徐 春

專家論壇

器官移植術后糖尿病的發(fā)病機制與防治措施

徐 春

器官移植；糖尿??；發(fā)病機制；防治措施

移植術后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus，PTDM)指患者在器官移植前無糖尿病，術后出現(xiàn)糖代謝紊亂、空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)、糖耐量減低甚至發(fā)生糖尿病，是移植術后常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病率因診斷標準、隨訪時間、人種、地區(qū)不同而報道不一，總體為2%～53%[1]。移植后高血糖可導致術后反復感染、移植物失去功能，增加心腦血管疾病發(fā)生率，嚴重影響患者的生活質量和長期存活率。臨床研究顯示，移植術后糖尿病是移植物功能喪失的獨立危險因素(相對危險度3.72；P=0.04)[2]，是增加移植患者病死率的獨立危險因素[3]。因此，PTDM帶來的慢性大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥，嚴重威脅患者的遠期生存率和生活質量，使得PTDM越來越受到關注，如何預防PTDM、減少PTDM并發(fā)癥，是器官移植術后面對的主要問題。

1 發(fā)病機制

1.1 危險因素 大量臨床數(shù)據(jù)顯示PTDM的危險因素有人種、糖尿病家族史、年齡超過40歲、體重超重(或肥胖)、丙肝病毒感染、巨細胞病毒感染及免疫抑制藥的應用[4]。

1.1.1 人種 已有足夠的證據(jù)表明：黑種人比白種人在移植后有更高的糖尿病發(fā)病率。免疫抑制藥在不同人種的藥動學的差異及不同人種的糖尿病風險的差異，可能是不同人種發(fā)生PTDM風險差異的原因。

1.1.2 體重指數(shù) 許多研究證實，PTDM的發(fā)病率隨著體重指數(shù)(body mass index,BMI)的增加而增加。回顧性分析發(fā)現(xiàn)，PTDM患者在移植前BMI明顯高于非PTDM患者，BMI每增加1，PTDM的發(fā)病風險增加10%[5]。

1.1.3 年齡 在普通人群中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的發(fā)病率隨年齡的增長而增長，由此推測年齡可評估PTDM的風險。Joss 等[5]發(fā)現(xiàn)，年齡超過50歲的移植患者中有15%發(fā)展成為PTDM。

1.1.5 免疫抑制藥 研究證實，糖皮質激素可以誘發(fā)并加重糖尿病。另一類誘發(fā)糖尿病的免疫抑制藥是鈣調磷酸酶抑制藥，代表藥物有環(huán)孢素A和他克莫司，DIRECT 研究結果證實鈣調磷酸酶抑制藥存在普遍的PTDM及IFG風險，他克莫司致PTDM作用強于CsA并具有劑量依賴性[11]。

1.1.6 移植術前血糖狀態(tài) 移植前患者血糖狀態(tài)對PTDM發(fā)病有重要影響。Panz 等[12]測定了腎移植術后接受他克莫司治療患者在移植術前、術后1個月及3個月的胰島素、C肽、血糖、糖化血紅蛋白等指標。結果發(fā)現(xiàn)移植術后3個月的血糖水平與移植前的胰島素敏感性具有顯著相關性，提示術前胰島素抵抗是術后發(fā)生糖尿病的原因之一。

1.2 免疫抑制藥誘發(fā)高血糖的機制

1.2.1 糖皮質激素類藥物 糖皮質激素類藥物通過加重胰島素的抵抗引起血糖升高。糖皮質激素增強肝臟組織的糖異生作用，抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，對生長激素、腎上腺素、胰高血糖素的升血糖效應具有“允許”和“協(xié)同”作用?！岸未驌魧W說”認為，如果患者在接受移植之前已經存在胰島素抵抗，那么移植后糖皮質激素的應用則會導致胰島素抵抗進一步加重。有證據(jù)表明，糖皮質激素導致胰島素抵抗呈劑量依賴性，激素劑量減少時，患者的胰島素抵抗也會隨之改善[13]。

1.2.2 鈣調磷酸酶抑制藥 目前認為鈣調磷酸酶抑制藥通過以下幾方面導致高血糖：(1)損傷胰島β細胞;(2)抑制胰島素的分泌;(3)增加胰島素抵抗。

1.2.2.1 鈣調磷酸酶抑制藥損傷胰島β細胞 動物實驗發(fā)現(xiàn)，他克莫司能夠使胰腺導管退化，β細胞數(shù)量減少，胞漿腫脹、空泡形成及細胞凋亡，電鏡下看到β細胞的內分泌顆粒減少或完全消失，凋亡小體增加[14]。DLK的過度表達能夠誘導胰島β細胞的凋亡，Plaumann等[15]發(fā)現(xiàn)CsA和他克莫司在抑制鈣調神經磷酸酶的過程中激活了DLK，導致胰島β細胞的凋亡。檢測移植術后患者的胰腺活檢標本，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素治療組患者的胰島細胞存在輕度的中心空泡化和分泌顆粒減少，這些改變是可逆的且呈劑量依賴性。與環(huán)孢素相比，F(xiàn)K506治療患者的胰島細胞損害類似，但更常見且更嚴重[16]。

1.2.2.2 鈣調磷酸酶抑制藥抑制胰島素分泌 筆者曾用他克莫司誘發(fā)出糖尿病的大鼠模型。該研究發(fā)現(xiàn),在服用他克莫司的第3個月，大鼠的血糖開始升高，第4、5個月逐漸升高，他克莫司的升糖作用呈時間依賴性和濃度依賴性。該研究同時發(fā)現(xiàn)大鼠血漿胰島素水平降低，胰島素抵抗指數(shù)升高[17]。Oetjen等[18]發(fā)現(xiàn)，CsA或他克莫司對于高血糖刺激的胰島素基因表達具有抑制作用,抑制程度可達70%。他克莫司通過與FKBP結合發(fā)揮作用。研究證實，胰島β細胞內含有大量他克莫司的胞漿受體——FKBP-12，高濃度的FKBP-12促使FK506在β細胞聚集并結合成FK506-FKBP-12復合物，該復合物在抑制鈣調磷酸酶活性的同時，抑制葡萄糖和胞外K+對胰島素基因啟動子的激活作用，導致胰島素mRNA無法被轉錄，使胰島素分泌減少。

1.2.2.3 鈣調磷酸酶抑制藥引起胰島素抵抗 用放射免疫受體測定方法觀察他克莫司對大鼠肝細胞膜胰島素受體的作用，發(fā)現(xiàn)高濃度他克莫司改變胰島素受體的結合容量，使總的受體結合位點降低，而胰島素數(shù)量并不缺乏，致胰島素受體處于飽和狀態(tài)，使部分高親和力受體轉變?yōu)榈陀H和力形式，因此高親和力受體結合減少，低親和力受體結合無明顯變化，從而出現(xiàn)胰島素抵抗。此變化僅出現(xiàn)在高劑量FK506組大鼠中，說明該作用與FK506劑量有相關性[19]。筆者在他克莫司或環(huán)孢素誘導的糖尿病大鼠模型中，證實了他克莫司或環(huán)孢素A可導致大鼠的胰島素分泌功能減弱，胰島素抵抗增加。提示在鈣調磷酸酶抑制藥導致血糖升高的機制中，同時存在胰島β細胞功能減弱和胰島素抵抗[17,20]。

1.2.3 其他類型免疫抑制藥 目前臨床應用的其他免疫抑制藥還有雷帕霉素(西羅莫司)、嗎替麥考酚酯(驍悉)、抗Tac單克隆抗體等。這三類藥物的免疫機制各不相同，目前尚無確切證據(jù)表明它們與PTDM之間存在明顯關系，臨床上患者服用鈣調磷酸酶抑制藥出現(xiàn)血糖升高時可以考慮換用其他藥物。

2 防治措施

2003年，國際糖尿病專家小組制訂了PTDM的診治指南[21]。該指南推薦PTDM的定義及診斷應基于WHO及ADA對DM、IFG、IGT的定義。PTDM定義為多次不同日空腹血糖FPG≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L。FPG在6.1～6.9 mmol/L為IFG，如果口服糖耐量試驗后2 h血糖≥11.1 mmol/L可診斷PTDM，若值在7.8～11.0 mmol/L為IGT。

PTDM的防治措施包括兩個階段。

2.1 移植前風險評估及預防 PTDM危險因素的篩查作為移植術前糖尿病風險評估的一個重要部分，用于指導制定個體化的免疫抑制方案。PTDM的危險因素有高齡(> 40歲)、高風險種族(非洲裔美洲人，西班牙人)、超重(BMI ≥ 25 kg/m2)、 家族糖尿病史、丙肝病毒感染。

2.2 移植后防治措施

2.2.1 血糖檢測 2003年國際診療指南建議移植患者于移植后的前4周內每周進行FPG檢測，于第3、6、12個月再行FPG檢測，此后可每年檢測1次。移植后出現(xiàn)IFG的患者應進一步行OGTT試驗。糖化血紅蛋白(HbA1c)指標不作為診斷標準，但可作為評價療效的指標。

2.2.2 修改免疫抑制治療方案 對于PTDM高風險的患者應盡可能快地減少糖皮質激素的劑量，但是會相應增加移植器官排異反應的風險。 Luan等[22]回顧性評估了無類固醇類藥物維持療法對腎臟移植受者的影響，發(fā)現(xiàn)使用無類固醇類藥物維持免疫抑制療法不會出現(xiàn)患者生存率及器官存活率明顯下降，并指出在謹慎的腎臟移植手術的前題下，無類固醇類藥物維持療法(從移植術后出院起)不會對移植器官及患者產生明顯不利影響。鑒于此為一項回顧性分析，需要前瞻性臨床研究來印證這些結論。

臨床研究顯示，環(huán)孢素A的致糖尿病作用要弱于他克莫司，因此他克莫司治療的PTDM患者可改用環(huán)孢素A。Ghisdal等[23]回顧性分析了54例腎移植后PTDM，其中34例用環(huán)孢素A代替他克莫司，其余20例沿用他克莫司。經過12個月的隨訪，環(huán)孢素A組42%的PTDM患者血糖恢復正常，他克莫司組為0%。作者指出環(huán)孢素A代替他克莫司是安全的，隨訪期間患者的移植器官功能均保持穩(wěn)定。

2.2.3 采用與T2DM 相似的降糖模式

2.2.3.1 改變生活方式 筆者曾研究我院的肝移植受者移植術后的胰島素分泌特點，發(fā)現(xiàn)移植術后糖耐量正常的患者與正常人相比，已經出現(xiàn)胰島素分泌高峰的延遲，胰島素分泌指數(shù)明顯升高，提示肝移植后血糖正常的患者已存在明顯的胰島素抵抗，應對其采取相應干預措施[24]。

PTDM及T2DM第一階段的推薦治療方案均為生活方式干預即加強鍛煉、減輕體重。一項由Sharif等[25]指導的研究，評估了生活方式干預對PTDM及IGT患者的作用，生活方式干預使15%的IGT患者餐后2 h血糖得到改善，44%的IGT患者糖耐量恢復正常，只有4%的IGT患者發(fā)展為PTDM。58%的PTDM患者病情緩解(29%緩解為IGT，29%恢復正常)。

2.2.3.2 胰島素增敏藥 胰島素抵抗是PTDM的發(fā)病機制，所以胰島素增敏藥是PTDM患者的推薦藥物。Kurian 等[26]回顧性分析了腎移植后PTDM或腎移植前已患T2DM的患者在術后服用二甲雙胍(n=24)或噻唑烷二酮類(TZDs,n=31) 的長期安全性及有效性，結論是：在為期16個月的隨訪中，二甲雙胍對于腎移植后PTDM患者是安全的，但對于移植前已患T2DM的患者應謹慎使用；TZDs 在為期32個月的隨訪觀察中對兩者都是安全的。

2.2.3.3 胰島素促泌藥和胰島素 減輕胰島素抵抗的治療并不對所有患者有效，對于存在嚴重的胰島素分泌不足的PTDM患者，適于胰島素促泌藥或胰島素治療。

目前尚沒有關于磺脲類藥物治療PTDM的有效性及安全性的公開數(shù)據(jù)。Türk 等[27]比較了瑞格列奈和羅格列酮的安全性及有效性。結論：這兩種藥物在PTDM人群中均具有安全性及有效性。未有數(shù)據(jù)顯示瑞格列奈與環(huán)孢素A或他克莫司的代謝間存在相互作用。

PTDM患者用胰島素治療的指證：嚴重高血糖，口服降糖藥物治療失敗或不耐受。根據(jù)指南，結合觀察到的臨床數(shù)據(jù)和動物實驗，即在鈣調神經磷酸酶抑制藥誘導的高血糖中存在胰島素分泌不足和胰島素的抵抗，筆者制定了補充基礎胰島素的甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療糖尿病的方案，設計了該方案在我國肝移植后糖尿病、腎移植后糖尿病患者中的療效和安全性的試驗，得出結論：甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈的降糖方案對我國器官移植后的糖尿病患者療效肯定且安全[28,29]。

2.2.3.4 腸促胰素類藥物 理論上講，腸促胰島素基礎治療適用于PTDM的治療。但至今沒有關于埃塞那肽、西格列汀或維格列汀治療PTDM的有效性及安全性的數(shù)據(jù)。

2.2.4 糖尿病慢性并發(fā)癥的預防 PTDM患者應在確診后3～5年內進行微血管并發(fā)癥的篩查。每年檢測血肌酐、尿蛋白/尿肌酐生成率，檢查眼底，評估足部的神經病變。應對PTDM患者的心血管疾病風險進行評估和管理。PTDM患者的理想血壓應低于130/80 mm Hg,低密度脂蛋白膽固醇應低于2.6 mmol/L。阿司匹林治療作為心血管風險增加的患者的一級預防措施，是患有心血管疾病的患者的二級預防措施。建議所有PTDM患者戒煙。

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(2014-03-12收稿 2014-03-20修回)

(責任編輯 梁秋野)

1.武警總醫(yī)院科研項目(WKH2005034；WZ2010030)

徐 春，博士，副主任醫(yī)師，E-mail:wjxuchun@sohu.com

100039北京，武警總醫(yī)院內分泌科

R587.1；R617