文微微 張智成

抗血小板治療為急性腦梗死最基本的用藥之一?！吨袊?guó)急性缺血性卒中診治指南》[1]推薦常用的抗血小板藥物為阿司匹林、氯吡格雷。卒中后短期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷治療及降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于單獨(dú)阿司匹林治療。由于加用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可減少抗血小板治療所引起的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上通常合用適量PPI。但既往的研究發(fā)現(xiàn)PPI與氯吡格雷合用會(huì)影響抗血小板療效[2]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)研究PPI制劑泮托拉唑?qū)毙阅X梗塞患者抗血小板治療的影響，為急性腦梗塞患者合理規(guī)范用藥尋求客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月-20 l3年6月收治的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)急性腦梗死病例73例，將患者隨機(jī)分為兩組。兩組的年齡分布、性別構(gòu)成、既往史評(píng)分情況無(wú)顯著差異（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn) （1）符合第4次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]且經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)的頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)急性腦梗死；（2）發(fā)病在48 h以?xún)?nèi)；（3）因錯(cuò)過(guò)時(shí)間窗未進(jìn)行溶栓治療或者家屬拒絕溶栓。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；（2）既往有腦出血病史者；（3）大面積腦梗死，意識(shí)障礙患者；（4）近期有消化道或其他系統(tǒng)出血者；（5）血小板計(jì)數(shù)小于100×109／L。

1.4 治療方法 對(duì)照組：入院后予阿司匹林300 mg/d加氯吡格雷片75 mg/d口服，1周后停用氯吡格雷阿司匹林改為100 mg/d口服。治療組：對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予加用泮托拉唑40 mg/d口服。(拜阿司匹林，德國(guó)拜耳公司，100 mg／片；波立維，杭州賽諾菲圣德堡民生制藥有限公司，75 mg／片；泮托拉唑,杭州中美華東制藥有限公司，40 mg/片)。兩組均給予銀杏達(dá)莫靜點(diǎn)，其給藥方式、劑量相同，同時(shí)予降脂、降糖及平穩(wěn)血壓等治療。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 通過(guò)流式細(xì)胞儀(BD-FACSCalibur)分別測(cè)定治療前后血小板P選擇素陽(yáng)性率(用%表示),P選擇素為美國(guó)BD公司生產(chǎn)。

1.5.2 兩組治療前后NIHSS總評(píng)分比較

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以()表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血小板P選擇素陽(yáng)性率變化 兩組治療后血小板P選擇素陽(yáng)性率明顯下降，但兩組間比較治療前和治療后血小板P選擇素陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中治療后治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.2552,P>0.1)。見(jiàn)表1。

表1 丙組治療前后血小板P選擇素陽(yáng)性率比較

2.2 治療前后NIHSS評(píng)分比較 兩組治療后N1 HSS評(píng)分均有明顯改善，但2組間比較治療前和治療后N1 HSS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中治療后治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.0755,P>0.1)。見(jiàn)表 2。

表2 兩組治療前后N1 HSS評(píng)分比較

3 討論

阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合治療是目前缺血性卒中的一項(xiàng)重要治療，PPI為治療和預(yù)防抗血小板藥物所致胃腸道損傷的首選藥物。Gilard[2]于2008年1月首先報(bào)道了PPI與氯吡格雷相互作用,發(fā)現(xiàn)奧美拉唑會(huì)明顯降低氯吡格雷的抗血小板作用。而Juurlink等[3]2009年的一項(xiàng)研究結(jié)果表明,在急性心梗后接受氯格雷治療,不同的PPI對(duì)氯吡格雷的抑制作用有所不同,原因?yàn)椋郝冗粮窭醉氃隗w內(nèi)先通過(guò)氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，再經(jīng)過(guò)水解形成活性代謝物后不可逆地與ADP受體P2 Y 12結(jié)合,阻斷了二磷酸腺苷對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,從而抑制血小板的聚集，主要由細(xì)胞色素P 450(CYP 450)催化此活性代謝物生物轉(zhuǎn)化,起最關(guān)鍵作用為其同功酶CYP2 C 19、CYP3 A 4、CYP2 B 6、CYP1 A1和CYP1 A2也參與其中。而PPI也通過(guò)肝臟CYP 450酶系統(tǒng)代謝，PPI和氯吡格雷聯(lián)用時(shí),在代謝過(guò)程中對(duì)CYP 450同功酶結(jié)合位點(diǎn)有競(jìng)爭(zhēng),于是減弱了氯吡格雷活性代謝物轉(zhuǎn)化,最終減弱了氯吡格雷的抗血小板療效。不同PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板療效影響不同的機(jī)制主要取決于不同PPI對(duì)CYP 450同功酶的抑制強(qiáng)度不同。抑制強(qiáng)度比較依次為:蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[4]。

泮托拉唑不影響氯吡格雷抗血小板治療的原因可能為:（1）泮托拉唑在代謝過(guò)程對(duì)CYP 450親和力低,特別是對(duì)同工酶CYP2 C 19的親和力最低,因此對(duì)氯吡格雷的抑制作用最弱,最終不影響氯吡格雷的抗血小板療效。（2）除了通過(guò)CYP 450同功酶代謝(Ⅰ相代謝)外,泮托拉唑還有獨(dú)特的硫酸化Ⅱ相代謝旁路,當(dāng)有其他藥物在Ⅰ相代謝時(shí),它可通過(guò)Ⅱ相旁路代謝,不易與其它藥物發(fā)生代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)作用,不產(chǎn)生藥物間的相互作用[5]，從而不影響氯吡格雷的抗小板療效。

綜上所述，腦梗死急性期雙抗治療時(shí)，有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)者,為減少并發(fā)癥,可合理給予抑酸治療，如需PPI治療可選擇泮托拉唑治療，同時(shí)需要通過(guò)更完善的試驗(yàn)來(lái)確定用藥指南，規(guī)范臨床治療,盡可能地減少藥物相互作用所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科學(xué)會(huì).中國(guó)急性缺血性卒中診治指南(2010)[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2)：2.

[2]Gilard M,Arnaud B,Cornily JC,et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized,double-blind OCLA Omeprazole CLopidogrel Aspirin study[J].Am Coll Cardiol,2008,51:256-260.

[3]Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.Apopulation-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180:713-718.

[4]Sibbing D,Morath T,Stegherr J,et al.Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel [J].Thromb Haemost,2009,101(4):714-719.

[5]Li XQ,Andersson TB,Ahlstrom M,et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole,esomeprazole,lansopraz ole pantoprazole,and rabeprazole on human cytochrome P 450 activities[J].Drug Metab Dispos,2004,32:821-827.