齊建興

（河北省中醫(yī)藥研究院醫(yī)院心病科，石家莊 050031)

以心脾腎三陽同補(bǔ)、輔以化瘀通滯治療緩慢性心律失常為原則設(shè)立的溫陽通滯膠囊應(yīng)用于臨床療效確切。為進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，用該制劑對(duì)大鼠緩慢性心律失常病理模型進(jìn)行了主要藥效學(xué)研究。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1 .1 動(dòng)物 健康SD大鼠，雌雄各半，體質(zhì)量170～220g，清潔級(jí)，購自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

1.1 .2 藥物 受試藥為溫陽通滯效囊，藥物組成 （紅參、制附片、桂枝、白術(shù)、淫羊藿、鹿角霜、補(bǔ)骨脂、甘松、熟地黃、丹參、三七粉、細(xì)辛、黃芪）。由河北省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院制劑室提供。取其內(nèi)容物用生理鹽水 (NS)配成50mg/ml和100mg/ml兩種濃度的溶液備用；陽性對(duì)照藥為心寶，廣東汕頭制藥廠出品。用NS配成50mg/ml的心寶溶液備用。造模藥物鹽酸可樂定 (CLO)，中國藥品生物制品檢定所標(biāo)準(zhǔn)品，用時(shí)將藥片研碎后用NS配成所需濃度。

1.1 .3 主要儀器 RM-6000多道生理記錄儀，日本光電公司產(chǎn)；LS-2型生理信號(hào)自動(dòng)分析處理系統(tǒng)，河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心研制。

1.2 模型制作與干預(yù) SD大鼠，雌雄兼用，乙醚淺麻醉下四肢皮下埋置電極，待大鼠清醒后記錄標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖。實(shí)驗(yàn)前0.5h大鼠皮下注射可樂定2mg/kg[1]，選心率低于180bpm的大鼠40只，隨機(jī)分為溫陽通滯膠囊高、低劑量組、心寶組及模型組4組，每組10只。分別灌胃治療，前兩組灌胃溫陽通滯溶液800mg/kg和400mg/kg；心寶組灌胃心寶溶液400mg/kg；模型組灌胃等容量生理鹽水，給藥容量1ml/100g。

1.3 觀察指標(biāo) 分別記錄給藥前和藥后0.5h、1h、1.5h、2h心電信號(hào)，按文獻(xiàn)報(bào)道方法[1]統(tǒng)計(jì)分析大鼠心率、心率每搏間變異系數(shù)、房室傳導(dǎo)阻滯變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率 （%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心率的變化 模型對(duì)照組大鼠在給藥2小時(shí)內(nèi)心率低于150bpm，無顯著變化；溫陽通滯膠囊高、低劑量組給藥后明顯引起大鼠心率加快，與模型組比較有明顯差異 (P＜0.05)，且高劑量組作用更為突出，藥后1小時(shí)心率變化值為 （83.22±32.82）bpm，藥后1.5小時(shí)心率變化值為 （96.55±48.69）bpm，明顯優(yōu)于心寶對(duì)照組 （心寶組藥后1小時(shí)心率變化值為 （48.80±28.06）bpm， 藥后 1.5小時(shí)心率變化值為 （46.20±27.64） bpm，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理在這一時(shí)段，二者有顯著性差異(P＜0.05)，見表1。

表1 溫陽通滯膠囊對(duì)CLO化大鼠心率(bpm)的影響

表1 溫陽通滯膠囊對(duì)CLO化大鼠心率(bpm)的影響

注：與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。與心寶組比較，△P＜0.05

組別 n 劑量mg/kg 藥前 藥后變化值模型組 10 - 121.34±10.43低劑量溫陽通滯組 10 400 126.60±22.10 0.5h 11.40±20.13 51.00±48.07*1.0h 1.5h 2.0h 14.90±24.44 20.30±17.60 26.20±16.45 64.40±51.08* 78.30±55.30** 50.10±38.96高劑量溫陽通滯組 10 800 124.67±12.52心寶組 10 400 121.40±19.76 34.44±55.94 24.20±34.41 83.22±32.82**△ 96.55±48.69**△ 45.22±30.08**48.80±28.06* 46.20±27.64* 36.28±42.25

2.2 心率變異系數(shù)的變化 模型組大鼠單純給生理鹽水后心率變異系數(shù)在2小時(shí)內(nèi)無明顯變化；溫陽通滯膠囊高、低劑量組給藥后心率變異系數(shù)明顯降低，與模型組比較有顯著差異 (P＜0.05)，且高劑量組作用更好，在藥后1～1.5小時(shí)達(dá)最大作用 （如藥后1小時(shí)系數(shù)變化值為-8.06±7.19，藥后1.5小時(shí)系數(shù)變化值為-9.23±6.24），該系數(shù)的降低在這一時(shí)段優(yōu)于心寶對(duì)照組 （藥后1小時(shí)系數(shù)變化值為-1.63±8.20，藥后1.5小時(shí)系數(shù)變化值為-2.94±17.86） (P＜0.05)， 見表2。

表2溫陽通滯膠囊對(duì)CLO化大鼠心率每搏間變異系數(shù)的影響 （x±s）

2.3 房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率的變化 注射可樂定后，各組均出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯，與模型組比較，溫陽通滯高、低劑量組和心寶組房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率有降低趨勢(shì)，個(gè)別時(shí)間存在顯著性差異 (P＜0.05)。高劑量組作用更為突出， （如藥后1小時(shí)Ⅰ度以上房室傳導(dǎo)阻滯降至60%，藥后1.5小時(shí)Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯降至25%），在這一時(shí)段優(yōu)于心寶組 （藥后1小時(shí)Ⅰ度以上房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率為80%，藥后1.5小時(shí)Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯50%） (P＜0.05)，見表3。

表3溫陽溫陽通滯膠囊對(duì)CLO引起大鼠房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率的影響 (%)

3 討論

緩慢性心律失常的致病原因尚不很清楚，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，從分子水平深入研究有助于提示其發(fā)病機(jī)制。祖國醫(yī)學(xué)將本病歸于 “心悸”、 “怔忡”、“眩暈”等范疇。認(rèn)為陽氣虧虛是本病的關(guān)鍵病機(jī)。正如 《診宗三味》所說 “遲為陽氣失職，胸中大氣不能敷布之候”。因病位在心，心陽虛衰、心脈鼓搏無力是發(fā)病的首要環(huán)節(jié)。但人體是統(tǒng)一的整體，臟腑之間密切相關(guān)，經(jīng)多年臨床觀察，我們體會(huì)心陽不振固然是緩慢性心律失常的始動(dòng)環(huán)節(jié)，但腎陽不足、脾陽不運(yùn)在其發(fā)病過程中同樣占有重要地位。脾陽為心陽之源，腎陽為心陽之本，只有腎陽充足、脾陽健旺，心陽鼓動(dòng)方能有力。心脾腎三陽虛乏共同構(gòu)成了該病的病理基礎(chǔ)。此外，血瘀是緩慢性心律失常病理變化的重要環(huán)節(jié)。氣為血帥，心脾腎陽氣虛衰必會(huì)導(dǎo)致運(yùn)血無力而血行遲滯。正如清代明醫(yī)王清任所述： “元?dú)饧刺?，必不能達(dá)于血管，血管元?dú)獗赝Ａ魹轲觥薄Ｍ瑫r(shí)，瘀血內(nèi)阻不僅阻滯心脈，還可影響氣血精微的運(yùn)化輸布，導(dǎo)致機(jī)體失于濡養(yǎng)，陽氣更加虛弱。在疾病演變過程中，三陽不足與瘀血內(nèi)阻互為因果，形成惡性循環(huán)使病情更加復(fù)雜。

由此可知，緩慢性心律失常的病機(jī)關(guān)鍵是心脾腎三陽不足為本，血瘀為標(biāo)。由此確立了溫補(bǔ)三陽輔以化瘀通滯的治療總則，制定了相應(yīng)的方藥。溫陽通滯膠囊中附子、桂枝、細(xì)辛溫通心陽；淫羊藿、鹿角霜、補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)腎陽；紅參、黃芪、白術(shù)、甘松溫運(yùn)脾陽，其中甘松兼顧理氣使補(bǔ)而不滯；熟地黃養(yǎng)血滋陰，既防補(bǔ)陽藥過于溫燥，又可陰中求陽；丹參、三七活血通絡(luò)。此方以大隊(duì)溫陽益氣藥物調(diào)補(bǔ)陽氣，少佐理氣、養(yǎng)陰，使補(bǔ)而不滯、溫而不燥。同時(shí)輔以丹參、三七活血通絡(luò)，使氣旺血行，心脈鼓動(dòng)有力、有源、有根。諸藥合用，三陽并補(bǔ)，瘀血得化，正本清源，標(biāo)本同治?，F(xiàn)代藥理表明：人參皂甙具有 “適應(yīng)原”樣作用，并可強(qiáng)心、防止血液凝固、促進(jìn)纖維蛋白溶解、對(duì)抗心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的纖維化[2-3]。黃芪、熟地黃有非洋地黃性強(qiáng)心作用[4]，并能改善心臟微循環(huán)，降低心肌耗氧量，減輕心肌細(xì)胞的損傷[5-6]。附子所含的去甲烏頭堿具有與異丙腎上腺素相似的效果，有明顯縮短希氏束電圖A-H間期的作用[7]。細(xì)辛具有加速竇房及房室傳導(dǎo)的作用[8]。補(bǔ)骨脂、淫羊藿溫而不燥，其提高心率的作用與阿品托相似[9]。鹿茸可引起離體心臟活動(dòng)顯著增強(qiáng)，心肌收縮幅度增大，并使心率增快，心輸出量增加[10](因較昂貴，本研究改用鹿角霜)。甘松所含纈草酮有抗乙酰膽堿的作用[11]，可通過降低迷走神經(jīng)的興奮性對(duì)抗心動(dòng)過緩。丹參能抑制血小板聚集、增加紅細(xì)胞膜流動(dòng)性以改善血液的高粘滯狀態(tài)[12]。方中諸藥合用，即針對(duì)緩慢性心律失常的病因病機(jī)，符合中醫(yī)基本理論，又與現(xiàn)代藥理相結(jié)合。

研究結(jié)果顯示，溫陽通滯方藥能使心率顯著提高、房室傳導(dǎo)阻滯部分好轉(zhuǎn)。心率的提高提示竇房結(jié)自律性的增強(qiáng)；房室傳導(dǎo)阻滯的好轉(zhuǎn)提示傳導(dǎo)系統(tǒng)某些部位的加速作用和交界區(qū)自律性的增強(qiáng)，推測(cè)其作用機(jī)制可能是通過改善心臟微循環(huán)，阻斷或逆轉(zhuǎn)了心肌細(xì)胞變性→變壞→纖維化的途徑，從而維持了心肌細(xì)胞正常的自律性和傳導(dǎo)性。

此外，大量研究肯定了心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)不平衡，尤其是迷走神經(jīng)張力過高與本病的發(fā)生關(guān)系密切[13-16]。心率變異性 (HRV)是指逐次心搏之間的微小差異，源于自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟竇房結(jié)自律性的調(diào)節(jié)，是判斷自主神經(jīng)活動(dòng)的無創(chuàng)性定量指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果心率變異系數(shù)明顯降低，提示本療法有改善心臟自主神經(jīng)不平衡的作用。文獻(xiàn)證實(shí)制劑中甘松能對(duì)抗乙酰膽堿，仙靈脾、補(bǔ)骨脂具有腎上腺素能β-受體興奮效應(yīng)[9]，從另一側(cè)面支持了這一作用機(jī)制?？梢姡瑴仃柾剿幙剐穆墒СＷ饔玫陌l(fā)揮是一個(gè)多靶點(diǎn)的綜合效應(yīng)過程。本研究為臨床應(yīng)用這類方藥治療緩慢性心律失常提供了初步的藥理學(xué)依據(jù)。

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