曾金美，周 琳（綜述），宋浩明（審校）同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

靜脈血栓栓塞癥的免疫功能變化

曾金美，周 琳（綜述），宋浩明（審校）
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是臨床上常見(jiàn)病、多發(fā)病，但卻容易誤診、漏診。近一個(gè)多世紀(jì)來(lái)經(jīng)典的Virchow血栓形成三要素學(xué)說(shuō)（血流緩慢、凝血功能亢進(jìn)和血管壁損傷）一直占據(jù)著血栓性疾病發(fā)病機(jī)制的主導(dǎo)地位，然而隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步以及各國(guó)學(xué)者的不斷探索，我們發(fā)現(xiàn)VTE的發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有那么簡(jiǎn)單，而免疫炎癥反應(yīng)在VTE的發(fā)生過(guò)程中扮演了極為重要的角色。文中從細(xì)胞水平、分子水平就靜脈血栓栓塞癥發(fā)生過(guò)程中的免疫功能變化作一綜述。

靜脈血栓栓塞癥；免疫功能；細(xì)胞水平；分子水平

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是臨床上常見(jiàn)病、多發(fā)病，而且因?yàn)楦哒`診率和缺乏尸檢報(bào)告，導(dǎo)致我們?nèi)菀椎凸繴TE的發(fā)病率[1]，VTE通常包括肺動(dòng)脈栓塞（PTE）和深靜脈血栓（DVT）[2]。1856年，Virchow[3]提出了血栓形成的三要素學(xué)說(shuō)，即血流緩慢、凝血功能亢進(jìn)和血管壁損傷。近一個(gè)多世紀(jì)來(lái)，此學(xué)說(shuō)一直占據(jù)著血栓性疾病發(fā)病機(jī)制的主導(dǎo)地位。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高齡、術(shù)后、長(zhǎng)期制動(dòng)、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、病毒感染等多種危險(xiǎn)因素也可促進(jìn)VTE的發(fā)生[4-10]，許多VTE難以單純用Virchow理論解釋。有研究表明，免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)有著共同的分化起源[11]，因此推測(cè)免疫和凝血系統(tǒng)存在著關(guān)聯(lián)性。上世紀(jì)末，國(guó)外多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究表明，抗磷脂抗體綜合征在VTE中起到了始動(dòng)性作用[12]。而近期國(guó)外的病例對(duì)照研究顯示，患有自身免疫性溶血（AIHA）、免疫性血小板減少癥（ITP）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的成人住院患者發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群明顯增加[13]，這就提示我們免疫功能紊亂在VTE的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色。為此，我們收集并整理了近十余年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)資料作一介紹，旨在探討VTE的免疫功能紊亂，為研究VTE的發(fā)病機(jī)制和加深對(duì)VTE的認(rèn)識(shí)提供新視角。

1 VTE和免疫細(xì)胞功能

近年來(lái)多項(xiàng)例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，VTE患者自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞殺傷病原微生物功能表達(dá)顯著下調(diào)，提示VTE患者特異性免疫系統(tǒng)受到攻擊而損傷，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能缺陷[14-15]。

1.1 VTE和NK細(xì)胞功能下降

NK細(xì)胞是一種異質(zhì)性、多功能細(xì)胞，通過(guò)表面受體與靶細(xì)胞表面配體的特異性結(jié)合來(lái)調(diào)控自身活化，或直接殺傷病毒感染和腫瘤浸潤(rùn)的細(xì)胞，或分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和調(diào)控其他免疫細(xì)胞(尤其是B/T淋巴細(xì)胞)[16]。根據(jù)受體結(jié)構(gòu)的不同，NK細(xì)胞識(shí)別受體可分為兩類，一類是C型凝集素超家族，目前比較明確的人類NK細(xì)胞有KLRB1、KLRC1、KLRC4、KLRD1、KLRF1、KLRG1、KLRK1；另一類是免疫球蛋白超家族，主要有KIR和NCR。其中NCR1及KLRK1是與NK細(xì)胞激活有關(guān)的最主要受體[17-18]。我國(guó)王樂(lè)民教授曾做過(guò)一項(xiàng)病例對(duì)照研究[19]，隨機(jī)抽取20例PTE住院患者[男11人、女9人、平均年齡（70±14歲）]為PTE組，隨機(jī)抽取20例同期住院的年齡、性別相匹配的非PTE患者為對(duì)照組，分別抽取外周靜脈血，分離提取單個(gè)核細(xì)胞總RNA，應(yīng)用基因表達(dá)譜芯片比較兩組NK細(xì)胞表面受體mRNA表達(dá)的差異。結(jié)果共篩選出NK細(xì)胞識(shí)別受體相關(guān)基因mRNA片段18條，而PTE組殺傷細(xì)胞凝集素樣受體(KLR)、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)及自然細(xì)胞毒效應(yīng)受體(NCR)mRNA的表達(dá)均低于對(duì)照組，其中7/9的KLR mRNA（P＜0.05）及NCR1mRNA的表達(dá)顯著下調(diào)(P=0.01)。這表明PTE過(guò)程中，NK細(xì)胞的自然殺傷功能受抑制，其介導(dǎo)的固有免疫功能缺陷及免疫調(diào)節(jié)異?？赡苁谦@得性PTE的重要機(jī)制之一，并且從中分析引起NK細(xì)胞功能下降的原因可能主要與病毒等病原體感染或潛在腫瘤有關(guān)。

1.2 VTE和T淋巴細(xì)胞功能下降

T淋巴細(xì)胞是來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞。T細(xì)胞膜表面有100多種特異性抗原，現(xiàn)已制備了多種單克隆抗體，世界衛(wèi)生組織（WHO）（1986）將其統(tǒng)稱為白細(xì)胞分化抗原（cluster differentiation，CD）。其中CD3代表總T細(xì)胞，CD4代表T輔助細(xì)胞（TH），CD8代表T抑制細(xì)胞（TS）等。T細(xì)胞具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞，輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等.同時(shí)T細(xì)胞免疫屬獲得性免疫，對(duì)細(xì)胞內(nèi)病毒有作用，并在控制病毒感染及促進(jìn)病毒性疾病痊愈中發(fā)揮主要作用[20-23]。

國(guó)內(nèi)學(xué)者采用全人類基因組表達(dá)譜芯片檢測(cè)PE組和對(duì)照組免疫系統(tǒng)相關(guān)基因表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，PE組中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞相關(guān)基因、干擾素調(diào)控因子、腫瘤壞死因子（TNF）、黏附分子相關(guān)基因、T細(xì)胞功能基因表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而補(bǔ)體途徑激活因子基因、B細(xì)胞功能相關(guān)基因表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究顯示，在VTE患者中T淋巴細(xì)胞免疫相關(guān)的基因mRNA表達(dá)明顯下調(diào)，其中包括了CD(247)、CD(3D)、CD(3G)、顆粒酶A(GzmA)，顆粒酶B(GzmB)and Zeta-Chain-Associated蛋白激酶70(ZAP70)等[24-25]。一般認(rèn)為引起T細(xì)胞免疫功能低下或缺陷的常見(jiàn)因素是病毒感染、惡性腫瘤、免疫抑制劑[26-27]。該研究入選病例無(wú)惡性腫瘤疾病，也未使用過(guò)免疫抑制劑，因此，導(dǎo)致患者T細(xì)胞的mRNA顯著下調(diào)的致病因素的最大可能性就是病毒感染。法國(guó)的一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究中共有1 454例患者入選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)流行性感冒疫苗的接種與否與VTE的發(fā)生有關(guān)，接種者可明顯降低VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[28]。近期美國(guó)有研究表明，低CD34+黏附因子表達(dá)使VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。從中我們可以推測(cè)，VTE患者T淋巴細(xì)胞的抗原識(shí)別、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞殺傷功能均有受損，這可能作為PE中血栓形成的初始啟動(dòng)，而后引發(fā)的慢性炎癥將加重肺血管的損傷及血管重塑，并增加細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，利于血栓黏附于血管壁，促進(jìn)肺血管原位血栓形成并抑制血栓溶解，這或許與血栓栓塞形成有著重要的關(guān)聯(lián)。

2 VTE和免疫分子

2.1 VTE和免疫球蛋白

免疫球蛋白指具有抗體活性的動(dòng)物蛋白，是人體重要的免疫分子，可以分為IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類。血液中免疫球蛋白成分及血細(xì)胞的改變可引起血流動(dòng)力學(xué)改變。研究表明，免疫球蛋白相關(guān)性疾病發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。美國(guó)退伍軍人部醫(yī)院的回顧性研究了1980—1996年紀(jì)錄的無(wú)漿細(xì)胞病的退伍軍人、發(fā)現(xiàn)意義未明的單克隆免疫

球蛋白?。∕GUS)和多發(fā)性骨髓瘤（MM)患者中的DVT率(每1 000患者)分別為0.9、3.1和8.7[30]，明顯高于正常人群。近年來(lái)也先后有類似病例報(bào)道[31-32]，漿細(xì)胞疾病患者的VTE發(fā)病機(jī)制目前仍然不明確，但可能的途徑包括血液黏滯度的改變、炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)惡性漿細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用等[33]。

2.2 VTE和細(xì)胞分子

細(xì)胞分子是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低相對(duì)分子質(zhì)量的可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。這其中包括白細(xì)胞介素IL、趨化因子、腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子、干擾素家族、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。這些細(xì)胞分子在VTE的發(fā)生過(guò)程中起到了不可估量的作用，細(xì)胞分子水平升高可能是VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)和重要的危險(xiǎn)因素[34]。國(guó)內(nèi)專家曾做過(guò)研究，分別抽取年齡、男女比例均匹配的VTE組246例、對(duì)照組292例，利用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定VTE組和對(duì)照組炎性因子IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白的水平，比較兩組間炎性因子水平有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VTE組IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白水平較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在血栓性疾病患者中IL-8、IL-10水平明顯升高[36]。血栓形成、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)過(guò)程都離不開(kāi)細(xì)胞間的信息傳遞與相互作用。在此過(guò)程中，細(xì)胞因子的表達(dá)與釋放是細(xì)胞間的相互作用和聯(lián)系的一種重要方式。大量研究證實(shí)，以IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α為代表的細(xì)胞因子在中性粒細(xì)胞(PMN)活化中起重要的作用[37]。這些細(xì)胞因子可以增加PMN的聚集，加快血栓的形成。

3 VTE和整合素家族

整合素是細(xì)胞黏附分子的一大家族，廣泛存在于細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，參與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞，是介導(dǎo)細(xì)胞黏附的分子基礎(chǔ)。整合素在白細(xì)胞游出、血小板凝集、血管形成、發(fā)育和創(chuàng)傷愈合的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[38-40]。因此，也有研究者將整合素分為血小板相關(guān)整合素如αⅡβ3(GPⅡb/Ⅲa)、αⅡβ3、α2 β1、α5 β1、α6 β1；白細(xì)胞相關(guān)整合素如（α4 β1(VLA-4)、β 2組）、以及其他整合素3大類以便于研究。有研究表明在VTE過(guò)程中，白細(xì)胞相關(guān)整合素基因mRNA中有部分表達(dá)上調(diào)，主要為β1及β2組；血小板相關(guān)整合素基因mRNA中，表達(dá)上調(diào)的整合素占所有血小板相關(guān)整合素的60%，主要為β1及β3組。提示分布于白細(xì)胞的整合素在VTE過(guò)程中發(fā)揮部分作用；而分布于血小板的整合素在靜脈血栓栓塞過(guò)程中發(fā)揮較大作用[41-42]，這與整合素參與了白細(xì)胞黏附內(nèi)皮、血小板聚集等過(guò)程密切相關(guān)。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著國(guó)內(nèi)外專家對(duì)VTE的不斷深入研究和認(rèn)識(shí)，Virchow的血栓形成三要素學(xué)說(shuō)越來(lái)越顯現(xiàn)出局限性。另外，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們能透過(guò)自身免疫性疾病與VTE的關(guān)聯(lián)性更進(jìn)一步地探討其分子生物學(xué)水平的相互聯(lián)系，從而可以從免疫細(xì)胞水平（T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞）、免疫分子水平（免疫球蛋白、細(xì)胞因子、黏附分子）全面剖析VTE發(fā)病機(jī)制的神秘面紗。目前的研究已經(jīng)表明，T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞功能受損、血液中免疫球蛋白組成的改變、炎癥因子水平升高及黏附分子的表達(dá)上調(diào)等人體免疫功能紊亂都在VTE的發(fā)生機(jī)制中占據(jù)了重要的作用。我們或許可以對(duì)PE的發(fā)生機(jī)制作如下推測(cè)：聯(lián)合免疫功能的紊亂導(dǎo)致血液中血細(xì)胞及分子成分的改變，從而引起了人體局部靜脈生物濾器的形成（黏附分子增加、白細(xì)胞募集、血小板凝集）及血流動(dòng)力學(xué)的改變（免疫球蛋白增多導(dǎo)致血流黏滯度增高），最終促成靜脈血栓形成，但因?yàn)槭侨梭w自身形成的生物濾器，不穩(wěn)定的血栓極有可能脫落，視血栓大小情況隨著血流至血管狹窄處沉積，導(dǎo)致相應(yīng)部位疾病的發(fā)生。也就是說(shuō)，靜脈栓塞的始動(dòng)因素不一定是血管內(nèi)皮受損，或許是一過(guò)性或持續(xù)性的免疫功能缺陷，當(dāng)然這些推測(cè)還需要進(jìn)一步的動(dòng)物模型及臨床病例研究證實(shí)。VTE發(fā)生過(guò)程中免疫功能的改變是必然存在的，而且存在于各個(gè)層次水平，雖然確切的機(jī)制尚未非常明確，但目前的研究成果為我們進(jìn)一步研究VTE的發(fā)病機(jī)制提供了新思路，同時(shí)為臨床上診斷和發(fā)現(xiàn)潛在的VTE提供了新的檢測(cè)指標(biāo)。

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The change of immune function occurring in the process of venous thromboembolism

ZENG Jinmei，ZHOU Lin，SONG Haoming
Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

Venous thromboembolism(VTE)is a clinical common and frequently-occurring disease，but it is easy to make misdiagnosis and missed diagnosis.In the past century，Virchow，s theory“The three elements of thrombosis”(slow coronary flow，hyperfunction of coagulation system，and injury of vascular wall)has been occupying the dominant position to the pathogenesis of thrombotic diseases.However，with the advance of medical technology，and constantly exploring of various countries'scholars，we found that the pathogenesis of VTE is far from simple，In addition，the inflammatory immune response plays an extremely important role in the process of the occurrence of VTE.In this paper，the change of immune function occurring in the process of venous thromboembolism at the cellular level and molecular level is reviewed.

Venous thromboembolism；Immune function；Cellular level；Molecular level

R54

A

2095-378X（2014）04-0279-04

上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目課題（11411951400）；上海市衛(wèi)生局課題（2010108）

曾金美（1988—），男，本科，研究肺栓塞的免疫功能變化。

宋浩明，博士；電子信箱：songhao-ming@163.com。