陳茜 吳尚操 謝漢平 賈卉 周奇志 任毅 姚濤 張立軍 姜宏 王叢香周鴻雁 楊燕寧 潘雪菲 袁靜 郝繼龍 馬華鋒 陳建輝 曾慶延

那他霉素滴眼液治療真菌性角膜炎的多中心臨床對照研究

陳茜 吳尚操 謝漢平 賈卉 周奇志 任毅 姚濤 張立軍 姜宏 王叢香周鴻雁 楊燕寧 潘雪菲 袁靜 郝繼龍 馬華鋒 陳建輝 曾慶延

真菌性角膜炎；那他霉素；藥物治療；多中心研究

目的通過多中心臨床對照研究評估國產(chǎn)那他霉素滴眼液治療輕中度真菌性角膜炎的療效及安全性。方法多中心、隨機、對照性藥物臨床試驗。選取2011年7月至2012年2月真菌性角膜炎患者108例(108眼)，隨機分為觀察組(56例)和對照組(52例)，分別給予華北制藥那他霉素滴眼液和愛爾康公司那特真滴眼液局部滴眼治療。治療前后觀察項目包括癥狀、視力、裂隙燈檢查并評分，于治療前、治療后3 d、7 d、14 d、28 d、結(jié)束時進行評分，并觀察臨床療效。結(jié)果觀察組、對照組治療前視力與治療結(jié)束時比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，兩組治療前和治療后視力比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。觀察組治療前眼部評分為(3.85±3.14)分，治療后3 d、7 d、14 d、28 d及治療結(jié)束時分別為(3.35±2.12)分、(3.01±1.62)分、(2.65±1.35)分、(1.86±1.48)分、(1.15±1.21)分，治療前與治療結(jié)束時評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)。對照組治療前眼部評分為(3.78±3.42)分，治療后3 d、7 d、14 d、28 d及治療結(jié)束時分別為(3.42±2.51)分、(2.98±1.91)分、(2.57±1.36)分、(1.76±1.35)分、(1.17±1.29)分，治療前與治療結(jié)束時評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。觀察組與對照組各時間點評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。治療組37 例(66.1%)痊愈，18例(32.1%)有效，1例(1.8%)無效，有效率98.2%；對照組32例(61.5%)痊愈，18例(34.6%)有效，2例(3.9%)無效，有效率 96.1%；兩組治療有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.35)。結(jié)論國產(chǎn)那他霉素滴眼液與那特真治療輕、中度真菌性角膜炎療效相當(dāng)，無眼部及全身毒副作用，可以作為我國治療輕、中度真菌性角膜炎的一線用藥。

[眼科新進展，2014，34(4)：371-374]

真菌性角膜炎是一種嚴(yán)重的感染性眼病，其發(fā)病率有逐年升高趨勢，在我國很多地區(qū)已成為感染性角膜炎的首要病因[1-2]。那他霉素為美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的唯一抗真菌滴眼液，常用制劑為50 g·L-1的混懸液。那他霉素是從納塔爾(natalenais)鏈霉菌中提取的四烯烴類抗生素，在體外具有抗多種酵母菌和絲狀真菌的作用。眼部用藥后那他霉素易附著在角膜潰瘍表面，局部藥物濃度高，保留時間長，對淺層真菌性角膜潰瘍療效好，但長期以來該藥物的商品化劑型只有美國愛爾康公司生產(chǎn)的那特真，因包裝大、價格昂貴限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。2009年華北制藥股份有限公司推出國產(chǎn)化那他霉素滴眼液，為觀察其與那特真治療真菌性角膜炎的療效差異，本研究進行了多中心臨床對照觀察試驗，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料采用多中心、隨機、對照性藥物臨床試驗。研究對象為2011年7月至2012年2月間于各單位確診為輕、中度真菌性角膜炎患者108例(108眼)，男70例，女38例，年齡34～71歲，平均52.8歲，其中武漢愛爾眼科醫(yī)院20例，西南眼科醫(yī)院13例，重慶愛爾眼科醫(yī)院13例，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院13例，吉林大學(xué)第一醫(yī)院13例，大連市第三人民醫(yī)院10例，沈陽何氏眼科醫(yī)院10例，長沙愛爾眼科醫(yī)院10例，武漢大學(xué)人民醫(yī)院3例，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院3例。入選患者隨機分為觀察組和對照組，分別接受華北制藥50 g·L-1那他霉素滴眼液和愛爾康公司那特真滴眼液(50 g·L-1那他霉素)治療。觀察組56例，其中男38例，女18例，年齡34～68歲，平均51.7歲；對照組52例，其中男32例，女20例，年齡34～71歲，平均53.4歲。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡18～65歲，性別不限；(2)具有典型的真菌感染病灶、癥狀及體征；(3)實驗室檢查確定真菌感染(刮片檢查見真菌菌絲、共焦顯微鏡檢查見真菌菌絲、真菌培養(yǎng)陽性，三項中任一項陽性即可)；(4)48 h內(nèi)未接受有效抗真菌藥物治療。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)對本品中任何成分過敏者；(2)妊娠及哺乳期婦女；(3)合并其他感染性眼表疾病者；(4)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者和患有威脅生命的疾病或嚴(yán)重不穩(wěn)定的潛在疾病患者；(5)有不能同時治愈的青光眼、角膜緣干細胞異常性眼病，嚴(yán)重的角膜、結(jié)膜化學(xué)灼傷和其他不適合本試驗的疾病患者；(6)試驗期間添加應(yīng)用其他治療真菌感染的藥物者；(7)有嚴(yán)重全身或局部不良反應(yīng)者(不統(tǒng)計療效，但計入不良反應(yīng))。

1.4治療方法觀察組和對照組患者分別給予華北制藥和愛爾康公司的50 g·L-1那他霉素滴眼液滴眼，使用前充分搖勻，滴入結(jié)膜囊內(nèi)。治療開始24 h內(nèi)每0.5 h滴眼1次，而后調(diào)整為每1 h 1次共1周，每2 h 1次共1周，逐漸遞減。根據(jù)病情調(diào)整用藥頻率。治療7 d病情惡化或不見好轉(zhuǎn)者，更換抗真菌藥物或聯(lián)合其他藥物治療，剔除于本研究之外。觀察組療程為 10～94 d，平均37.5 d；對照組療程為 12～85 d，平均35.3 d。

1.5觀察項目觀察項目包括癥狀、視力、裂隙燈檢查并評分，于治療前、治療后3 d、7 d、14 d、28 d、結(jié)束時進行評分。評分標(biāo)準(zhǔn)如下[3]：(1)病灶大?。?級，角膜透明，無感染灶；1級，病灶累及0～50%中央6 mm區(qū)；2級，病灶累及50～100%中央6 mm區(qū)；3級，病灶累及范圍大于中央6 mm區(qū)，未及全角膜；4級，病灶累及全角膜。(2)病變深度：0級，角膜透明，虹膜紋理清晰；1級，角膜輕度霧狀或毛玻璃狀混濁，病變累及角膜上皮；2級，角膜灰白混濁浸潤，病變累及角膜淺基質(zhì)層(小于1/3角膜厚度)，透過病灶可見虹膜紋理；3級，角膜致密灰白混濁，病變累及角膜深基質(zhì)層(1/3～2/3角膜厚度)，透過病灶僅見前房，看不清虹膜；4級，角膜全層致密灰白混濁，透過病灶看不清前房。(3)前房反應(yīng)：0級，前房清，未見細胞或房水閃輝；1級，前房可見細胞、房水閃輝或纖維素性滲出；2級，前房可見線狀或小片灰白膿性滲出，未形成液平；3級，前房積膿形成液平，但未與角膜病灶相連；4級，前房多量灰白積膿，與角膜病灶相連，或有與角膜病灶相連的內(nèi)皮斑。依據(jù)上述三個項目標(biāo)準(zhǔn)評分，每級計1分，3種情況計分相加為該眼評分總分。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn)臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：癥狀體征消失，角膜潰瘍愈合，熒光素染色陰性，角膜恢復(fù)半透明或透明，前房積膿消失，視力恢復(fù)或提高，病原菌檢查為陰性(涂片鏡檢或共焦顯微鏡檢查未見真菌菌絲)；有效：癥狀體征減輕，角膜潰瘍縮小，前房積膿減少或消失，病原菌檢查為陰性；無效：用藥后癥狀無改善，角膜潰瘍擴大或穿孔，前房積膿加重，病原菌檢查仍呈陽性(涂片鏡檢或共焦顯微鏡檢查可見真菌菌絲)。痊愈和有效兩組合計為有效，據(jù)此計算有效率。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，治療前后及兩組間評分、視力比較采用t檢驗，組間有效率比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1視力觀察組治療前視力≤0.1者38眼，0.1～0.3者8 眼，≥0.3者10眼；治療結(jié)束時視力≤0.1者9眼，0.1～0.3者 14 眼，≥0.3者33眼；差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組治療前視力≤0.1者32眼，0.1～0.3者9 眼，≥0.3者11眼；治療結(jié)束時視力≤0.1者8眼，0.1～0.3者17眼，≥0.3者27眼；差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組間治療前后視力比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.2眼部評分觀察組治療前眼部評分為(3.85±3.14)分，治療后3 d、7 d、14 d、28 d及治療結(jié)束時分別為(3.35±2.12)分、(3.01±1.62)分、(2.65±1.35)分、(1.86±1.48)分、(1.15±1.21)分，治療前與治療結(jié)束時評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)。對照組治療前眼部評分為(3.78±3.42)分，治療后3 d、7 d、14 d、28 d及治療結(jié)束時分別為(3.42±2.51)分、(2.98±1.91)分、(2.57±1.36)分、(1.76±1.35)分、(1.17±1.29)分，治療前與治療結(jié)束時評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。觀察組與對照組各時間點評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.3療效觀察組37例(66.1%)痊愈，18例(32.1%)有效，1例(1.8%)無效，有效率 98.2%；對照組32例(61.5%)痊愈，18例(34.6%)有效，2例(3.9%)無效，有效率 96.1%。兩組治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.35)。

2.4不良反應(yīng)觀察組2例(3.6%)、對照組2例(3.9%)患者存在眼部一過性刺激感，余患者均未見明顯眼部紅腫、眼痛、眼癢等不適，未見明顯眼部及全身并發(fā)癥。

3 討論

真菌性角膜炎的藥物治療一直是臨床上頗為棘手的問題。用于眼科治療的抗真菌藥物主要分為5大類,包括咪唑類、多烯類、嘧啶類、棘白霉素類及烯丙胺類，其中多烯類藥物是目前臨床應(yīng)用最為廣泛且有效的抗真菌藥物[4]。多烯類藥物的作用機制是與真菌細胞膜上的麥角固醇結(jié)合,改變細胞膜的通透性，導(dǎo)致細胞內(nèi)鉀離子、氨基酸、核苷酸等重要物質(zhì)外漏,從而破壞細胞正常代謝，抑制其生長。那他霉素和兩性霉素B是目前最主要的、應(yīng)用最廣泛的兩種多烯類抗真菌藥物。但由于兩性霉素B性質(zhì)不穩(wěn)定，對熱和光均敏感，局部使用的溶液需要新鮮配制，故尚無商品化滴眼液。那他霉素是美國FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)的唯一眼用廣譜抗真菌藥，為混懸制劑，滴藥后易附著在角膜潰瘍表面，局部藥物濃度高，保留時間長，使藥物逐漸滲透到角膜基質(zhì)層，有利于藥物作用的發(fā)揮。因其難溶于水，故臨床上使用50 g·L-1混懸滴眼液，眼部治療耐受性好且無毒性。既往國內(nèi)只有美國Alcon公司生產(chǎn)的那特真，其昂貴的價格限制了其在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用。因此，開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的那他霉素產(chǎn)品十分必要。華北制藥有限公司研制開發(fā)的那他霉素滴眼液及時地填補了這一缺憾，其包裝、價格適中，更適宜于中國國情，便于臨床使用。

既往研究表明，那他霉素角膜穿透性欠佳，對角膜淺層感染效果良好，對深層感染療效差，局部應(yīng)用那他霉素可以在角膜基質(zhì)層內(nèi)達到有效治療濃度，但在房水中未能檢測出那他霉素[5]。因此本研究選取輕、中度真菌性角膜炎患者作為研究對象。重度感染患者因病變累及深基質(zhì)層或前房，藥物難以到達，從而影響對藥物敏感性及療效的判斷，故不納入本次研究范圍。

本研究發(fā)現(xiàn)局部滴用華北制藥那他霉素滴眼液有著較強的抗真菌作用，總體有效率為98.2%，與愛爾康公司那特真藥效相當(dāng)。藥敏試驗表明那他霉素對絲狀真菌性角膜炎有效率達80%以上,對酵母菌的有效率為75%[5]。研究表明那他霉素用于真菌性角膜炎的療效較傳統(tǒng)抗真菌藥物好(如兩性霉素B、制霉菌素等)，近年來國內(nèi)外較多學(xué)者都贊成將50 g·L-1那他霉素滴眼液作為真菌性角膜炎的一線用藥，且無需聯(lián)合用藥[6-9]。Prajna等[6]研究表明聯(lián)合伏立康唑并未提高真菌性角膜炎的療效，單獨使用那他霉素作為一線藥物治療效果好。Prajna等[9]的另一項研究表明相比單獨使用50 g·L-1那他霉素滴眼液，聯(lián)合20 g·L-1益康唑也并未提高其治療真菌性角膜炎的療效。

本研究不足之處在于缺乏對真菌性角膜炎的病原體分析及藥物敏感性試驗，研究發(fā)現(xiàn)，那他霉素對不同菌屬的敏感性不同，對鐮刀菌敏感性較高，對曲霉菌敏感性較低[10-12]。由于目前鐮刀菌屬為真菌性角膜炎的主要致病菌屬(70%以上)[13-14]，因此那他霉素對真菌性角膜炎治療效果尚佳。但臨床工作中發(fā)現(xiàn)，同一菌種即使藥敏試驗顯示耐藥或MIC值較高，若為病程早期，藥物治療效果依然良好，但若為中晚期患者，多數(shù)藥物治療效果差，仍需行角膜移植手術(shù)。提示我們在臨床藥物治療過程中應(yīng)合理分析藥敏試驗結(jié)果，同時注意早期診斷、早期治療。后續(xù)研究可進一步擴大樣本量，且行真菌病原體培養(yǎng)及藥物敏感試驗，以進一步觀察那他霉素對不同菌屬真菌性角膜炎的臨床效果。

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date：Mar 10,2013

A multi-center control study of natamycin eyedrops for fungal keratitis

CHEN Qian, WU Shang-Cao, XIE Han-Ping, JIA Hui, ZHOU Qi-Zhi, REN Yi, YAO Tao, ZHANG Li-Jun, JIANG Hong, WANG Cong-Xiang, ZHOU Hong-Yan, YANG Yan-Ning, PAN Xue-Fei, YUAN Jing, HAO Ji-Long, MA Hua-Feng , CHEN Jian-Hui, ZENG Qing-Yan

fungal keratitis; natamycin; drug treatment; multi-center study

Objective To evaluate the efficacy and safety of natamycin eyedrops made in China for mild and moderate fungal keratitis by a multi-center control study.Methods Multi-center, random, controlled medical clinical trial. 108 patients (108 eyes)with mild or moderate fungal keratitis in our study centers from July 2011 to February 2012 were enrolled and divided into treatment group (56 eyes)and control group (52 eyes), the patients were given natamycin eyedrops made in Huabei Pharma. or Alcon Co.. Symptoms, visual acuity, slim lamp examination and scoring were recorded before and 3 days, 7 days, 14 days, 28 days and termination after treatment. The clinical effects were observed.Results There were statistical difference in visual acuity between before and after treatment of both two groups (allP<0.05), but there was no statistical difference in visual acuity before and after treatment between two groups (allP>0.05). The clinical ocular score before treatment in treatment group was 3.85±3.14, which at 3 days, 7 days, 14 days, 28 days and termination after treatment were 3.35±2.12, 3.01±1.62, 2.65±1.35, 1.86±1.48, 1.15±1.21, respectively, there was statistical difference between before treatment and termination(P=0.004). The clinical ocular score before treatment in control group was 3.78±3.42, which at 3 days, 7 days, 14 days, 28 days and termination after treatment were 3.42±2.51, 2.98±1.91, 2.57±1.36, 1.76±1.35, 1.17±1.29, respectively, there was statistical difference between before treatment and termination(P=0.003). There was no statistical difference in clinical ocular scores at different time points between two groups (allP>0.05). In treatment group, 37 cases(66.1%)were cured and 18 cases (32.1%)were effective, and the effective rate was 98.2%; In control group, 32 cases(61.5%)were cured and 18 cases (34.6%)were effective, and the effective rate was 96.1%; There was no statistical difference in effective rate between two groups (P=0.35).Conclusion Natamycin eyedrops made in China has the considerable clinical effects with those made in foreign, can be used as the first-line medication for mild and moderate fungal keratitis since its efficacy and safety.

陳茜，女，1981年11月出生，湖北人，博士，主治醫(yī)師。研究方向：角膜病、眼表疾病、白內(nèi)障。聯(lián)系電話：027-68893957(O)；E-mail：cqq119@sina.com

AboutCHENQian:Female,born in January,1981.Doctor degree.Tel:+86-27-68893957(O);E-mail:cqq119@sina.com

2013-03-10

430060 湖北省武漢市，武漢愛爾眼科醫(yī)院(陳茜，吳尚操，曾慶延)；400038重慶市，第三軍醫(yī)大學(xué)西南眼科醫(yī)院(謝漢平，陳建輝)；130000 吉林省長春市，吉林大學(xué)第一醫(yī)院眼科(賈卉)；400038 重慶市，重慶愛爾眼科醫(yī)院(周奇志，任毅)；110001 遼寧省沈陽市，沈陽何氏眼科醫(yī)院(姚濤)；116011 遼寧省大連市，大連市第三人民醫(yī)院眼科(張立軍)；130000 吉林省長春市，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院眼科(姜宏，周鴻雁，郝繼龍)；410011 湖南省長沙市，長沙愛爾眼科醫(yī)院(王叢香)；430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科(楊燕寧，潘雪菲，袁靜)；400038 重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科(馬華鋒)

曾慶延，E-mail:zengqingyan1972@163.com

陳茜,吳尚操,謝漢平,賈卉,周奇志,任毅,等.那他霉素滴眼液治療真菌性角膜炎的多中心臨床對照研究[J].眼科新進展,2014,34(4):371-374.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0102

修回日期：2013-06-17

本文編輯：周志新

Accepteddate:Jun 17,2013

From theWuhanAierEyeHospital(CHEN Qian,WU Shang-Cao,ZENG Qing-Yan)，Wuhan430030，HubeiProvince，China；XinanEyeHospital,theThirdMilitaryMedicalUniversity(XIE Han-Ping，CHEN Jian-Hui),Chongqing400038,China;DepartmentofOphthalmology,theFirstHospitalAffiliatedtoJilinUniversity(JIA Hui),Changchun130000,JilinProvince,China;ChongqingAierEyeHospital(ZHOU Qi-Zhi,REN Yi),Chongqing400038,China;ShenyangHe’sEyeHospital(YAO Tao),Shenyang110001,LiaoningProvince,China;DepartmentofOphthalmology,theThirdPeople’sHospitalofDalian(ZHANG Li-Jun),Dalian116011,LiaoningProvince,China;DepartmentofOphthalmology,China-JapanFriendshipHospitalAffiliatedtoJilinUniversity(JIANG Hong,ZHOU Hong-Yan,HAO Ji-Long),Changchun130000,JilinProvince,China;ChangshaAierEyeHospital(WANG Cong-Xiang),Changsha410011,HunanProvince,China;DepartmentofOphthalmology,People’sHospitalAffiliatedtoWuhanUniversity(YANG Yan-Ning,PAN Xue-Fei,YUAN Jin),Wuhan430060，HubeiProvince，China;DepartmentofOphthalmology,theSecondHospitalAffiliatedtoChongqingMedicalUniversity(MA Hua-Feng),Chongqing400038,China

Responsibleauthor:ZENG Qing-Yan,E-mail:zengqingyan1972@163.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(4):371-374]