞死因子（TNF）并拮抗其作用的上市藥物有：TNF全長抗體（如infliximab、adalimumab和golimumab），PEG修飾的Fab（如certolizumab pegol）和TNFR-Fc融合蛋白（如etanercept）。靶點(diǎn)為VEGF的藥物有：VEGF人源化抗體（如bevacizumab），衍生自bevacizumab的Fab（如ranibizumab）和VEGFR-Fc融合蛋白（如aflibercept）。此外，人抗白介素-1β單克隆抗體（如canakinumab）、重組IL-1R（如anakinra）和IL-1R/Fc融合蛋白（如rinolacept）均能與IL-1相結(jié)合。

對(duì)功能蛋白性質(zhì)的優(yōu)化，也將對(duì)整個(gè)融合分子產(chǎn)生積極影響。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）可通過多種機(jī)制明顯改善2型糖尿病患者血糖情況，但是內(nèi)源性GLP-1極易被體內(nèi)的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-IV）降解，血漿半衰期不足2 min，必須持續(xù)靜脈滴注或皮下注射才能產(chǎn)生療效，大大限制了其臨床應(yīng)用。禮來公司新研發(fā)的GLP-1/ Fc融合蛋白——dulaglutide[12]，通過融合hIgG4-Fc達(dá)到降低免疫原性、減少腎清除率和延長半衰期的目的，同時(shí)還將GLP-1改造為耐受DPP-IV的GLP-1酰胺類似物，在保證活性的前提下，進(jìn)一步提高了分子的穩(wěn)定性[13]。

3 Fc融合蛋白類藥物

1989年，Capon等首次在《自然》（Nature）上報(bào)道了一種能夠結(jié)合HIV囊膜蛋白gp120，阻礙HIV-1感染T細(xì)胞和單核細(xì)胞的CD4-Fc融合蛋白[14]，此后，基于抗體Fc段的Fc融合蛋白的研究和開發(fā)在世界范圍內(nèi)得到了迅速的發(fā)展。

3.1 已上市藥物

2012年，阿達(dá)木單抗（通用名：adalimumab，商品名：Humira）、英夫利昔單抗（通用名：infliximab，商品名：Remicade）和依那西普（通用名：etanercept，商品名：Enbrel）這3種治療自身免疫性疾病的抗體類藥物分別以92.65、82.15和79.63億美元的全球銷售額榮登當(dāng)年最暢銷藥品榜單前三甲。作為最成功的Fc融合蛋白藥物，Enbrel在2013年的全球銷售額也達(dá)到了46.81億美元，超過了除Humira之外的其他單抗類藥物。

目前，由FDA批準(zhǔn)上市的Fc融合蛋白類藥物主要有7種（見表2），均由重組內(nèi)源性多肽或其突變體與Fc片段融合而成，大多數(shù)涉及自身免疫性疾病的治療；在表達(dá)方式上，除了romiplostim由大腸桿菌進(jìn)行原核表達(dá)，其余均由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)。由于原核表達(dá)缺少真核轉(zhuǎn)錄后的蛋白修飾過程，酵母、昆蟲和植物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄后加工修飾體系與哺乳動(dòng)物細(xì)胞不完全相同，且表達(dá)的蛋白在糖鏈的結(jié)構(gòu)和組分上與哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的蛋白有所差異。鑒于糖基化作用對(duì)于抗體類藥物的重要意義[15]，為了獲得蛋白折疊、理化性質(zhì)和生物學(xué)活性等方面更接近于天然狀態(tài)的的蛋白分子，利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)Fc融合蛋白已經(jīng)成為一種趨勢(shì)[16]。

表2 FDA批準(zhǔn)的Fc融合蛋白類藥物Table 2 Fc fusion protein therapeutic agents approved by FDA

3.2 臨床在研藥物

除了已經(jīng)上市的Fc融合蛋白類藥物，目前還有很多在研藥物已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究階段（見表3）。

Amgen 公司的trebananib能夠通過結(jié)合血管緊張素1和2，抑制兩者與Tie2受體的結(jié)合，從而抑制因血管增生導(dǎo)致的腫瘤惡化，該藥物目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括TRINOVA-1、TRINOVA-2、TRINOVA-3共3個(gè)部分，其中第一部分的研究結(jié)果已于2013年6月在Amgen公司官網(wǎng)上發(fā)布。

Biogen Idec公司開發(fā)了用于治療乙型血友病的Ⅸ因子-Fc融合蛋白和用于治療甲型血友病的Ⅷ因子-Fc融合蛋白，其Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，F(xiàn)c融合重組蛋白的血漿半衰期均比原型分子長，且對(duì)血友病患者急性出血有良好的預(yù)防作用。

2013年6月，美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）芝加哥會(huì)議上，禮來公司公布了其開發(fā)的治療2型糖尿病的新藥dulaglutide的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)。該藥由GLP-1類似物和hIgG4-Fc融合而成，是一種長效GLP-1受體激動(dòng)劑，具有每周給藥1次和耐受性良好的優(yōu)點(diǎn)[17]。3項(xiàng)分別名為AWARD-1、AWARD-3、AWARD-5的研究數(shù)據(jù)顯示，與二甲雙胍、艾塞那肽注射液（商品名：Byetta）和磷酸西格列?。ㄉ唐访篔anuvia）相比，dulaglutide有良好的降低血糖和控制體質(zhì)量的效果。禮來已于2013年10月向FDA和EMA提交了新藥上市許可申請(qǐng)，若能獲得批準(zhǔn)，dulaglutide將與同樣是每周注射1次的糖尿病藥物——艾塞那肽緩釋注射用混懸劑（商品名：Bydureon），以及每天1次的Victoza、2天1次的Byetta等藥物角逐抗糖尿病藥物市場(chǎng)。不少糖尿病患者往往需要2種或以上藥物才能有效控制血糖，因此，只需要每周給藥1次的注射劑具有很大的應(yīng)用潛力。同時(shí)，禮來也在研發(fā)便捷且病人用藥依從性較好的相關(guān)給藥設(shè)備。

表3 已進(jìn)入Ⅱ或Ⅲ期臨床研究的Fc融合蛋白類藥物Table 3 Fc fusion protein therapeutic agents in Phase II/III studies

4 Fc融合蛋白在疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用

疫苗設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于有效活化抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC），促進(jìn)抗原遞呈和激活免疫反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞。采自病人的單核細(xì)胞可以先經(jīng)體外誘導(dǎo)生成DC，再通過抗原肽刺激、抗原基因轉(zhuǎn)染、腫瘤提取物刺激以及與腫瘤細(xì)胞融合等方法負(fù)載相應(yīng)的抗原，從而制備能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)殺傷性T細(xì)胞，激發(fā)免疫反應(yīng)的DC疫苗，發(fā)揮長效的抗腫瘤、抗病毒作用。由于APC表面能夠表達(dá)FcR，所以抗原-Fc融合蛋白能夠作為抗原運(yùn)載工具，借助Fc片段靶向結(jié)合APC，縮短抗原在血漿中的游離時(shí)間，減少蛋白酶對(duì)抗原的降解，提高抗原半衰期，從而加強(qiáng)抗原的遞呈。其中，轉(zhuǎn)染抗原-Fc基因的DC細(xì)胞，不僅能夠持續(xù)表達(dá)抗原-Fc融合分子，產(chǎn)生較長效的免疫激活，還可以克服其他體外抗原刺激方法不可避免的問題，如抗原MHC復(fù)合物解離或細(xì)胞MHC分子降解。由于細(xì)胞內(nèi)能夠結(jié)合Fc并影響免疫反應(yīng)的受體蛋白如FcRL（Fc receptor-like）[18]和TRIM21 （tripartite motifcontaining protein 21）[19]等不斷被發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)c融合蛋白類疫苗能結(jié)合的受體不僅僅局限于APC表面的FcR，應(yīng)用前景也將大大擴(kuò)展。

4.1 Fc骨架的選擇

目前用于疫苗研究的Fc融合蛋白大多數(shù)都以IgG-Fc為骨架，Loureiro等[20]利用昆蟲細(xì)胞表達(dá)了血凝素/hIgGFc融合蛋白，并證明了其在動(dòng)物體內(nèi)的免疫原性，為流感疫苗的研究提供了一種候選方案。Du等[21]將H5N1血凝素和hIgG-Fc融合構(gòu)建重組疫苗，并證實(shí)該分子能夠誘發(fā)已免疫小鼠產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。以HIV為治療目標(biāo)的多數(shù)在研疫苗也是基于最常見的IgG-Fc骨架，如p24-mIgG1/mIgG2a[22]、p24-mIgG2a[23]、gp41-hIgG1[24]等。但是，在某些特殊情況下，利用其他類別的免疫球蛋白作為融合骨架，可能會(huì)取得更好的治療效果。比如，IgA是黏膜免疫中最為重要的抗體分子，能夠通過形成免疫復(fù)合物，誘導(dǎo)強(qiáng)效的促炎反應(yīng)保護(hù)黏膜免受病原體的傷害，因此研究黏膜免疫疫苗時(shí)，將抗原與IgA-Fc融合比與IgG-Fc更適合。FcRL4主要在上皮和黏膜淋巴組織邊緣區(qū)的記憶B細(xì)胞上表達(dá)，是目前唯一已知的IgA的抑制性受體。有研究表明，下調(diào)HIV感染病人體內(nèi)記憶B細(xì)胞的FcRL4等抑制性受體，能夠促進(jìn)B細(xì)胞的增殖，并提高HIV特異性抗體分泌細(xì)胞、B細(xì)胞相關(guān)趨化因子和細(xì)胞因子的水平[25]。因此，可以設(shè)計(jì)基于IgA-Fc骨架的Fc融合蛋白，封閉FcRL4的作用，從而提高機(jī)體對(duì)HIV或其他慢性病毒感染的反應(yīng)力。

4.2 效價(jià)的提高

為了提高Fc融合蛋白結(jié)合APC上低親和力受體的能力，Mekhaiel等[26]構(gòu)建了一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、效價(jià)提高的包含12個(gè)融合抗原的Fc融合蛋白六聚體，并通過原子力顯微鏡展示了其柱狀空間結(jié)構(gòu)。沒有融合抗原時(shí)，六聚體能選擇性結(jié)合FcγR，且親和力大大超過了單體形式。融合抗原后，為了降低抗原與Fc片段空間結(jié)構(gòu)的相互影響，可以選擇鉸鏈區(qū)較長的IgG3作為高效價(jià)多聚Fc融合蛋白的骨架。

4.3 抗原的選擇

為了保證Fc融合蛋白類疫苗的有效性，應(yīng)融合能夠被APC上的固有受體識(shí)別的抗原，比如病毒表面糖蛋白抗原或腫瘤相關(guān)抗原等。Hong等[27]為了將HBsAg與mIgG2a-Fc融合，構(gòu)建了Lentivector HBS-Fc-lv重組質(zhì)粒，質(zhì)粒轉(zhuǎn)染293細(xì)胞后，HBsAg上清表達(dá)量為對(duì)照組（即轉(zhuǎn)染了Lentivector HBS-lv質(zhì)粒的293細(xì)胞）的10倍；以Lentivector- HBS-Fc-lv免疫正常小鼠，能誘發(fā)HBsAg特異性被動(dòng)免疫反應(yīng)；而免疫HBsAg轉(zhuǎn)基因鼠（血清中存在低水平HBsAg，為HBV慢性感染模型鼠）則能破壞其免疫耐受，增強(qiáng)HBsAg特異性免疫反應(yīng)，更重要的是實(shí)現(xiàn)了特異性抗體的血清轉(zhuǎn)換，從而為抗病毒藥物，尤其是慢性HBV感染治療提供了新思路。誘發(fā)抗瘤免疫反應(yīng)的一個(gè)重要挑戰(zhàn)是實(shí)現(xiàn)DC細(xì)胞對(duì)原始或修飾后腫瘤抗原的有效攝取和加工，從而激活免疫效應(yīng)細(xì)胞和限制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性。Gil等[28]以雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的模擬肽47-LDA為抗原分子，設(shè)計(jì)了47-LDA-Fcγ2a-DC疫苗，該疫苗能夠激活和擴(kuò)增腫瘤特異性CD8+細(xì)胞，抑制原發(fā)性腫瘤生長，誘發(fā)比47-LDA-DC疫苗更高水平的免疫反應(yīng)和保護(hù)作用，且抗癌效果與表達(dá)47-LDA-Fcγ2a融合蛋白的重組溶瘤痘苗病毒疫苗的效果相當(dāng)。

5 Fc融合蛋白的非臨床應(yīng)用

可溶性Fc融合蛋白不僅在免疫治療領(lǐng)域有重要應(yīng)用，且隨著研究的深入，還可以應(yīng)用于流式細(xì)胞、免疫組化、體外活性檢測(cè)[29]和蛋白微陣列檢測(cè)等非臨床領(lǐng)域。功能分子（如酶、抗原、受體、配體、細(xì)胞因子等）融合Fc后不僅能提高穩(wěn)定性，而且可以通過Fc與proteinA/G的結(jié)合作用，將Fc融合蛋白綁定在連有proteinA/G的固相載體上，構(gòu)建蛋白微陣列或微球，從而捕獲復(fù)雜組分（如血液、組織液、細(xì)胞裂解液、淋巴液等）中能與之特異性結(jié)合的待測(cè)蛋白，以探索蛋白之間的相互作用。Ramani等[30]將細(xì)胞分泌蛋白-Fc融合分子與proteinA微球結(jié)合形成多價(jià)復(fù)合物，構(gòu)建蛋白微陣列，篩選能與其相互作用的分子。

6 結(jié)語

治療性抗體及其類似物的相關(guān)研究表明，以體內(nèi)蛋白（如受體或細(xì)胞因子等）為直接靶點(diǎn)的藥物可以有多種設(shè)計(jì)思路，包括直接拮抗其作用的特異性抗體、Fab片段和受體-Fc融合蛋白等。隨著生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，通過分析已有的配體/受體結(jié)構(gòu)信息和相互作用模型等，可以設(shè)計(jì)能與相應(yīng)受體（或配體）結(jié)合的配體（或受體）-Fc融合蛋白，其一方面保留了功能蛋白的活性，另一方面具有抗體Fc片段的多種性質(zhì)，并可通過調(diào)整Fc的活性和功能，滿足實(shí)際應(yīng)用需要。Fc融合蛋白作為抗體應(yīng)用的一個(gè)衍生領(lǐng)域，憑借其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和活性特點(diǎn)，在臨床和非臨床領(lǐng)域都將有著廣泛的應(yīng)用前景。

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Fc fusion protein is a new kind of recombinant protein fused with a functional part and Fc fragment part. Fc fusion protein not only maintains the bioactivity of functional part but also acquires the properties of antibody, such as binding Fc receptors to get longer half-life and to induce antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) effect. The Fc fusion proteins and their research progress in pharmaceutical feld have been reviewed in this paper.

Fc fusion protein ; Fc fragment of immunoglobulin ; Fc receptor

Q78

A

1001-5094（2014）06-0419-07

接受日期：2014-03-31

*通訊作者：姚文兵，教授；

研究方向：多肽、蛋白質(zhì)類藥物的分子改構(gòu)和定點(diǎn)修飾研究；

Tel：025-83271218；E-mail：wbyao@cpu.edu.cn

Advances in Research on Fc Fusion Protein in Pharmaceutical Field

WANG Yuheng, GUO Wei, WANG Xin, WANG Chen, GAO Xiangdong, YAO Wenbing

( School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)