李廣虎,程 勇,劉云琴,趙于飛,錢(qián)立庭
(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院放療科,安徽合肥 230001)
宮頸癌為婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤,陰道出血是宮頸癌患者的主要癥狀,大出血多見(jiàn)于較晚期宮頸癌患者,必須緊急處理。宮頸癌合并大出血患者常常伴有貧血、感染,難以耐受同步放化療。本文回顧分析2002年1月至2012年12月安徽省立醫(yī)院收治的19例宮頸癌合并大出血患者的臨床資料,總結(jié)其放療近期療效及生存情況等。
1.1 一般資料 本組宮頸癌合并大出血患者共19例,年齡33~65歲,平均年齡為44.5歲。首發(fā)癥狀以不規(guī)則陰道流血13例,伴腹痛7例。臨床分期按確診時(shí)FIGO分期:Ⅱb期4例,Ⅲa期1例,Ⅲb期14例(73.6%)。合并慢粒白血病1例,骨髓增生異常綜合征—難治性貧血(MDS-RA)1例,隱形梅毒1例。陰道受侵13例(68.4%),下1/3陰道受侵2例。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。病理類(lèi)型均為鱗癌,臨床大體分型:菜花型16例,潰瘍型1例,糜爛型2例,腫瘤直徑 >4 cm 者18例(94.7%)。
1.2 大出血及貧血情況 急性大出血(24 h內(nèi)出血量大于300 mL,或一次性急性出血量200 mL以上)10例,出血量300~1 000 mL,誘因?yàn)槟[瘤壞死脫落5例,婦科檢查3例,宮頸活切之后2例;慢性持續(xù)性出血9例,就診時(shí)Hb<70 g·L-1。治療中最低 Hb 42 ~80 g·L-1,平均62 g·L-1。
1.3 止血方法及輔助治療 靜脈止血13例,所用藥品止血敏、止血芳酸、VitC(止血三聯(lián))、VitK1、立止血等。陰道填塞壓迫止血13例,陰道內(nèi)填塞無(wú)菌紗布或碘仿紗條壓迫止血,看準(zhǔn)出血點(diǎn)后,對(duì)準(zhǔn)出血點(diǎn)加壓填塞效果較好,可加用云南白藥,立止血等,24~48 h后取出或更換紗條。雙側(cè)子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)止血9例,栓塞前行區(qū)域灌注化療,灌注奧沙利鉑 100 mg,阿霉素 40 mg,5-Fu 750 mg,氟脲苷 1.0 等,相繼的明膠海綿顆粒及PVA顆粒血管栓塞阻斷腫瘤血流供應(yīng)。腔內(nèi)后裝放射治療止血10例,截石位,取出陰道填塞物,置施源器,連接施源管。常規(guī)計(jì)算機(jī)制定治療計(jì)劃,按治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行治療。治療過(guò)程中通過(guò)監(jiān)視屏幕密切觀察患者情況,如遇特殊情況,可按緊急回源鍵停機(jī)。所有患者均輸注洗滌紅細(xì)胞,1~12 U,平均3.7 U。7例使用EPO升紅細(xì)胞治療??股刂委?0例,主要應(yīng)用左氧氟沙星/頭孢類(lèi)+甲硝唑?yàn)橹鳌?/p>
1.4 放射治療 體外照射+192Ir高劑量率后裝近距離治療,參照[1]。全盆腔前/后野外照射,每次 2 Gy,5 次/周,盆腔平面中心劑量30 Gy/3周完成,然后盆腔中間擋鉛3 cm,子宮旁劑量追加20 Gy/2周,體外照射總劑量46~50 Gy,中位劑量50 Gy。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者同時(shí)照射腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)。同時(shí)采用近距離放療,敷貼6~28 Gy/1~4次/1~4周,中位劑量18 Gy;腔內(nèi)12~20 Gy/2~3次/2~3周,中位劑量18 Gy,總劑量18~44 Gy/5~6.5周(A點(diǎn)),中位劑量36 Gy。3例因經(jīng)濟(jì)困難等原因中止治療.
1.5 化療 4例行同步放化療,1例紫杉醇+順鉑2周期,3例順鉑40 mg/周方案。4例行輔助化療,紫杉醇+順鉑或順鉑+5-氟尿嘧啶方案。
1.6 近期療效評(píng)價(jià) 近期療效判定標(biāo)準(zhǔn):放療后1個(gè)月依據(jù)婦科檢查及盆腔MRI或CT結(jié)果評(píng)定近期療效,按WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解CR,部分緩解PR,無(wú)變化NC和病情進(jìn)展PD。
1.7 隨訪 生存期從患者確診宮頸癌開(kāi)始之日起計(jì)算,終止時(shí)間為患者死亡日期或末次隨訪的日期。
1.8 統(tǒng)計(jì)方法 SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件,采用Kaplan-Meier法計(jì)算腫瘤患者總生存率。
2.1 止血效果、近期療效和總體生存狀況 所有患者經(jīng)治療后出血均停止。放療后近期療效達(dá)CR者5例(26.3%)、PR者13例(68.4%)、NC者1例,近期療效總有效率(CR+PR)為 94.7%。全組 1、2、3年生存率分別為72.2%、46.4%和38.7%,中位生存期18個(gè)月。
2.2 死亡情況 隨訪截止時(shí)間為2013年8月31日,隨訪率94.7%,1人失訪。至隨訪終止日期共死亡12例,死于局部復(fù)發(fā)者8例(其中雙腎積水6例);死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例。
本組宮頸癌合并大出血患者臨床特征顯著:平均年齡較一般宮頸癌年輕,首發(fā)癥狀以不規(guī)則陰道流血伴腹痛占為主,IIIb期占多數(shù),同時(shí)合并陰道受侵,病理類(lèi)型均為鱗癌,臨床大體分型菜花型占多數(shù),大多數(shù)腫瘤直徑均>4 cm。我科報(bào)道的123例根治性放射治療Ⅱ~Ⅲ期子宮頸癌,5年生存率為62.6%,Ⅱ ~Ⅲ期5年生存率分別為68%和45.8%[1]。我科回顧性分析182例宮頸癌根治性放射治療療效及預(yù)后分析,總的5年生存率為63%,單因素分析顯示腫瘤直徑、血紅蛋白水平、FIGO分期、病理分級(jí)與患者5年生存率顯著相關(guān),多因素分析顯示FIGO分期、血紅蛋白水平、病理分級(jí)是影響5年生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。本組報(bào)道的宮頸癌合并大出血患者1、2、3年生存率分別為72.2%、46.4%和38.7%,明顯低于我科報(bào)道的行根治性放療的宮頸癌患者。
3.1 宮頸癌大出血的止血處理 止血處理包括靜脈止血、陰道填塞、子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、腔內(nèi)后裝、微波固化、福爾馬林濕敷等,根據(jù)患者病情和醫(yī)療條件,選擇合適的止血方法,達(dá)到快速止血的目的。
3.1.1 介入治療 1976年Miler等首次應(yīng)用選擇性動(dòng)脈栓塞技術(shù)控制盆腔惡性腫瘤導(dǎo)致大出血獲得成功,解決了中晚期宮頸癌出血的難題。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞對(duì)宮頸癌大出血是一種安全、有效的治療方法。能夠?qū)崿F(xiàn)快速控制出血,降低再出血的發(fā)生率,改善患者的一般情況,通過(guò)切斷腫瘤的供養(yǎng)血管減少腫瘤大?。?]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其控制出血率為75% ~100%,且因其操作簡(jiǎn)單,損傷小,止血速效,患者容易接受。副作用有下腹疼痛,發(fā)熱,臀部及肛周軟組織疼痛等。中晚期宮頸癌出血介入治療能在短時(shí)間內(nèi)有效的止血,為患者的手術(shù)切除和放射治療爭(zhēng)取了時(shí)間。介入治療后腫瘤供血?jiǎng)用}被阻斷,暫時(shí)使腫瘤組織缺血壞死,但廣泛的側(cè)支循環(huán)會(huì)很快建立,形成新的腫瘤供血血管,腫瘤細(xì)胞得以繼續(xù)生長(zhǎng)。
3.1.2 后裝放療 可直接殺滅腫瘤細(xì)胞、縮小癌灶,并有局部止血作用,對(duì)設(shè)備及相關(guān)技術(shù)人員有特殊要求,且有一定的禁忌證和并發(fā)癥。
3.1.3 陰道填塞 可壓迫阻斷局部病灶血流,有效控制大出血,是治療宮頸癌急性陰道大出血簡(jiǎn)單而有效的方法。
3.1.4 微波固化治療 把微波能量集中在腫瘤區(qū),使局部溫度達(dá)到65~100℃左右,直接殺滅腫瘤細(xì)胞還可封閉3~4 mm直徑的血管,達(dá)到止血目的,對(duì)患者有良好的止血效果和近期療效,在治療5~10 min后出血停止,副作用為局部燒灼感,發(fā)熱等。
3.1.5 福爾馬林濕敷 福爾馬林能使組織蛋白凝固形成保護(hù)膜,起到止血效果。福爾馬林局部濕敷治療宮頸癌出血,有效率達(dá)96.9%,但復(fù)發(fā)率達(dá)30%,小動(dòng)脈出血用福爾馬林濕敷無(wú)效,福爾馬林燒灼皮膚或黏膜會(huì)引起劇烈疼痛。
3.2 宮頸癌大出血根治性放療影響預(yù)后因素 宮頸癌合并大出血患者臨床特征鮮明,既往很多文獻(xiàn)表明年輕,分期晚,大腫塊等都是宮頸癌患者不良預(yù)后的重要因素。同時(shí)局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為同步放化療[3],宮頸癌合并大出血患者身體情況差,不能耐受同步放化療。宮頸癌大出血患者繼發(fā)的貧血、感染,腫瘤相關(guān)性貧血的治療如輸血和EPO治療,急性大出血的主要治療介入栓塞術(shù)等在很大程度影響了疾病的預(yù)后。
3.2.1 腫瘤相關(guān)性貧血與治療對(duì)預(yù)后的影響 腫瘤相關(guān)性貧血主要是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過(guò)程中以及治療過(guò)程中發(fā)生的貧血。腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生的原因是多方面的,包括腫瘤本身所致、機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)吸收障礙以及腫瘤患者接受長(zhǎng)期、多種治療所致。很多證據(jù)表明在宮頸癌中低血色素水平,貧血和不良腫瘤控制和生存有關(guān)[4-5]。宮頸癌放療中血紅蛋白的作用存在爭(zhēng)議。一些研究認(rèn)為血紅蛋白是獨(dú)立的預(yù)后因素,一些研究認(rèn)為貧血是腫瘤進(jìn)展的替代指標(biāo)。血紅蛋白和腫瘤血供對(duì)宮頸癌局部控制和生存有協(xié)同作用。盡管大多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)了的低血紅蛋白的不良預(yù)后價(jià)值,通過(guò)輸血或紅細(xì)胞生成素刺激增加血紅蛋白水平并未導(dǎo)致改進(jìn)預(yù)后[6]。較低的血紅蛋白水平表示骨髓儲(chǔ)備能力也較低,低氧狀態(tài)下的腫瘤更易表現(xiàn)出宮體受侵和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的侵襲性。糾正治療中的貧血狀態(tài)會(huì)提高局部控制率,但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)生存的影響卻沒(méi)有改變。宮頸癌放化療期間糾正血紅蛋白水平不會(huì)明顯改善生存率.但宮頸癌患者放化療期間明顯的貧血輸血是適當(dāng)?shù)模瑫?huì)提高患者生活質(zhì)量,改善癥狀,提高局控率[7]。在血流不變的情況下,輸血會(huì)顯著增加組織的氧供,提高腫瘤對(duì)放療的反應(yīng)。
在腫瘤相關(guān)性貧血的病人血紅蛋白水平明顯下降至7 g·dL-1或8 g·dL-1之前,原則上不應(yīng)考慮輸血治療。而當(dāng)Hb<7 g·dL-1或臨床急需糾正缺氧狀態(tài)時(shí),或?qū)PO治療無(wú)效的慢性癥狀性貧血以及在沒(méi)有時(shí)間和機(jī)會(huì)接受EPO治療的嚴(yán)重貧血可考慮輸血治療。當(dāng)放療足夠能抑制腫瘤細(xì)胞增殖時(shí),才可以輸血或使用EPO。在605例宮頸癌患者中,研究發(fā)現(xiàn)輸血能克服治療前低血紅蛋白水平的不良預(yù)后作用。經(jīng)輸血保持的血紅蛋白水平和自發(fā)的血紅蛋白水平,生存率沒(méi)有明顯差別。
腫瘤相關(guān)性貧血與乏氧和抗腫瘤治療息息相關(guān)。腫瘤相關(guān)性貧血會(huì)加劇腫瘤乏氧。腫瘤內(nèi)乏氧區(qū)經(jīng)典模型為線結(jié)構(gòu)模型,在距動(dòng)脈端大約150 mm的微血管,氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腫瘤中的擴(kuò)散不斷減弱。在這個(gè)距離以外的細(xì)胞因擴(kuò)散受限而慢性乏氧。越來(lái)越多的證據(jù)表明乏氧不僅產(chǎn)生影響腫瘤播散的蛋白質(zhì)組學(xué)改變,導(dǎo)致腫瘤惡性進(jìn)展,同時(shí)也會(huì)影響多種抗腫瘤治療的效果,從而影響腫瘤患者的預(yù)后。乏氧誘導(dǎo)蛋白質(zhì)組和基因組的改變,有可能對(duì)放射抗拒有明顯的影響,這一過(guò)程是通過(guò)增加熱休克蛋白的水平,或者通過(guò)與能夠降低腫瘤內(nèi)凋亡潛力或增強(qiáng)增殖潛力相關(guān)的細(xì)胞數(shù)量實(shí)現(xiàn)的,而這兩者和放射抗拒皆有聯(lián)系。腫瘤氧分壓低于25~30 mmHg時(shí),放射敏感性明顯下降。
3.2.2 介入化療栓塞術(shù)對(duì)預(yù)后的影響 雖然大量文獻(xiàn)報(bào)道肯定了動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)聯(lián)合手術(shù)在宮頸癌治療中的意義[8-9],但是作為中晚期宮頸癌主要治療手段的放療結(jié)合動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù),其近期療效顯著,動(dòng)脈栓塞化療近期療效優(yōu)于靜脈化療[10],但其長(zhǎng)期療效有爭(zhēng)議。畢曉霞等研究認(rèn)為,放療結(jié)合動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)組患者的早期癥狀緩解快、緩解率高,近期臨床療效明顯,但其1年生存率與單純放療組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kapp等報(bào)道盡管行栓塞的宮頸癌患者行同步放化療,有更低的無(wú)病生存期和局控率,但多因素分析表明對(duì)放療治愈性沒(méi)有影響。田種澤等[11]研究發(fā)現(xiàn),放療前或放療中曾行子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)患者的1、2年生存率與單純放療患者相近,但5、8年生存率較單純放療患者明顯降低,認(rèn)為晚期宮頸癌行供血?jiǎng)用}介入化療栓塞術(shù)聯(lián)合放療與單純放療比較,并不能改善患者預(yù)后。且行子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)患者易發(fā)生遲發(fā)性膀胱損傷,不推薦子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)作為宮頸癌根治性放療的常規(guī)輔助治療措施。筆者認(rèn)為雖然放療前行子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)患者的瘤體迅速縮小,短期癥狀明顯緩解,但由于子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)阻斷腫瘤的血液供應(yīng),造成腫瘤細(xì)胞乏氧、抗輻射,隨著側(cè)支循環(huán)的建立,形成新的腫瘤供血血管,休眠的腫瘤細(xì)胞將繼續(xù)增殖、活躍,導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
3.2.3 感染 1863年Rudolf Virchow觀察到腫瘤組織中存在炎癥細(xì)胞,并首先提出炎癥和腫瘤存在關(guān)聯(lián)的假設(shè)。流行病學(xué)研究及分子生物學(xué)研究均證實(shí)腫瘤和炎癥存在著密切的聯(lián)系。腫瘤微環(huán)境中常常存在慢性炎癥,這種炎癥多是由感染、低氧、低pH、高壓等特性引發(fā)的。炎性微環(huán)境中存在著大量的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產(chǎn)生的免疫反應(yīng),這些都有利于腫瘤的增殖、侵襲、黏附,血管生成以及對(duì)放射化療的抵抗,不利于患者預(yù)后。
綜上所述,年輕,分期晚,合并陰道宮旁受侵明顯,大腫塊,預(yù)后差是宮頸癌合并大出血患者主要臨床特征。大出血引起中重度貧血,患者一般情況差,感染,患者難以耐受同步放化療;子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù),輸血,EPO等治療對(duì)宮頸癌合并大出血患者根治性放療療效均有不同影響。
[1] 程 勇,趙于飛,劉云琴,等.192Ir后裝體外放射治療Ⅱ、Ⅲ期子宮頸癌123例分析[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,37(9):1056-1058.
[2] Albu S,Grigoriu C,Vasiliu C,et al.The role of uterine artery embolization in cervical cancer-single case report[J].Maedica(Buchar),2011,6(2):137 -140.
[3] 范志剛.中晚期宮頸癌同步放化療臨床研究進(jìn)展[J].實(shí)用癌癥雜志,2012,27(3):309 -311.
[4] 趙 輝,孔為民.貧血與子宮頸癌預(yù)后的關(guān)系[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2011,18(2):207 -208.
[5] 鐘亞娟,張 蔚,張文婷,等.貧血對(duì)中晚期宮頸癌放療療效的臨床分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2011,25(10):1009-1010.
[6] Hoff CM.Importance of hemoglobin concentration and its modification for the outcome of head and neck cancer patients treated with radiotherapy[J].Acta Oncologica,2012,51(4):419 -432.
[7] Barkati M,F(xiàn)ortin I,Mileshkin L,et al.Hemoglobin level in cervical cancer:a surrogate for an infiltrative phenotype[J].Int J Gynecol Cancer,2013,23(4):724 -729.
[8] 楊學(xué)剛,許國(guó)輝,吳 戈,等.子宮動(dòng)脈化療栓塞治療局部晚期宮頸癌[J].中華放射學(xué)雜志,2013,47(8):735 -738.
[9] 賀 斌,譚隆旺,孫 寒,等.介入化療栓塞在宮頸癌手術(shù)治療中的應(yīng)用[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,33(3):96 -99,103.
[10] 陶 玲,趙衛(wèi)東,程 敏,等.兩種途徑新輔助化療方案在IIB期宮頸癌患者中的近期臨床療效對(duì)比[J].安徽醫(yī)藥,2013,17(4):639-641.
[11] 田種澤,劉茗露,王光輝,等.根治性放療前子宮動(dòng)脈化療栓塞與子宮動(dòng)脈灌注化療在中晚期宮頸癌治療中的應(yīng)用價(jià)值[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,6(21):6749 -6753.