潘江其(綜述)，馬文林(審校)1.同濟大學醫(yī)學院，上海 200092；2.同濟大學附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

冠心病伴抑郁的藥物治療進展

潘江其(綜述)，馬文林(審校)
1.同濟大學醫(yī)學院，上海 200092；
2.同濟大學附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

抑郁作為冠心?。╟oronary artery disease，CAD）的危險因素，顯著增加CAD的發(fā)病率和死亡率，迄今尚缺乏真正有效的治療措施。傳統(tǒng)抗抑郁藥物可改善CAD抑郁癥狀，但對死亡率無顯著降低，于是有學者提出，對CAD伴抑郁之間內(nèi)在聯(lián)系機制的干預可能是其有效治療的方法。該文重點闡述CAD與抑郁之間的關聯(lián)機制及藥物治療進展。

冠心??；抑郁；藥物治療；機制

目前我國心血管疾病的發(fā)病率正處于一個快速上升階段，據(jù)估計目前我國心血管疾病患者約2.9億，其中心肌梗死（心梗）患者250萬，心力衰竭（心衰）患者450萬[1]。冠心?。╟oronary artery disease，CAD）與心理疾病之間相互影響也日趨備受關注。流行病學調(diào)查顯示，在CAD人群中，抑郁現(xiàn)患率為14%～47%，遠高于普通人群的4%～7%[2]。

國內(nèi)外大量研究顯示，抑郁顯著降低患者的生活質(zhì)量及治療依從性，增加CAD的發(fā)病率、死亡率、致殘率以及醫(yī)療花費[3-5]，已被公認為CAD、心梗、心衰的獨立危險因素[6]。因此對于CAD伴抑郁患者的治療顯得尤為重要與迫切。CAD伴抑郁的治療包括支持性心理幫助（包括認知行為療法、運動療法等）、藥物治療、放松訓練與生物反饋等技術。目前抗抑郁藥物主要包括以下8類藥物：單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCA）、五羥色胺再攝取抑制劑（serotonin reuptake inhibitors，SSRI）、選擇性五羥色胺（5-HT）受體拮抗和再攝取抑制劑（SARI）、多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、氟哌噻噸美利曲辛復合制劑以及中成藥物。本文針對CAD與抑郁之間的關聯(lián)機制及CAD伴抑郁的藥物治療進行系統(tǒng)回顧。

1 病理生理機制

CAD與抑郁之間可能的病理生理機制包括：血小板功能改變、免疫炎癥機制、心室率變異性、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系統(tǒng)功能亢進以及遺傳易感性，以及各系統(tǒng)間相互作用影響。

1.1 血小板功能亢進

生理狀態(tài)下血小板主要參與血栓的形成，伴隨

著血栓的形成可釋放大量的免疫炎性因子，包括細胞生長因子、5-HT、血栓烷A2、致密顆粒等。血小板功能亢進可能與抑郁患者心血管疾病風險增加有關[7-8]。早在1997年，已有學者報道缺血性心臟病伴抑郁患者血小板活性顯著增加，表現(xiàn)為β血栓球蛋白(βTG)以及血小板第4因子顯著增加[9]。在SADHART研究中顯示，到心梗后抑郁患者血小板活性顯著增加，且可被舍曲林抑制[10]。

1.2 免疫炎癥機制

無論是在抑郁的發(fā)病機制中還是在心血管疾病的發(fā)病機制中，免疫炎癥假說均扮演著重要的角色。有報道指出抑郁患者血清炎癥因子包括C反應蛋白、IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α濃度顯著升高，在心血管疾病患者中也觀察到類似的改變，而具抗炎作用的Ω-3多不飽和脂肪酸濃度在抑郁及CAD患者中顯著降低[11-12]。研究顯示，隨著抑郁程度的增加，CAD患者的炎癥指標遞增，但經(jīng)進一步分析發(fā)現(xiàn)，抑郁程度與炎癥指標間的關系主要是由于混雜因素的作用，如缺乏體育鍛煉、吸煙、肥胖所致。這表明CAD伴抑郁與免疫炎癥之間的關系十分復雜，需要更進一步的研究。

1.3 心率變異性（heart rate variability，HRV）

Carney等[5]報道抑郁患者與對照組相比HRV顯著降低，且心梗后抑郁患者HRV水平比非抑郁患者更低，這可能與心梗后抑郁患者預后更差有一定相關性。

1.4 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸與交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)功能亢進

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)功能亢進所導致的血漿皮質(zhì)醇增多是心血管疾病與抑郁高共患率的另一種可能的發(fā)病機制[13]。壓力或疾病狀態(tài)下，下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH進一步刺激腎上腺皮質(zhì)釋放皮質(zhì)激素。高水平的皮質(zhì)激素可加速高血壓的進展及動脈粥樣硬化斑塊的形成并進一步損傷血管內(nèi)皮細胞。CAD伴抑郁患者血清皮質(zhì)激素水平明顯升高，皮質(zhì)激素水平位于前1/4的患者抑郁的發(fā)病率是皮質(zhì)激素水平位于后1/4的患者的兩倍（OR=2.1，95%CI：1.2～3.6，P=0.01）[14]，但進一步的分析顯示，皮質(zhì)激素升高與CAD預后無明顯相關性。

1.5 遺傳因素的作用

遺傳因素在心血管疾病，如動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥的發(fā)病中均起到一定的作用。有研究表明，多基因遺傳因素以及危險因素的累積作用在抑郁癥的發(fā)病及進展中也起到關鍵的作用[15]。因此，基因遺傳因素在CAD伴抑郁的發(fā)生及發(fā)展中可能起一定的作用，其中討論最多的是5-HT轉運體基因多態(tài)性（5-HTTLPR）、載脂蛋白E基因多態(tài)性、內(nèi)源性一氧化氮合酶基因多態(tài)性以及纖溶酶原激活物抑制劑-1基因多態(tài)性[16]。5-HTT有多個多態(tài)性區(qū)，其中5-HTTLPR位于轉錄起始位點上游的1 kb處，有長型（L）和短型（S）2種常見的等位基因。Golimbet等[17]發(fā)現(xiàn)攜帶S等位基因的CAD患者比未攜帶S等位基因的CAD患者抑郁的發(fā)生率高7倍。

2 CAD伴抑郁患者的藥物治療

meta分析顯示，對CAD患者抑郁癥狀的治療可一定程度改善心梗后病情穩(wěn)定患者的抑郁癥狀，改善生活質(zhì)量，但尚無證據(jù)表明對心血管病患者抑郁癥狀的常規(guī)篩查可改善抑郁和CAD的預后[18]。約60%的抑郁患者經(jīng)抗抑郁藥物治療后可有效緩解抑郁程度，但1年后復發(fā)率高達40%左右，緩解率相對較低。

2.1 SSRI

SSRI是目前治療焦慮、抑郁障礙的一線藥物，其主要通過抑制5-HT在突觸前膜再攝取，增加突觸間隙的5-HT濃度，提高5-HT能神經(jīng)的傳導。目前在心血管疾病伴抑郁患者中進行的SSRI類藥物干預治療試驗主要包括SADHAT、SADHEART、ENRICH、CREATE、MIND-IT、DECARD。

SADHAT、SADHEART試驗主要評價舍曲林在住院的急性心梗及不穩(wěn)定型心絞痛患者中治療重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的安全性及有效性[19-20]。結果顯示舍曲林在急性心梗及不穩(wěn)定型心絞痛患者中使用安全性良好。與安慰劑相比舍曲林顯著改善患者的抑郁臨床療效總評量表（Clinical Global Impression，CGI）評分，在復發(fā)的抑郁患者中效果更加明顯。ENRICHD及其延伸研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，藥物和認知治療雖然不能降低患者遠期的死亡率，但抑郁癥狀沒有改善的患者預后更差。

CREAT試驗主要研究西酞普蘭及人際關系療法對CAD患者MDD的治療效果，結果發(fā)現(xiàn)，在服用西酞普蘭至第6周時與安慰劑相比可明顯減少抑郁癥狀，且西酞普蘭與安慰劑的心血管不良反應無明顯差異。人際關系療法（interpersonal psychotherapy，IPT）與臨床處理（clinical management，CM）對抑郁

癥狀的改善無明顯區(qū)別，某些亞組的分析甚至顯示CM對社會支持度低及日常生活能力差者抑郁程度改善程度優(yōu)于IPT療法[23]。

MIND-IT研究了米氮平對心梗后抑郁患者的治療效果及其安全性，試驗結果表明，與對照組患者相比，米氮平組患者抑郁癥狀明顯改善，且米氮平安全性良好[24]。

DECARD試驗研究依他普侖對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS)患者抑郁癥的預防作用，結果顯示，在接受依他普侖治療的120例ACS患者中，2例最終出現(xiàn)抑郁癥狀，安慰劑對照組中10例出現(xiàn)抑郁癥狀，兩組間抑郁發(fā)病率有顯著差異（P=0.022），且依他普侖在ACS患者中安全性及耐受性良好[25-26]。

2.2 TCA

臨床上常用的TCA包括：丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯丙咪嗪等。目前尚無針對TCA類藥物對CAD伴抑郁患者長期治療效果大樣本研究，這可能與TCA類藥物心血管不良反應較多有關。在心血管科就診患者的心理處方中國專家共識指出，TCA不良反應多，藥物相互作用復雜，目前已不屬于抗焦慮抑郁的一線藥物?；谄鋵е翾Tc延長和惡性心律失常的風險，不建議用于心血管病患者，禁用于心肌梗死急性期、嚴重房室傳導阻滯和心電節(jié)律不穩(wěn)定的患者[19]。

2.3 安非他酮

安非他酮對腎上腺素、多巴胺、5-HT再攝取均有較弱的抑制作用，通過增加突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)含量，發(fā)揮抗抑郁作用，廣泛用于抑郁癥的治療及吸煙患者戒煙的輔助治療。適用于CAD伴抑郁患者的抑郁情緒改善及戒煙輔助治療，對于心血管疾病患者有較好的安全性[27-28]。

2.4 中醫(yī)藥對抑郁癥的治療

中醫(yī)理論認為抑郁癥屬于中醫(yī)中的郁證，郁怒傷肝，導致肝氣郁結而為病，故病位主要在肝，但可涉及心、脾、腎。長期肝郁不解，可引起五臟氣血失調(diào)。故中醫(yī)藥以補心氣血不足，疏肝氣郁結的中藥及復方干預情緒抑郁狀態(tài)及生活質(zhì)量的變化情況[29]。

目前中醫(yī)藥對CAD伴抑郁患者的治療臨床試驗以小規(guī)模、單中心臨床試驗為主，分別與傳統(tǒng)抗抑郁藥物及方法如氟噻噸美利曲辛（黛力新）、舍曲林、一般心理干預進行對照，諸如加味甘麥大棗湯、解郁安神湯、雙心湯、活力蘇口服液[30-33]。上述中醫(yī)藥治療對CAD伴抑郁患者情緒障礙均能顯著改善，且未報道明顯不良反應，曹振東等[33]實驗中中藥治療效果與舍曲林治療效果相仿。然而上述試驗研究樣本量均明顯偏小，觀察周期較短，對心血管不良事件的跟蹤隨訪觀察不夠完善，在一定程度上影響了整個研究結論的全面性、準確性，有待進一步進行大樣本量、多中心臨床試驗證實。

3 展望

美國心臟病學會（ACC）在2008年發(fā)表聲明，并在2010年的更新中建議，心內(nèi)科醫(yī)生將抑郁篩查作為臨床常規(guī)[34]。眾多有關CAD伴抑郁患者抑郁情緒治療臨床試驗中，某些研究直接影響著臨床醫(yī)師對CAD伴抑郁的處理。

現(xiàn)有的研究證實，SSRI對于CAD是安全的抗抑郁藥物，但有關SSRI類藥物臨床試驗觀察周期仍然較短，缺乏大規(guī)模、多中心、長期的隨訪研究。國內(nèi)有關中醫(yī)藥對CAD患者抑郁情緒的治療類臨床試驗多為單中心、小規(guī)模、短期研究，雖然中醫(yī)藥在目前報道的研究中顯示出良好的安全性及有效性，但各臨床試驗隨訪觀察時間多集中在4～8周，且中醫(yī)藥成分復雜，藥物間相互作用難以避免，因此中醫(yī)藥對心血管疾病患者抑郁情緒的治療效果及安全性仍有待進一步的探索觀察。

TCA因心血管不良反應較多，禁用于心梗急性期患者，也不被推薦用于CAD伴抑郁的治療。

安非他酮不僅適用于CAD患者抑郁情緒的改善，還用于心血管疾病患者戒煙的輔助藥物治療。因安非他酮對細胞色素P450 2D6的抑制作用，可影響多種心血管藥物的代謝，因此在臨床使用中需密切注意其可能的不良反應。

目前有關CAD伴抑郁高共患率的病理生理機制并未完全闡明，上述各種用于CAD患者抑郁治療的藥物并非針對CAD與抑郁間相關聯(lián)的獨特發(fā)病機制，因此目前CAD伴抑郁情緒患者單藥治療效果并不十分理想。進一步探索CAD伴抑郁獨特的病理生理機制以及相應的治療靶點在以后的研究中尤為迫切。

[1] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.中國心血管病報告2013概要[J].中國循環(huán)雜志，2014，7（29）：487-491.

[2] Ma W，Hu D，Liu G，et al.Predictors of quality of life in Chinesepatientswith acutecoronary syndrome[J].Asian Cardiovasc Thorac Ann，2010，18(5)：469-475.

[3] Lett HS，Blumenthal JA，Babyak MA，et al.Depression as a risk factor for coronary artery disease：evidence，mechanisms，and treatment[J].Psychosom Med，2004，66(3)：305-315.

[4] Frasure-Smith N，Lesperance F，Gravel G，et al.Depression and health-care costs during the first year following myocardial infarction[J].J Psychosom Res，2000，48(4-5)：471-478.

[5] Carney RM，Rich MW，F(xiàn)reedland KE，et al.Major depressive disorder predicts cardiac events in patients with coronary artery disease[J].Psychosom Med，1988，50(6)：627-633.

[6] 馬文林，張俊蒙，劉如輝，等.急性冠狀動脈綜合征后焦慮抑郁患者的生活質(zhì)量[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(10)：855-856.

[7] Serebruany VL，O'Connor CM，Gurbel PA.Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on platelets in patients with coronary artery disease[J].Am J Cardiol，2001，87(12)：1398-1400.

[8] Serebruany VL，Gurbel PA，O'Connor CM.Platelet inhibition by sertraline and N-desmethylsertraline：a possible missing link between depression，coronary events，and mortality benefits of selective serotonin reuptake inhibitors[J].Pharmacol Res，2001，43(5)：453-462.

[9] Laghrissi-Thode F，Wagner WR，Pollock BG，et al.Elevated platelet factor 4 and beta-thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease[J].Biol Psychiatry，1997，42(4)：290-295.

[10] Pozuelo L，Tesar G，Zhang J，et al.Depression and heart disease：what do we know，and where are we headed?[J].Cleve Clin J Med，2009，76(1)：59-70.

[11] Maes M，Van Bockstaele DR，Gastel A，et al.The effects of psychological stress on leukocyte subset distribution in humans：evidence of immune activation[J].Neuropsychobiology，1999，39(1)：1-9.

[12] Ter Horst GJ.TNF-alpha-induced selective cerebral endothelial leakage and increased mortality risk in postmyocardial infarction depression[J].Am J Physiol，1998，275(5 Pt 2)：H1910-H1911.

[13] Brown ES，VargheseFP，McEwen BS.Association of depression with medical illness：does cortisol play a role?[J]. Biol Psychiatry，2004，55(1)：1-9.

[14] Otte C，Marmar CR，Pipkin SS，et al.Depression and 24-hour urinary cortisol in medical outpatients with coronary heart disease：The Heart and Soul Study[J].Biol Psychiatry，2004，56 (4)：241-247.

[15] Levine ME，Crimmins EM，Prescott CA，et al.A polygenic risk score associated with measures of depressive symptoms among older adults[J].Biodemography Soc Biol，2014，60(2)：199-211.

[16] 陳羅蔓，祁小龍，馬文林.冠心病合并抑郁與基因多態(tài)性關系的研究進展[J].實用醫(yī)學雜志，2013，29(19)：3259-3261.

[17] Golimbet VE，Volel BA，Dolzhikov AV，et al.The role of the 5-HTTLPR polymorphism of the serotonin transporter gene in the development of depression in patients with coronary heart disease[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2012，112 (8)：63-69.

[18] Thombs BD，Roseman M，Coyne JC，et al.Does evidence support the American Heart Association's recommendation to screen patients for depression in cardiovascular care?An updated systematic review[J].PLoS One，2013，8(1)：e52654.

[19] 中國康復學會心血管病專業(yè)委員會，中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會.在心血管科就診患者的心理處方中國專家共識[J].中華心血管病雜志，2014，42(1)：6-13.

[20] Shapiro PA，Lesperance F，F(xiàn)rasure-Smith N，et al.An openlabel preliminary trial of sertraline for treatment of major depression after acute myocardial infarction(the SADHAT Trial).Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial[J].Am Heart J，1999，137(6)：1100-1106.

[21] 劉遂心，朱潔，孫明，等.有氧運動干預對心血管神經(jīng)癥的影響[J].中國行為醫(yī)學科學，2005，14(5)：421-422，424.

[22] Glassman AH，O'Connor CM，Califf RM，et al.Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina[J].J Am Med Assoc，2002，288(6)：701-709.

[23] Habra ME，Baker B，F(xiàn)rasure-Smith N，et al.First episode of major depressive disorder and vascular factors in coronary artery disease patients：Baseline characteristics and response to antidepressant treatment in the CREATE trial[J].J Psychosom Res，2010，69(2)：133-141.

[24] Honig A，Kuyper AMG，Schene AH，et al.Treatment of postmyocardial infarction depressive disorder：A randomized，placebo-controlled trial with mirtazapine[J].Psychosom Med，2007，69(7)：606-613.

[25] Hanash JA，Hansen BH，Hansen JF，et al.Cardiovascular safety of one-year escitalopram therapy in clinically nondepressed patients with acute coronary syndrome：Results from the DEpression in Patients with Coronary ARtery Disease (DECARD)trial[J].J Cardiovasc Pharmacol，2012，60(4)：397-405.

[26] Hansen BH，Hanash JA，Rasmussen A，et al.Effects of escitalopram in prevention of depression in patients with acute coronary syndrome(DECARD)[J].J Psychosom Res，2012，72 (1)：11-16.

[27] Rigotti NA，Thorndike AN，Regan S，et al.Bupropion for Smokers Hospitalized with Acute Cardiovascular Disease[J]. Am J Med，2006，119(12)：1080-1087.

[28] Tonstad S，F(xiàn)arsang C，Klaene G，et al.Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease：A multicentre，randomised study[J].Eur Heart J，2003，24(10)：946-955.

[29] 孟慶鑫，劉立.淺談祖國醫(yī)學對冠心病伴抑郁狀態(tài)的認識[J].甘肅科技縱橫，2013，42(6)：129-132.

[30] 孫媛媛.解郁活血安神法治療冠心病伴抑郁的臨床研究[D].山東：山東中醫(yī)藥大學，2011.

[31] 彭金祥.雙心湯治療穩(wěn)定型冠心病合并抑郁的臨床研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2011.

[32] 李校，童林根.加味甘麥大棗湯治療冠心病介入治療術后抑郁癥32例[J].浙江中醫(yī)雜志，2008，43(2)：88-89.

[33] 曹振東，毛家亮，鮑正享.補益肝腎法治療冠心病抑郁狀態(tài)療效觀察[J].成都中醫(yī)藥大學學報，2006，29(1)：25-28.

[34] Bigger JT，Glassman AH.The American Heart Association science advisory on depression and coronary heart disease：An exploration of the issues raised[J].Cleve Clin J Med，2010，77 (SUPPL 3)：S12-S19.

Pharmacotherapy for patients of coronary artery disease with depression

PAN Jiangqi，MA Wenlin
1.School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200092，China；
2.Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

Depression increases the morbidity and mortality of coronary artery disease(CAD)as risk factor.But there is still no effective treatment for CAD and depression.Traditional antidepressants could relieve depressive symptoms without decreasing the mortality.Thus it was suggested that intervention of the mechanism underling the CAD and depression would be the optimal treatment.We review the mechanisms and pharmacotherapy of the CAD and depression.

Coronary artery disease；Depression；Pharmacotherapy；Mechanism

R749.92

A

2095-378X（2014）04-0275-04

上海市衛(wèi)生局課題（20114322）

潘江其（1989—），男，在讀碩士研究生，內(nèi)科學專業(yè)，研究CAD伴抑郁的機制及干預。

馬文林，主任醫(yī)師；電子信箱：mawenlin@medmail.com.cn