陳 川，趙愛光，朱曉虹

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科，上海200032

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康。手術(shù)是目前唯一可能治愈的手段，但復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高。因此，輔助治療作為防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高生存率的有效方法，顯示出了日益重要的價值。近年來，對于可手術(shù)切除的胃癌患者，包括術(shù)后放療、化療在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療逐漸成為關(guān)注的重點。但因東西方國家患者的近端、遠(yuǎn)端胃癌所占比例、早期診斷率、術(shù)前分期及手術(shù)淋巴結(jié)的清掃程度均不同，胃癌術(shù)后輔助治療目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)策略及治療方案?，F(xiàn)對近年胃癌術(shù)后輔助治療作一概述。

1 輔助化療

輔助化療能否給胃癌患者帶來生存獲益長期以來存在著爭議。東西方國家先后開展了大量的隨機臨床研究，最開始的結(jié)果趨向否定，但近年一些新的隨機對照研究結(jié)果表明，術(shù)后輔助化療可以改善患者生存狀況。

2007 年報道的ACTS-GC 試驗［1］首次在臨床研究中顯示輔助化療對D2 切除術(shù)后的日本患者有優(yōu)勢。該試驗將D2 切除術(shù)后，Ⅱ～Ⅲ期的1 059 例胃癌患者隨機分為術(shù)后化療組(529 例)及單純手術(shù)組(530例)，化療組口服S-180 mg/(m2·d)化療，持續(xù)4 周，休息2 周，共持續(xù)12 個月。結(jié)果顯示，化療組與單純手術(shù)組3 年總生存率(OS)分別為80.1%、70.1%(P=0.003)，3 年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為72.2%、59.6%(P ＜0.001)。3 級以上不良反應(yīng)主要是食欲不振(6%)、惡心(3.7%)及腹瀉(3.1%)。5 年隨訪兩組OS 分別為71.7%、61.1%(HR=0.67)，5 年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為65.4%、53.1%(HR =0.65)［2］。但該試驗亞組分析表明，單藥S-1 并未顯著改善ⅢB 期胃癌患者的預(yù)后。且與單純手術(shù)組比較，化療組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也無顯著差異。也就是說，分期較晚、腫瘤負(fù)荷較大的患者，單藥S-1 尚不足以預(yù)防復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

鑒于此，2012 年在韓國、中國內(nèi)地和臺灣等37 個中心進行的CLASSIC 試驗［3］采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX 方案)用于D2 術(shù)后胃癌患者的輔助化療，并觀察其術(shù)后生存狀況。該研究納入1 035 例Ⅱ～ⅢB 期D2 根治術(shù)后胃癌患者，術(shù)后6 周內(nèi)被隨機分為化療組(520 例)和觀察組(515 例)?；熃M靜脈滴注奧沙利鉑(130 mg/m2，第1 天)，并口服卡倍他濱(1 000 mg/m2，第1 ～14 天，2 次/d)，每3 周為1 個療程，共8 個療程，持續(xù)6 個月。中位隨訪34.2 個月后，所有組(Ⅱ、ⅢA、ⅢB)患者術(shù)后XELOX 方案化療相比單純手術(shù)明顯提高了無病生存時間?；熃M和單純組3 年無病生存率(DFS)分別為74%、59% (HR =0.56，P ＜0.0001)，總體生存時間尚無差異可能與隨訪時間過短有關(guān)?；熃M496 例患者中有279 例出現(xiàn)3 或4 級不良事件(56%)，而觀察組478 例患者有30例(6%)。化療組中最常見的副作用是惡心、中性粒細(xì)胞減少和食欲下降。兩組分別有13%和17%的患者死亡，主要死于疾病進展。CLASSIC 試驗奠定了XELOX 方案作為胃癌D2 術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案的地位。因其入組者來自韓國及中國，且樣本量較大，故對于亞洲人群代表性較好，治療相關(guān)毒副反應(yīng)也在可接受范圍，研究結(jié)果更具說服力。

由此可見，對分期較早，耐受性差的患者，可以考慮單藥治療，而分期較晚、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高的患者，可能更適合聯(lián)合方案輔助化療。當(dāng)然，還需考慮患者對輔助化療的耐受度。

近年來國內(nèi)外多項Meta 分析均進一步肯定了輔助化療的療效［4-7］。最新發(fā)表在《JAMA》上的Meta 分析［8］，入選2004 年-2010 年17 項比較術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)的隨機對照研究，共入組3 838 例胃癌患者，化療方案包括MMC/ADM/5-FU、DDP/ADM/VP-16、ADM/MTX/5-FU 等。中位隨訪時間超過7 年，術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OS:HR= 0.82，P=0.001;DFS:HR=0.82，P=0.001)。5年OS 從49.6%提高到55.3%，10 年OS 從37.5%提高到44.9%。這些Meta 分析中的化療藥物和方案各異，因此何種輔助化療方案更優(yōu)，還需要進一步的臨床研究和實踐積累來驗證。

2 圍手術(shù)期化療

近年來，圍手術(shù)期化療作為一種綜合治療方法，受到越來越多的關(guān)注。2006 年英國醫(yī)學(xué)研究委員會主持進行的Ⅲ期臨床研究MAGIC［9］首先提出圍手術(shù)期化療能有效提高進展期胃癌患者術(shù)后生存率。該研究納入503 例患者，其中74%為胃癌，14%為食管下段癌，11%為胃食管結(jié)合部癌。隨機分為圍手術(shù)期化療組(250 例)和單純手術(shù)組(253 例)，化療組手術(shù)前后分別接受3 周期ECF 方案(表柔比星50 mg/m2第1 天+順鉑60 mg/m2第1 天+5-FU 200 mg/m2第1 ～21天，靜脈滴注)化療。中位隨訪4 年發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期化療組對比單純手術(shù)組，R0 切除率增加(79% vs 69%)。5 年OS(36% vs 23%，P =0.009)和5 年DFS(HR =0.66，P ＜0.001)提高。3 級以上不良反應(yīng)主要是粒細(xì)胞缺乏(27. 8%)、淋巴細(xì)胞缺乏(16. 9%)和惡心(12.3%)。根據(jù)MAGIC 研究，歐洲臨床腫瘤協(xié)會推薦ECF 方案為胃癌圍手術(shù)期化療的首選方案。

2011 年法國報道的Ⅲ期臨床試驗FNCLCC/FFCD［10］，入組224 例可切除胃癌及食管下段癌患者，隨機分為圍手術(shù)期化療組(113 例)和單純手術(shù)組(111例)?；熃M接受2 ～3 周期FP 方案(順鉑100 mg/m2第1 天+5-Fu 800 mg/m2第1 ～5 天，靜脈滴注)化療后進行手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)3 ～4 周期PF 方案化療。結(jié)果顯示，化療組對比單純手術(shù)組的R0 切除率增加(84%vs 73%，P=0.04)，5 年OS (38% vs 24%，P =0.021)和5 年DFS(34% vs 19%，P=0.003)明顯提高。3 級以上不良反應(yīng)主要是粒細(xì)胞減少(20%)及嘔吐(9%)。進一步證實了圍手術(shù)期化療可顯著提高根治性手術(shù)切除率，及其根治術(shù)后的DFS 和OS。

以上兩項研究為可切除胃癌接受過有限的淋巴結(jié)清掃(D0 或D1)的根治性手術(shù)患者，提供了另外一項治療選擇即圍手術(shù)期化療。但研究中納入了胃癌、食管胃交接處癌和食管下段癌，此三者各有差異，因此將研究結(jié)果完全推及到所有胃癌患者似有欠妥。且這兩項研究術(shù)前化療后并未評價療效，而在術(shù)后輔助化療中仍繼續(xù)使用原方案，這使我們無法深入探究和比較術(shù)前化療和術(shù)后化療兩者在提高患者生存獲益方面的差別。

3 輔助放化療

關(guān)于輔助放化療在可切除性胃癌中的臨床應(yīng)用，最早報道于1979 年Dent 等［11］的隨機臨床研究。但關(guān)于放化療最早的幾個臨床試驗都未能證明其在可切除胃癌中的優(yōu)勢［11-13］。

2001 年美國西南腫瘤組(SWOG)報道的大型Ⅲ期隨機臨床試驗INT-0116［14］證實術(shù)后輔助放化療給D0、D1 根治術(shù)后患者帶來生存獲益。該試驗將556 例ⅠB ～Ⅳ期的胃或胃食管交接處腺癌患者進行隨機分組，分別為單純手術(shù)組(275 例)和術(shù)后同步放化療組(281 例)。放化療組接受每月1 個周期的靜脈化療(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)，共5 個周期，同時在第2、3周期聯(lián)合45 Gy 的同步放療。結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，放化療組的中位生存期延長(36 個月vs 27 個月)，3 年OS(50% vs 41%，P =0. 005)和3 年DFS(48% vs 31%，P ＜0. 001)明顯提高，局部復(fù)發(fā)率(19% vs 8%)和區(qū)域復(fù)發(fā)率(46% vs 28%)顯著降低，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無顯著差異(12% vs 14%)。然而，該試驗具有較高的(3 ～4 度)血液學(xué)毒性(54%)和胃腸道副反應(yīng)(33%)。放化療組僅有64%的患者完成治療，3 例(1%)患者死于化療引起的毒副反應(yīng)包括肺纖維化、心血管事件和骨髓抑制。中位隨訪7 年顯示，術(shù)后放化療組比單純手術(shù)組的無病生存時間(30 個月vs19 個月)和總生存時間(35 個月vs26 個月)明顯延長，同步放化療并沒有產(chǎn)生長期毒性反應(yīng)［15］。中位隨訪時間10 年以上，進一步顯示OS 和DFS 風(fēng)險比分別為1.32(P=0.004)和1.51(P =0.001)，且并沒有觀察到遠(yuǎn)期毒性的增加［16］。該方案已經(jīng)成為美國局部進展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但因該試驗超過90%的患者施行的是D0 或D1 根治術(shù)，故并不能證明放化療有助于改善D2 根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存率。

那么對于D2 根治術(shù)后患者，術(shù)后輔助放化療可否進一步提高遠(yuǎn)期療效?對此，韓國進行了多項臨床研究。2004 年Lim 等［17］報道了一項臨床Ⅱ期試驗，篩選出322 例符合INT-0116 入組條件的D2 術(shù)后患者，其中291 例患者完成INT-0116 方案的同步放化療。中位隨訪時間48 個月，中位生存時間60 個月，5年總生存時間62 個月，5 年OS、DFS 分別為62%、58%。術(shù)后復(fù)發(fā)中位時間16 個月，局部復(fù)發(fā)率僅為7%(吻合口、十二指腸吻合口、瘤床和殘胃的復(fù)發(fā))，區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為12% (放射野內(nèi)的淋巴區(qū)域復(fù)發(fā))，而在放射野內(nèi)的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率僅為16%，占全部復(fù)發(fā)者的35%。無因治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)死亡病例，3 級及以上胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率均較低。證實D2 術(shù)后同步放化療安全可耐受。2005 年Kim等［18］發(fā)表的多中心回顧性非隨機臨床研究擴大了樣本量，990 例符合INT-0116 入組條件者進入該研究，544 例進入D2 術(shù)后同步放化療組，治療方案同INT-0116，446 例進入單純D2 手術(shù)組。結(jié)果顯示，術(shù)后化放療組和單純手術(shù)組的中位總生存時間分別為95.3個月和62.6 個月(P=0.0200)，中位無復(fù)發(fā)生存時間分別為75.6 個月和52.7 個月(P=0.0160)，5 年RFS分別為54.5%和47.9%(P=0.0161)，5 年OS 分別為57.1%和51.0%(P =0.0198)，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為14.9%和21.7%(P=0.0050)，兩組疾病進展模式均主要為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。雖然這是一個非隨機的對照研究，但提示D2 術(shù)后同步放化療仍有可能進一步提高局部和長期療效。

在INT-0116 研究基礎(chǔ)上，何種化療方案最合適也存在爭議。2011 年美國報道的一項多中心隨機臨床實驗CALGB 80101［19］試圖通過增加聯(lián)合化療(用ECF方案替代INT-0116 的5-FU/CF)來提高術(shù)后放化療療效，然而結(jié)果并不理想。該研究歷時6 年多，共入組546 例患者。結(jié)果顯示，ECF 替代5-FU/CF 未能進一步改善生存條件，5 年OS(44% vs 41%)、中位生存時間(37.8 個月vs 36.6 個月)均無顯著差異，且增加了毒副反應(yīng)。故試圖通過增加化療力度來增加術(shù)后放化療療效的方法可能是行不通的。

2012 年韓國的一項針對D2 切除術(shù)后胃癌患者的Ⅲ期隨機臨床試驗ARTIST［20］將術(shù)后輔助放化療與輔助化療作了比較。該研究納入458 例胃癌D2 術(shù)后，分期為ⅠB ～Ⅳ(M0)期的患者，隨機分為XP 組(228 例)和XP/XRT/XP 組(230 例)。術(shù)后XP 組給予順鉑(60 mg/m2，第1 天)+卡培他濱(2 000 mg/m2，第1 ～14 天)化療，每3 周為1 個周期，共6 個周期;XP/XRT/XP 組先行2 個周期XP 方案化療，隨后予以卡培他濱(1 650 mg/(m2·d))+放療(45 Gy)共5 周，之后再行2 個周期XP 方案化療。XP 組和XP/XRT/XP 組分別有75.4%和81.7%的患者完成治療。中位隨訪時間為53.2 個月，XP 組和XP/XRT/XP 分別有72 例和55 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而兩組的3 年DFS (78.2% vs 74.2%)無顯著差異。然而，對396 例淋巴結(jié)陽性的患者進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，XP/XRT/XP 組3 年DFS 為77.5%，比XP 組的72.3%有所延長(P =0.0365)，表明淋巴結(jié)呈陽性的患者或可受益于術(shù)后同步放化療。在安全性方面，除了兩組的3 ～4 級粒細(xì)胞減少有差異外，其余數(shù)據(jù)相當(dāng)。ARTIST 研究雖未證實術(shù)后放療對于D2術(shù)后患者有生存獲益，但是鑒于XP 方案良好的有效性和安全性，被2013 版NCCN 推薦用于D2 術(shù)后輔助化療。對于兩組在生存分析上無明顯差異的原因，考慮與入組患者ⅠB、Ⅱ期比率較高，本身預(yù)后良好，隨訪時間不夠長等因素相關(guān)，故該試驗的患者將會持續(xù)被觀察復(fù)發(fā)和生存數(shù)據(jù)。同時針對淋巴結(jié)陽性胃癌患者的ARTIST-Ⅱ研究正在積極策劃中。

目前荷蘭正在進行的Ⅲ期試驗CRITICS［21］結(jié)果值得期待。其設(shè)計建立在MAGIC 圍手術(shù)期化療和D1+手術(shù)基礎(chǔ)上，比較術(shù)后輔助化療和輔助放化療組間OS 和DFS 的差異。擬入組788 例可切除胃癌患者，給予3 個周期的ECC 方案(表柔比星+順鉑+卡培他濱)化療后行足夠的淋巴結(jié)清掃手術(shù)，術(shù)后再行3 個周期的ECC 方案化療或同步化放療(45 GY 放療+順鉑+卡培他濱)。這是西方胃癌治療模式相互融合借鑒的一項重要研究，但對東方國家意義并不顯著。

總之，放化療作為胃癌的輔助治療方法，能明顯改善可切除性胃癌患者的遠(yuǎn)期生存率，但最佳的放化療方案仍有待業(yè)內(nèi)學(xué)者的進一步研究。

4 靶向治療

目前，靶向治療在晚期胃癌中取得一定進展，尤其是2009 年ASCO 會議上報道的ToGA 研究［22］，證實曲妥珠單抗聯(lián)合XP 方案能延長HER2 過表達胃癌患者的生存時間。Park 等［23］采用免疫組化(IHC)，雙銀強化原位雜交(SISH)和染色體17 著絲粒寡聚蛋白(CEP17)對2002 年-2006 年679 例胃癌術(shù)后輔助化療患者的HER2 狀態(tài)進行檢測，IHC2+或IHC3+，HER2/CEP17 比率≥2.0 為HER2+。結(jié)果顯示，IHC+(P = 0. 315)、SISH+(P = 0. 382)和HER2+(P =0.277)與RFS 無相關(guān)性。亞組分析發(fā)現(xiàn)，HER2+是晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)預(yù)后的不良指標(biāo)(P=0.001)，而與早期患者(Ⅱ期)的預(yù)后無相關(guān)性(P =0.827)。多因素分析顯示，HER2+是獨立的預(yù)后指標(biāo)(HR =1.709，P=0.023)。因此，曲妥珠單抗或可用于胃癌的輔助治療。但近期Oshima 等［24］研究卻沒得到曲妥珠單抗輔助治療的陽性結(jié)果。該研究入組183 例HER2+的Ⅱ/Ⅲ或Ⅳ期胃癌術(shù)后患者，采用S-1 聯(lián)合曲妥珠單抗的輔助化療。IHC3+或IHC2+并且FISH 檢測HER2 DNA 表達＞2.2 界定為HER2+。結(jié)果顯示，Ⅱ/Ⅲ期HER2+患者占20%，OS 與HER2 表達無相關(guān)性，Ⅳ期HER2+患者占22%，OS 與HER2 表達也無相關(guān)性。因此，對HER2+的Ⅱ/Ⅲ或Ⅳ期胃癌術(shù)后患者，能否應(yīng)用曲妥珠單抗進行輔助化療需要更多的Ⅲ期臨床研究進一步證實。此外，英國正在進行的MAGIC B［25］研究，依據(jù)MAGIC 的治療模式，重點比較不同化療方案(ECX 和ECX+貝伐單抗)之間的療效區(qū)別，且將納入標(biāo)準(zhǔn)改為胃癌和Siewert Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌，減少了MAGIC 研究設(shè)計中的不足之處。該試驗初步的安全性結(jié)果表明兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，ECX 聯(lián)合貝伐單抗耐受性良好。其結(jié)果有望將分子靶向藥物擴展到胃癌圍手術(shù)期化療的臨床應(yīng)用中。

胃癌是較為復(fù)雜的疾病，其治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。胃癌術(shù)后的輔助治療尚未形成標(biāo)準(zhǔn)方案，總體來說，應(yīng)在術(shù)前準(zhǔn)確分期、分型的基礎(chǔ)上，多學(xué)科協(xié)作，制定以手術(shù)為主的綜合治療方案，進行個體化治療。同時，在規(guī)范手術(shù)方式的基礎(chǔ)上，進一步研發(fā)新的化療藥物、優(yōu)化藥物組合、改進放療技術(shù)、積極探索生物靶向治療在胃癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用，從而開辟出胃癌術(shù)后輔助治療新的研究方向。

［1］ Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1，an oral fluoropyrimidine［J］. N Engl J Med，2007，357(18):1810-1820.

［2］ Sasako M，Sakuramoto S，Katai H，et al. Five-year outcomes of a randomized phase Ⅲtrial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage Ⅱor Ⅲgastric cancer［J］. J Clin Oncol，2011，29(33):4387-4393.

［3］ Bang YJ，Kim YW，Yang HK，et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC):a phase 3 open-label，randomised controlled trial ［J］. Lancet，2012，379(9813):315-321.

［4］ Oba K，Morita S，Tsuburaya A，et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy using oral fluorinated pyrimidines for curatively resected gastric cancer:a meta -analysis of centrally randomized controlled clinical trials in Japan［J］.J Chemother，2006，18(3):311-317.

［5］ Oba K. Efficacy of adjuvant chemotherapy using tegafur-based regimen for curatively resected gastric cancer:update of a meta-analysis［J］.Int J Clin Oncol，2009，14(2):85-89.

［6］ Liu TS，Wang Y，Chen SY，et al. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer［J］. Eur J Surg Oncol，2008，34(11):1208-1216.

［7］ Sun P，Xiang JB，Chen ZY. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advanced gastric cancer［J］. Br J Surg，2009，96(1):26-33.

［8］ GASTRIC(Global Advanced /Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration)Group，Paoletti X，Oba K，et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer:a meta-analysis［J］. JAMA，2010，303(17):1729-1737.

［9］ Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer［J］. N Engl J Med，2006，355(1):11-20.

［10］ Ychou M，Boige V，Pignon JP，et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲtrial［J］. J Clin Oncol，2011，29(13):1715-1721.

［11］ Dent DM，Werner ID，Novis B，et al. Prospective randomized trial of combined oncological therapy for gastric carcinoma ［J］. Cancer，1979，44(2):385-391.

［12］ Moertel CG，Childs DS，O'Fallon JR，et a1. Combined 5-fluorouracil and radiation therapy as a surgical adjuvant for poor prognosis gastric carcinoma［J］. J Clin Oncol，1984，2(11):1249-1254.

［13］ Bleiberg H，Goffin JC，Dalesio O，et a1. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in resectable gastric cancer. A randomized trial of the gastro-intestinal tract cancer cooperative group of the EORTC ［J］.Eur J Surg Oncol，1989，15(6):535-543.

［14］ Macdonald JS，Smalley SR，Benedetti J，et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction［J］. N Engl J Med，2001，345(10):725-730.

［15］ James Metz MD. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival (DFS)and overall survival (OS)in resected adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction:Update of the results of intergroup study INT-0116 (SWOG 9008)［M］. USA:ASCO，2004.

［16］ Macdonald JS，Benedetti J，Haller D，et al. Chemoradiation of resected gastric cancer:A 10-year follow-up of the phase III trial INT0116(SWOG 9008)［abstract］. J Clin Oncol，2009，27(15 Suppl):4515.

［17］ Lim DH，Kim DY，Kang MK，et al. Patterns of failure in gastric carcinoma after D2 gastrectomy and chemoradiotherapy:a radiation oncologist's view［J］. British Journal of Cancer，2004，91:11-17.

［18］ Kim S，Lim DH，Lee J，et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarci-noma of the stomach［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，63(5):1279-1285.

［19］ Fuchs CS，Tepper JE，Niedzwiecki D，et al. Postoperative adjuvant chemoradiation for gastric or gastroesophageal junction (GEJ)adenocarcinoma using epirubicin，cisplatin，and infusional (CI)5-FU(ECF)before and after CI 5-FU and radiotherapy (CRT)compared with bolus 5-FU/LV before and after CRT:Intergroup trial CALGB 80101［abstract］. Journal of clinical Oncology，2011，29(15 Suppl):Abstract 4003.

［20］ Lee J，Lim do H，Kim S，et al. Phase Ⅲtrial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection:the ARTIST trial［J］. J Clin Oncol，2012，30(3):268-273.

［21］ Dikken JL，van Sandick JW，Maurits Swellengrebel HA，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer (CRITICS)［J］. BMC Cancer，2011，11:329.

［22］ Bang YJ，Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A，et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376(9742):687-697

［23］ Park YS，Ryu M，Park H，et al. HER2 status as an independent prognostic marker in patients with advanced gastric cancer receiving adjuvant chemotherapy after curative gastrectomy［J］.ASCO Meeting Abstracts，2011，29(15 Suppl):4084.

［24］ Oshima T，Kunisaki C，F(xiàn)ujii S，et al. Can trastuzumab enhance the effectiveness of chemotherapy in patients with resected，HER2-positive，stage II /III，or stage IV gastric cancer［J］.ASCO Meeting Abstracts，2011，29(15 Suppl):e14501.

［25］ Okines AF，Langley RE，Thompson LC，et al. Bevacizumab with peri-operative epirubicin，cisplatin and capecitabine(ECX)in localised gastro-oesophageal adenocarcinoma:a safety report［J］. Ann Oncol，2013，24(3):702-709.