王祥，徐寒梅

（中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京210009）

抗腫瘤動(dòng)物類中藥的研究進(jìn)展

王祥，徐寒梅*

（中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京210009）

動(dòng)物類中藥資源豐富，其在腫瘤治療中取得的療效引起醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛關(guān)注，已成為抗腫瘤藥物的一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。然而，抗腫瘤動(dòng)物類中藥成分復(fù)雜，其有效成分和作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步明確。綜述常用抗腫瘤動(dòng)物類中藥及其活性成分、抗腫瘤動(dòng)物類中藥作用機(jī)制與臨床應(yīng)用，以期為抗腫瘤動(dòng)物類中藥的深入研究與開(kāi)發(fā)提供參考。

動(dòng)物類中藥；抗腫瘤活性；有效成分；作用機(jī)制；臨床應(yīng)用

我國(guó)幅員遼闊、物產(chǎn)豐富，盛產(chǎn)許多具有藥用價(jià)值的動(dòng)物。動(dòng)物類中藥在疾病治療中的應(yīng)用在我國(guó)有著悠久的歷史，戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的《山海經(jīng)》中就有相關(guān)記載，而《本草綱目》中更是記載了數(shù)百種動(dòng)物類中藥，其中不乏具明確抗腫瘤功效的藥材，但其有效成分和作用機(jī)制尚不十分清楚。本文對(duì)近年來(lái)抗腫瘤動(dòng)物類中藥的研究進(jìn)展作一綜述，為抗腫瘤動(dòng)物類中藥的深入研究與開(kāi)發(fā)提供參考。

1 常用抗腫瘤動(dòng)物類中藥及其活性成分

1.1 有毒動(dòng)物類中藥材

1.1.1 蟾蜍 蟾蜍（Toad），蟾蜍科，蟾蜍屬，別名癩蛤蟆，在我國(guó)分為中華大蟾蜍和黑眶蟾蜍2種，其中中華大蟾蜍皮膚粗糙，全身布滿大小不等的圓形瘰疣，四肢粗壯，前肢短、后肢長(zhǎng)，趾端無(wú)蹼。蟾酥是蟾蜍表皮腺體分泌的一種白色乳狀液體，其抗腫瘤活性成分主要是蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯和吲哚生物堿，蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯能抑制由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）介導(dǎo)的血管新生[1]。

1.1.2 斑蝥 斑蝥（Mylabris），鞘翅目，芫青科，別名芫青、花殼蟲(chóng)等，體形呈長(zhǎng)圓形，胸腹部烏黑色，有特殊臭氣，主產(chǎn)于河南、廣西、安徽、江蘇、湖南、貴州等省。斑蝥體中的抗腫瘤活性成分為斑蝥素，但其毒副作用較大，國(guó)內(nèi)外已合成了毒副作用較小的各種斑蝥素衍生物[2]。

1.1.3 水蛭 水蛭（Whitmania pigra Whitman），顎蛭目，水蛭科，別名螞蟥，體形稍扁，腹面平坦，前后兩端各有吸盤，產(chǎn)于內(nèi)陸淡水水域。水蛭素是從水蛭及其唾液腺中提取的一種由65～66個(gè)氨基酸組成的活性小分子蛋白質(zhì)。

1.1.4 蜈蚣 蜈蚣（Scolopendra subspinipes），蜈蚣科，蜈蚣屬，別名千足蟲(chóng)、天蟲(chóng)等，身體由許多體節(jié)組成，每一節(jié)上均長(zhǎng)有腳，第1對(duì)腳呈鉤狀，鉤端有毒腺口，能排出毒汁，主產(chǎn)于全國(guó)各地的雨林。蜈蚣體內(nèi)含有溶血性蛋白質(zhì)和組胺樣物質(zhì)等有毒成分，也是抗腫瘤的主要活性成分[3]。

1.1.5 蛇 蛇（Serpentes），有鱗目，蛇亞目，別名小龍、長(zhǎng)蟲(chóng)，身體細(xì)長(zhǎng)，無(wú)可活動(dòng)的眼瞼，身體表面覆蓋有鱗，分布于全國(guó)各地。蛇毒是毒蛇毒腺中分泌出來(lái)的一種液體，主要成分是毒性蛋白。

1.1.6 蝎子 蝎子，蝎目，鉗蝎科，我國(guó)的蝎子有15種，其中東亞鉗蝎（Buthus martensii Karsch）分布較多，常用以入藥。蝎子身體分為頭胸部、前腹部、后腹部等3部分，整個(gè)身體似琵琶狀，全身表面為高度幾丁質(zhì)化的硬皮。蝎毒主要含有神經(jīng)毒素、心臟毒素、溶血毒素、透明質(zhì)酸酶、磷脂酶等成分，目前已從蝎毒中分離得到一種新型抗腫瘤多肽[4]。

1.1.7 土鱉蟲(chóng) 土鱉蟲(chóng)（Eupolyphage seu Steleophage），蜚蠊目，鱉蠊科，別名土鱉、土元，體形呈扁平卵形，前窄后寬，胸部有足3對(duì)，主產(chǎn)于湖北、福建、廣東、廣西、海南等省。土鱉蟲(chóng)體內(nèi)的抗腫瘤活性成分主要是糖蛋白，而從其體中分離得到的纖溶活性蛋白（EFP）具有抑制血管生成的作用[5]。

1.1.8 露蜂房 露蜂房（Polistes mandarinus Saussure），胡蜂科，別名蜂腸、百穿等。露蜂房體中主要含有蜂蠟、樹(shù)脂、露蜂房油等成分，其中有毒的露蜂房油是主要的抗腫瘤成分[6]。

1.2 無(wú)毒動(dòng)物類中藥材

1.2.1 文蛤 海洋生物文蛤（Meretrix meretrix L），簾蛤科，文蛤?qū)?，別名花蛤、白利殼等，貝殼略呈三角形，腹緣呈圓形，殼質(zhì)堅(jiān)厚，兩殼大小相等，主產(chǎn)于廣東、山東、福建、江蘇等沿海地區(qū)?，F(xiàn)已從文蛤體內(nèi)分離得到一種新型抗腫瘤蛋白[7]。

1.2.2 鹿茸 鹿茸（Cornu cervi Pantotrichum），名貴中藥材，質(zhì)地硬而脆，氣微腥，味咸。鹿茸中含有磷脂、糖脂、激素、脂肪酸、蛋白質(zhì)等多種成分，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化和增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

1.3 主要抗腫瘤動(dòng)物類中藥產(chǎn)品

目前已有多種動(dòng)物類中藥被成功開(kāi)發(fā)為抗腫瘤藥品（見(jiàn)表1）。

表1 已上市的抗腫瘤動(dòng)物類中藥產(chǎn)品Table 1 The marketed anti-tumor products made from traditional Chinese medicines of animal origin

2 抗腫瘤動(dòng)物類中藥作用機(jī)制

2.1 直接殺傷腫瘤細(xì)胞

動(dòng)物類中藥材大多含有各自獨(dú)特的活性成分，在腫瘤治療中也顯現(xiàn)出其獨(dú)特療效。許多動(dòng)物類中藥都具有細(xì)胞毒性，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

魯鈺等[8]研究發(fā)現(xiàn)，從白眉蝮蛇蛇毒中分離出的細(xì)胞毒素在體外對(duì)胃癌細(xì)胞具有極強(qiáng)的殺傷能力。通過(guò)透射電鏡觀察可見(jiàn)，經(jīng)此細(xì)胞毒素作用過(guò)的腫瘤細(xì)胞其表面微絨毛減少，細(xì)胞膜破損，線粒體腫脹并形成空泡，核被膜消失，細(xì)胞核濃縮形成新月?tīng)畹蛲鲂◇w。張及祿等[9]從長(zhǎng)白山棲巖蝮蛇蛇毒中分離出一種小分子多肽，其能在體外直接殺傷多種腫瘤細(xì)胞，從電鏡下觀察可見(jiàn)，經(jīng)其處理后的腫瘤細(xì)胞均變圓，并從培養(yǎng)瓶瓶壁上脫落，漂浮在培養(yǎng)液中，形成死細(xì)胞團(tuán)。El-Refaei等[10]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，乳腺腫瘤細(xì)胞經(jīng)7 mg·L-1的Cerastes cerastes毒蛇蛇毒（CCV）作用后，于24 h時(shí)有20%的細(xì)胞脫離細(xì)胞層，于48 h時(shí)則有60%的細(xì)胞被殺死。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

腫瘤細(xì)胞是正常細(xì)胞分化機(jī)制失控而具有無(wú)限增殖能力的細(xì)胞，與正常細(xì)胞最本質(zhì)的區(qū)別是，其基因組發(fā)生不同形式突變，基因調(diào)控異常，導(dǎo)致細(xì)胞分化障礙，呈現(xiàn)未分化細(xì)胞狀態(tài)，增殖能力異常旺盛。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化是指，在細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑的作用下，腫瘤細(xì)胞的形態(tài)特征、生長(zhǎng)方式和速度以及基因表達(dá)等均接近回歸正常，甚至完全轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞。而細(xì)胞的分化程度一般是從細(xì)胞形態(tài)、生化指標(biāo)以及細(xì)胞周期等方面來(lái)判定。

Wu等[11]在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，壁虎提取物能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化，致使肝癌細(xì)胞形態(tài)由多邊形轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N形。堿性磷酸酶（ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT)在正常肝細(xì)胞中低表達(dá)而在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)，是癌變的重要指標(biāo)。孫華穎[12]研究發(fā)現(xiàn)，壁虎水提液能顯著降低人肝癌Bel-7402細(xì)胞中ALP和γ-GT的表達(dá)，說(shuō)明其能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞向正常細(xì)胞分化。Chen等[13]在對(duì)從壁虎中提取的多糖-蛋白復(fù)合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，此復(fù)合物可顯著抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞的分化與增殖。Costa等[14]研究發(fā)現(xiàn)，蛇毒中一種金屬蛋白酶-解聚素復(fù)合物jararhagin可誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞向神經(jīng)樣細(xì)胞分化，刺激神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞長(zhǎng)出突觸，且其誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞分化的作用并不呈劑量依賴性，即在低濃度時(shí)可顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，而在高濃度時(shí)這種誘導(dǎo)作用反而減弱，呈現(xiàn)出U型量效關(guān)系。覃柳燕等[15]在研究中也發(fā)現(xiàn)，眼鏡蛇蛇毒中神經(jīng)生長(zhǎng)因子可誘導(dǎo)大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞向神經(jīng)樣細(xì)胞分化，長(zhǎng)出突觸。Amano等[16]則在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，蟾毒靈能通過(guò)激活人髓細(xì)胞白血病HL-60細(xì)胞中胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK），上調(diào)細(xì)胞核維生素D受體相關(guān)基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在感受到相應(yīng)信號(hào)刺激后發(fā)生的由基因控制的主動(dòng)性細(xì)胞死亡過(guò)程，是一系列生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。細(xì)胞凋亡主要表現(xiàn)為核染色質(zhì)的濃縮致密，DNA分子被特異性Ca2+/Mg2+依賴的DNA內(nèi)切酶在核小體之間切斷，隨后細(xì)胞膜表面突起與細(xì)胞主體分離，形成多個(gè)大小不等的有膜包裹的凋亡小體。多細(xì)胞生物通過(guò)細(xì)胞增殖和凋亡來(lái)維持自身穩(wěn)定，而細(xì)胞凋亡受阻是腫瘤發(fā)病機(jī)制之一（Thompson, Science, 1995年）。所以，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療腫瘤的一個(gè)重要策略。

Bcl-2家族和Caspase家族是參與調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要蛋白。Li 等（Cell, 1998年）研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞受到凋亡信號(hào)的刺激后，細(xì)胞中Caspase-8被激活并釋放到胞漿中，進(jìn)而激活效應(yīng)型Caspase，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Huan等[17]則在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，人膀胱癌T24細(xì)胞和結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞經(jīng)不同濃度的斑蝥素作用后，細(xì)胞中相對(duì)分子質(zhì)量為116 000的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP-116)、Procaspase 3、Bcl-2的表達(dá)量均隨著所給斑蝥素濃度的升高而降低，相對(duì)分子質(zhì)量為85 000的PARP-85的表達(dá)量卻隨著斑蝥素濃度的升高而增加，而細(xì)胞中PARP-116被Caspase 3剪切成PARP-85后便失去修復(fù)損傷DNA的酶活力，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

Li等[18]研究發(fā)現(xiàn)，主要成分為鮮壁虎和鮮金錢白花蛇草的金龍膠囊可阻斷胰腺癌BxPC-3細(xì)胞的細(xì)胞周期，使細(xì)胞周期停留在S期和G2/M期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。Nunes等[19]在癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，蝮蛇毒素能促進(jìn)磷脂酰絲氨酸向膜外翻轉(zhuǎn)及線粒體去極化，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。D' Suze等[20]從蝎毒中分離純化出2個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量分別為2 900和3 000的活性多肽，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其作用于乳腺癌SKBR3細(xì)胞5 h后，可分別誘導(dǎo)6.3%和4.1%的癌細(xì)胞凋亡，且癌細(xì)胞凋亡率隨著其作用時(shí)間的延長(zhǎng)而升高。此外，有研究者從海鞘中分離得到一種四氫異喹啉生物堿，并發(fā)現(xiàn)其能通過(guò)顯著上調(diào)腫瘤細(xì)胞中p53的表達(dá)水平而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，具有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，目前該生物堿已進(jìn)入用于卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和兒科癌癥治療的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望開(kāi)發(fā)成一種高效的抗腫瘤新藥[21-22]。

2.4 抑制腫瘤新生血管的形成

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤血管有著密切聯(lián)系。人體正常血管呈直線形，而腫瘤血管是螺旋形，因此腫瘤血管內(nèi)的血流量增大，血壓增加，血液流速加快，可為腫瘤提供充足營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致瘤體快速增殖。同時(shí)，腫瘤新生血管的形成也是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，抑制或破壞腫瘤新生血管的形成及生長(zhǎng)，可達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的目的。血管新生是機(jī)體內(nèi)促血管生成細(xì)胞因子和抑制血管生成細(xì)胞因子相互作用的結(jié)果，其中VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF)是體內(nèi)主要的促血管生成細(xì)胞因子。

Huh等[23]在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，蜂毒在1和10 mg·L-1的質(zhì)量濃度下對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）小管形成的抑制率分別為74%和89%，而在5 mg·L-1的質(zhì)量濃度下能顯著抑制血管生成相關(guān)信號(hào)通路中蛋白激酶B（AKT）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，從而抑制血管生成。鄧秀梅等[24]考察了蜈蚣多糖蛋白復(fù)合物對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將每枚雞胚分別與5、10和20 μg蜈蚣多糖蛋白復(fù)合物共孵育后，雞胚絨毛尿囊膜血管生成的抑制率分別為18.5%、31.3%和42.4%。Lucena等[25]對(duì)2種蛇的解聚素進(jìn)行重組，得到2種不同的重組解聚素——r-viridistatin 2和r-mojastin 1，體外研究發(fā)現(xiàn)，它們?cè)?2 μmol·L-1濃度下均能抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管生成，抑制率分別為55%和53%。

2.5 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

腫瘤有良性和惡性之分，兩者的主要區(qū)別在于，惡性腫瘤有轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的傾向，良性腫瘤則無(wú)。腫瘤的轉(zhuǎn)移方式通常有以下4種: 1)直接蔓延到鄰近部位；2)原發(fā)腫瘤細(xì)胞隨著淋巴引流，由近及遠(yuǎn)轉(zhuǎn)移到各級(jí)淋巴結(jié)，也可逆向轉(zhuǎn)移；3)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管，隨血液轉(zhuǎn)移至另一部位形成繼發(fā)性腫瘤；4)腫瘤細(xì)胞脫落后種植性轉(zhuǎn)移到另一部位形成腫瘤。轉(zhuǎn)移是腫瘤預(yù)后不良的征兆，也是腫瘤難以徹底治愈的一個(gè)重要因素。腫瘤細(xì)胞的黏附性在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用，腫瘤細(xì)胞的黏附包括腫瘤細(xì)胞自身間和腫瘤細(xì)胞與其他細(xì)胞的黏連。

Morjen等[26]從蛇毒中分離出一種絲氨酸蛋白酶抑制劑PIVL，研究發(fā)現(xiàn)，其能顯著抑制人惡性膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲，IC50分別為250、100 和100 nmol·L-1。纖黏蛋白（FN)和金屬蛋白酶-9（MMP-9)在腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和淋巴轉(zhuǎn)移中起重要作用，張力冰等[27]采用免疫細(xì)胞學(xué)與western blot方法檢測(cè)胰腺癌細(xì)胞中FN和MMP-9的表達(dá)量時(shí)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞經(jīng)蝎毒多肽提取物作用后，F(xiàn)N和MMP-9的表達(dá)量明顯減少；而癌細(xì)胞黏附和侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)蝎毒多肽提取物作用后，胰腺癌細(xì)胞的黏附力、侵襲力和遷移能力顯著下降。Cho等[28]則發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽能經(jīng)JNK/p38和NF-кB通路抑制MMP-9基因的活化，從而抑制MMP-9的表達(dá)。Rosenow等[29]從蛇毒中分離出一種整合蛋白抑制因子，考察腫瘤肝轉(zhuǎn)移的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，其能有效抑制腫瘤細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移。

2.6 提高機(jī)體免疫力

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與整個(gè)機(jī)體的免疫功能減退密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體的免疫功能正常時(shí)，腫瘤細(xì)胞不易產(chǎn)生和生長(zhǎng)；當(dāng)機(jī)體免疫力減退時(shí)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)被打破，腫瘤發(fā)生的機(jī)率增大。人體淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境內(nèi)能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，淋巴細(xì)胞對(duì)自身腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出的殺傷活性被稱為自身腫瘤細(xì)胞殺傷活性[30]。

Zhao等[31]從蜈蚣體內(nèi)提取到一種糖蛋白，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其能提高荷瘤鼠體內(nèi)T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的比例，增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，蝎毒中提取的抗癌多肽可明顯提高機(jī)體中CD4+淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值，改善荷瘤機(jī)體細(xì)胞免疫的抑制狀態(tài)，提高機(jī)體免疫力[32]。Pontes等[33]在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，從蛇毒中分離出的一種氨基酸氧化酶LAAO能激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)IL-8和TNF-α的釋放。田彥玲等[34]在考察牛黃天龍方藥對(duì)小鼠細(xì)胞免疫功能的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，該藥在不同劑量下均可逆轉(zhuǎn)H22肝癌模型小鼠細(xì)胞免疫功能受抑制的狀況，改善T細(xì)胞亞群比例，從而改善機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。

2.7 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性

腫瘤細(xì)胞多藥耐藥（MDR)是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的其他抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的現(xiàn)象。MDR的產(chǎn)生往往是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一，其產(chǎn)生機(jī)制十分復(fù)雜，但研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腫瘤耐藥細(xì)胞都有一個(gè)共同特點(diǎn)，即MDR基因和MDR相關(guān)蛋白基因高表達(dá)，而這些基因的表達(dá)又受到另外一些基因及蛋白的調(diào)節(jié)，如p53、P-糖蛋白（P-gp）等。P-gp是一種ATP依賴性的藥物外排泵，可利用ATP水解時(shí)釋放的能量主動(dòng)將疏水親脂性化療藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低于有效殺傷濃度，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。在治療腫瘤時(shí)可以選擇這些調(diào)控基因及蛋白作為突破口。目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)劑大多毒副作用較大，限制了其臨床應(yīng)用。李桂生等[35]研究發(fā)現(xiàn)，耐藥肝癌細(xì)胞經(jīng)蝎毒處理后可降低MDR1 mRNA拷貝數(shù)和P-gp的表達(dá)，減少抗腫瘤藥物從癌細(xì)胞內(nèi)泵出，逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的MDR。Zhang等[36]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，蟾毒靈能上調(diào)p53蛋白在肝癌HepG2細(xì)胞中的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)HepG2細(xì)胞的MDR。

3 抗腫瘤動(dòng)物類中藥的臨床應(yīng)用

我國(guó)應(yīng)用在臨床上的動(dòng)物類中藥材從昆蟲(chóng)類、甲殼類、軟體類、爬行類到鳥(niǎo)類等，種類繁多，是傳統(tǒng)中藥庫(kù)中的寶貴財(cái)富。且我國(guó)在動(dòng)物類中藥的臨床應(yīng)用過(guò)程中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也因動(dòng)物類中藥的療效顯著，挽救了許多腫瘤患者的生命。

3.1 金龍膠囊

張素珍等[37]將44例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分成2組，治療組給予口服金龍膠囊，對(duì)照組采用最佳支持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組臨床受益率為77.27%，高于對(duì)照組的36.36%；治療組受試者病情惡化率為22.73%，低于對(duì)照組的63.64%。鐘豪等[38]則在中晚期非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用金龍膠囊聯(lián)合放化療的治療組受試者完全緩解率和有效率分別為16.7%和61.1%，而單純采用放化療的對(duì)照組受試者完全緩解率和有效率分別為13.9%和58.3%；且治療組受試者的毒副反應(yīng)要小于對(duì)照組，生活質(zhì)量高于對(duì)照組。

3.2 華蟾素注射液

王為民等[39]在華蟾素注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，在奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶三聯(lián)化療的同時(shí)加用華蟾素注射液的治療組有效率高于單純?nèi)?lián)化療的對(duì)照組（35.00% vs 30.43%），且治療組的不良反應(yīng)顯著少于對(duì)照組。董亮亮等[40]在42例晚期乳腺癌患者的臨床治療中發(fā)現(xiàn)，單純化療的對(duì)照組（n=22）總有效率為45.5%，而化療后加用華蟾素注射液的治療組（n=20）總有效率為50.0%；在疼痛緩解方面，治療組有3例完全緩解，10例部分緩解，緩解率為65.0%，而對(duì)照組緩解率為50.0%；在生活質(zhì)量方面，治療組有10例得到改善，5例穩(wěn)定，改善率為75.0%，而對(duì)照組的改善率為59.1%。

3.3 海生素

陳守國(guó)等[41]在128例胃癌、膽管癌、食管癌、乳腺癌等晚期癌癥患者的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用海生素注射液治療后，有20例部分緩解，69例病情穩(wěn)定，客觀有效率為15.7%，疾病控制率為70.1%；生活質(zhì)量方面，有47例得到改善，54例穩(wěn)定。劉繼筑等[42]在晚期惡性腫瘤患者中進(jìn)行的海生素對(duì)化療減毒和增效作用的臨床研究顯示，化療后加用海生素腸溶膠囊的治療組（n=80）有效率為57.5%，而單純化療的對(duì)照組（n=52）有效率僅為34.6%；且治療組患者化療后的毒副反應(yīng)較對(duì)照組明顯減輕。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，許多抗腫瘤動(dòng)物類中藥在前期研究和臨床應(yīng)用中，都取得了良好療效。不過(guò)，這些藥品大多以動(dòng)物類中藥與其他類中藥配伍而成，如金龍膠囊是以鮮壁虎配伍鮮金錢白花草炮制而成；此外，抗腫瘤動(dòng)物類中藥活性成分大多毒性較大，不能直接用于腫瘤的治療，需經(jīng)適當(dāng)?shù)男揎椄脑旌螅蛊溲苌镌诒３衷谢钚缘幕A(chǔ)上降低毒副作用，方可用于腫瘤治療，如奇寧注射液便是以斑蝥素衍生物斑蝥酸鈉為主要活性成分而成功開(kāi)發(fā)的一種抗腫瘤新藥。

可以相信，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展、分離純化技術(shù)的進(jìn)步和研究方法的改進(jìn)，定能實(shí)現(xiàn)從動(dòng)物類中藥中分離出單一的抗腫瘤活性成分，同時(shí)還可通過(guò)對(duì)毒性較大的活性成分進(jìn)行修飾，篩選出長(zhǎng)效、低毒、靶向性強(qiáng)的衍生物，并將其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成新型抗腫瘤藥。

動(dòng)物類中藥是我國(guó)中醫(yī)藥寶庫(kù)中的重要組成部分。我國(guó)動(dòng)物類中藥材種類多，資源豐富，且大多具有地域特性，少數(shù)民族傳統(tǒng)藥中就有許多動(dòng)物類中藥成分，這些都是我國(guó)在發(fā)展動(dòng)物類中藥方面所具有的不可比擬的優(yōu)勢(shì)。藉此，動(dòng)物類中藥在我國(guó)具有非常廣闊的開(kāi)發(fā)空間和前景，我國(guó)廣大醫(yī)藥科研人員通過(guò)不懈地探索、發(fā)現(xiàn)、挖掘，定能開(kāi)發(fā)出具有自主創(chuàng)新的抗腫瘤動(dòng)物類中藥產(chǎn)品。

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Research Progress in Antitumor Traditional Chinese Medicines of Animal Origin

WANG Xiang, XU Hanmei
( School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Traditional Chinese medicines of animal origin have plentiful resources, which have attracted extensive attention in the domain of medicine owing to their antitumor efficacies and become a new hotspot of antitumor drug research. However, the antitumor traditional Chinese medicines of animal origin have complex components and their active components and mechanisms of action remains to be further defned. The common antitumor traditional Chinese medicines of animal origin and their active components as well as the mechanisms of action and clinical applications of antitumor traditional Chinese medicines of animal origin were reviewed so as to provide the reference for the further research and development of traditional Chinese medicines.

traditional Chinese medicines of animal origin; antitumor activity; active ingredient; mechanism of action; clinical application

R282.74

A

1001-5094（2014）06-0432-06

接受日期：2014-03-21

*通訊作者：徐寒梅，教授；

研究方向：多肽類藥物的研究與開(kāi)發(fā)；

Tel：025-86185436；E-mail：13913925346@126.com