徐 芳， 李 軍， 段云飛， 劉曉光

(江蘇大學(xué) 生命科學(xué)研究院， 鎮(zhèn)江 212013)

異源的種群和環(huán)境對(duì)微生物的生存和行為均產(chǎn)生顯著影響，也賦予它們與生俱來(lái)的社會(huì)性。迄今無(wú)論是真菌還是細(xì)菌中都發(fā)現(xiàn)存在群體感應(yīng)(Quorum sensing, QS)現(xiàn)象。群體感應(yīng)的概念最初在1994年由Fuqya等人提出，而首次發(fā)現(xiàn)QS現(xiàn)象的是Hastings與他的同事。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)海洋費(fèi)氏弧菌Vibriofischeri的種群密度達(dá)到一定閾值時(shí)具有生物發(fā)光的功能[1]。QS 是細(xì)胞與細(xì)胞間的通訊系統(tǒng)，通過(guò)產(chǎn)生和感應(yīng)化學(xué)信號(hào)分子，以物種復(fù)雜性和種群密度依賴的方式同步調(diào)控一組基因的表達(dá)。進(jìn)一步與其它調(diào)控系統(tǒng)進(jìn)行整合形成多層次的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，使細(xì)菌不僅能感應(yīng)局部種群密度信號(hào)，同時(shí)整合各種環(huán)境信號(hào)，并迅速作出應(yīng)答以控制自身重要的生物學(xué)過(guò)程。細(xì)菌利用QS調(diào)控系統(tǒng)以群體協(xié)作的方式對(duì)種群的社會(huì)行為產(chǎn)生影響，使之獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，從而大大增強(qiáng)了微生物在環(huán)境中生存的幾率。QS作為新的分子靶標(biāo)在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和環(huán)保等領(lǐng)域已展示出誘人的應(yīng)用前景[2-3]。

細(xì)菌QS信號(hào)分子具有多樣性。用于種內(nèi)交流的信號(hào)分子，也稱為自我誘導(dǎo)物(autoinducers, AIs) 主要包括G+細(xì)菌產(chǎn)生的寡肽和G-細(xì)菌產(chǎn)生的乙?；呓z氨酸內(nèi)酯(N-acylhomoserine lactones, AHLs)，銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)等還產(chǎn)生喹諾酮PQS信號(hào)[4]，以及黃單胞菌Xanthomonas產(chǎn)生的擴(kuò)散性信號(hào)分子DSF等[5]；以及用于種間交流的呋喃酮酰硼酸(AI-2)[6]。然而G-變形桿菌綱中主要依賴AHL介導(dǎo)的LuxI/LuxR 型QS系統(tǒng)。同時(shí)AHLs信號(hào)分子可根據(jù)C3 位置有無(wú)取代基(3-O 或3-OH 或無(wú))，以及乙?；鶄?cè)鏈長(zhǎng)度進(jìn)行分類。

LuxI/LuxR 型QS系統(tǒng)的組成及功能。以V.fischeri為例，經(jīng)典的QS系統(tǒng)由LuxI和LuxR 2個(gè)蛋白組成。LuxI是AHL信號(hào)分子合成酶，LuxR則作為信號(hào)反應(yīng)調(diào)節(jié)子。LuxR作為受體蛋白與信號(hào)分子結(jié)合，形成受體-自體誘導(dǎo)物復(fù)合體，然后與靶基因啟動(dòng)子上的一段20 bp的反向回文序列(luxbox)結(jié)合，激活(或抑制)熒光素酶基因簇luxCDABE和其它靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括luxI基因自身正調(diào)控。LuxI/LuxR同源物目前已在100多種細(xì)菌中被鑒定[7]。大量研究已表明：作為轉(zhuǎn)錄水平的全局調(diào)控系統(tǒng)，QS調(diào)控的表型是多樣的，如生物發(fā)光，水平基因轉(zhuǎn)移，生物膜形成，致病性和產(chǎn)生抗生素和其它次生代謝物等；然而它們的進(jìn)化選擇主要基于種群密度依賴的協(xié)同基因表達(dá)所傳遞的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[8-11]。有趣的是某些細(xì)菌種中同時(shí)存在多個(gè)QS回路組成復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于調(diào)控細(xì)菌生理、行為和環(huán)境適應(yīng)性發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

1 群體感應(yīng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其功能

隨著研究的深入，相繼發(fā)現(xiàn)多種細(xì)菌具有兩個(gè)以上的QS系統(tǒng)，且不同QS系統(tǒng)間相互作用，允許細(xì)菌在2個(gè)不同的基因表達(dá)程序之間切換：一種程序有利于在低細(xì)胞密度下的非社會(huì)性個(gè)體行為；另一種程序則有利于在高細(xì)胞密度下的群體和社會(huì)行為[12]。

1.1 銅綠假單胞菌(P. aeruginosa)的QS系統(tǒng)

條件致病菌P.aeruginosa是具有復(fù)雜QS系統(tǒng)的典型代表，調(diào)控細(xì)菌10%的基因，這需要消耗細(xì)菌自身大量ATP，所以不同QS系統(tǒng)的啟動(dòng)具有嚴(yán)格的時(shí)序性，而不是同時(shí)表達(dá)，受到精細(xì)調(diào)控。其中最先發(fā)現(xiàn)的2個(gè)AHL-介導(dǎo)的LasRI(主要合成長(zhǎng)鏈3-O-C12-HSL)和RhlRI(負(fù)責(zé)合成短鏈C4-HSL)系統(tǒng)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)還有第3個(gè)QS系統(tǒng)依賴于喹諾酮PQS信號(hào)，主要在指數(shù)生長(zhǎng)階段后期產(chǎn)生；而RhIR和RhII組成的QS回路首先被啟動(dòng)，在入侵宿主時(shí)發(fā)揮主導(dǎo)作用，如在宿主表面形成生物膜，抵抗外界條件(如抗生素等)對(duì)細(xì)菌的破壞；當(dāng)侵入宿主后，PQS是主要調(diào)控因素，負(fù)責(zé)產(chǎn)生毒力因子等次生代謝物，直接對(duì)宿主產(chǎn)生致病性。

此外， 3個(gè)系統(tǒng)互相調(diào)控，更好地適應(yīng)環(huán)境。LasRI通過(guò)調(diào)控彈性蛋白酶和外毒素影響致病性，而rhlRI還可調(diào)控鐵載體和綠膿菌素，研究發(fā)現(xiàn)，不是所有致病因子均由前兩者調(diào)控，PqsR-PQS也調(diào)控部分致病基因，且這部分致病基因不受前兩個(gè)QS調(diào)控；同時(shí)3個(gè)QS系統(tǒng)相互作用，而且共同調(diào)控許多靶基因，比如，lasRI位于rhlRI的上游，是QS網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的主控因子，它激活下游RhlRI系統(tǒng)的表達(dá)[13]，并且通過(guò)激活PqsH、PqsR上調(diào)PQS，而RhlR則通過(guò)抑制PqsR、PqsABCD下調(diào)PQS系統(tǒng)；同時(shí)PQS可上調(diào)rhlI和lasRI的表達(dá)[7]，這表明，PQS建立了rhlI和lasRI的調(diào)控關(guān)系。綜上研究結(jié)果表明，第3個(gè)QS系統(tǒng)PqsR-PQS對(duì)細(xì)菌自身致病性及對(duì)環(huán)境適應(yīng)力方面增加了另外一層的控制。

1.2 植物共生根瘤菌Rhizobium leguminosarum的多個(gè)QS系統(tǒng)

在植物相關(guān)細(xì)菌中具有多個(gè)QS系統(tǒng)的代表是豌豆根瘤菌R.leguminosarumbv.viciae，已經(jīng)鑒定由raiIR，rhiIR，cinIR和traIR4個(gè)QS系統(tǒng)組成，在固氮根細(xì)菌與宿主植物建立共生互作關(guān)系中發(fā)揮重要作用。其中cinIR位于染色體上，產(chǎn)生3-OH-C14∶1-HSL，處于QS網(wǎng)絡(luò)上游，正調(diào)控tra和raiQS系統(tǒng)，參與生長(zhǎng)抑制。而tra和rhl2個(gè)QS系統(tǒng)則位于質(zhì)粒pRL1JI上。其中traQS系統(tǒng)負(fù)責(zé)產(chǎn)生3-O-C8-HSL，控制質(zhì)粒的結(jié)合轉(zhuǎn)移；而rhlQS系統(tǒng)則產(chǎn)生幾個(gè)短鏈AHLs(C6/C7/C8-HSL)，影響結(jié)瘤效率。raiRIQS系統(tǒng)則位于另一個(gè)質(zhì)粒上pIJ9001，也產(chǎn)生幾個(gè)短鏈的AHLs，但目前功能未知[14]。

1.3 植物生防菌普城沙雷氏菌Serratia plymuthica的QS系統(tǒng)

最近已報(bào)道S.plymuthica中存在3個(gè)LuxI/LuxR型QS系統(tǒng)，可產(chǎn)生10 余種AHL信號(hào)分子，代表性AHLs有3-oxo-C6-HSL 、C4-HSL、C6-HSL和3-OH-C6-HSL[8-9]，參與調(diào)控胞外酶和抗生素產(chǎn)生，運(yùn)動(dòng)性和生物膜形成，以及生防活性和誘導(dǎo)系統(tǒng)抗性等多種生防相關(guān)表型[10-11]，盡管對(duì)幾個(gè)QS系統(tǒng)間如何相互作用還有待進(jìn)一步研究。

1.4 QS信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的功能

以P.aeruginosa為例，QS可直接或間接調(diào)控基因組中高達(dá)10%的編碼基因[15]。全局鑒定QS調(diào)控的靶基因和蛋白表明，除了控制細(xì)菌毒力(分泌因子如毒素和胞外酶)，QS還調(diào)節(jié)參與中心代謝、脂肪酸代謝和輔因子合成等相關(guān)基因的表達(dá)，可引起細(xì)菌生理的重要改變，對(duì)細(xì)菌在高密度種群環(huán)境下的適應(yīng)性有所貢獻(xiàn)[16]。細(xì)菌中QS網(wǎng)絡(luò)組成及其調(diào)控的表型詳見(jiàn)表1。

表1 細(xì)菌QS信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其功能

1.5 QS與其它調(diào)控系統(tǒng)之間的互作

QS除了直接調(diào)控細(xì)菌多種基因表達(dá)而改變細(xì)菌的生理和行為，還可以通過(guò)與其它全局調(diào)控因子的整合互作進(jìn)入細(xì)菌復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮更強(qiáng)大的功能。首先QS可與雙因子系統(tǒng)(Two-component system，TCS)互作?；魜y弧菌V.cholerae是人類致病菌，其 VarS/VarA通過(guò)幾個(gè)小RNA Qrr 調(diào)控LuxR同源物HapR[22]。另外，QS調(diào)控細(xì)菌胞內(nèi)第二信使c-di-GMP。研究發(fā)現(xiàn)V.cholerae中低細(xì)胞濃度時(shí)，QS信號(hào)分子AI-2及CAI-1濃度較低，使膜上受體LuxP/Q及CpqS處于高度磷酸化水平，從而激活LuxO，處于激活狀態(tài)的LuxO激活下游基因qrr sRNA的表達(dá)，而qrr sRNA一方面通過(guò)促進(jìn)VCA0939(GGDEF結(jié)合蛋白)提高c-di-GMP表達(dá)，一方面通過(guò)降解mRNA抑制hapR(高細(xì)胞濃度時(shí)的QS主要調(diào)控因子)表達(dá)；c-di-GMP激活VpsT及VpsR，其中VpsT正調(diào)控生物膜，VpsR激活低細(xì)胞濃度主控因子AphA，從而調(diào)控低細(xì)胞濃度時(shí)各種基因的表達(dá)，如毒力因子等。反之，細(xì)菌濃度和AHL信號(hào)水平相對(duì)較高時(shí)，c-di-GMP表達(dá)量低， HapR反而被激活，從而抑制了vpsT基因轉(zhuǎn)錄，并調(diào)控高細(xì)胞濃度時(shí)的相關(guān)基因表達(dá)[23]。c-di-GMP可調(diào)控多種表型，QS通過(guò)調(diào)控代謝酶，從而間接調(diào)控c-di-GMP，這種雙重調(diào)控避免了細(xì)胞因濃度低時(shí)，QS信號(hào)分子無(wú)法啟動(dòng)相關(guān)基因，賦予了細(xì)菌更好適應(yīng)環(huán)境的能力。

QS與其他全局調(diào)控子互作研究已較廣泛，以P.aeruginosa為例，與其QS系統(tǒng)緊密聯(lián)系的全局調(diào)控子很多，比如Vfr-一種與cAMP作用，調(diào)控該菌致病性的全局調(diào)控子；RpoS-穩(wěn)定期調(diào)控因子，影響QS所調(diào)控基因的40%，與lasRI起相互激活作用；QscR-P.aeruginosa中第3個(gè)不產(chǎn)生AHL的luxR型調(diào)控子，其延遲QS調(diào)控基因的表達(dá)；其他的與QS有調(diào)控作用的還有RelA、ANR、RsaL、VqsR、MvfR、βRsmA等等[12]。

2 群體感應(yīng)系統(tǒng)的應(yīng)用

2.1 群體感應(yīng)信號(hào)調(diào)節(jié)與寄主植物的有益互作

QS信號(hào)不僅作為細(xì)菌細(xì)胞間通訊的語(yǔ)言，協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)菌基因表達(dá)和社會(huì)行為，研究發(fā)現(xiàn)它還作為跨界信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)菌與真核寄主的互作。如前所述，AHL信號(hào)控制共生根瘤細(xì)菌的結(jié)瘤固氮能力和生防菌S.plymuthica的生防活性和誘導(dǎo)系統(tǒng)抗病性。另外，根瘤菌Sinorhizobiummeliloti分泌的3O-C14-HSL已報(bào)道可以提高擬南芥的防病能力[24]；而Stenotrophomonasmaltophilia產(chǎn)生的QS因子rpf/DSF可促進(jìn)細(xì)菌在根際定植及植物生長(zhǎng)[15]。

植物轉(zhuǎn)基因技術(shù)也證明操縱細(xì)菌AHL信號(hào)可以降低病害嚴(yán)重度，改善植物防御能力，表明以QS信號(hào)作為分子靶標(biāo)對(duì)于改善植物防病、促生和抗逆性方面有廣闊的應(yīng)用前景。例如通過(guò)QS信號(hào)淬滅的策略，表達(dá)AHL信號(hào)降解酶AiiA (AHL-lactonase)的煙草和馬鈴薯植物株系均表現(xiàn)出明顯增強(qiáng)了對(duì)軟腐細(xì)菌的抗病性[25]。Barriuso等通過(guò)西紅柿LasI轉(zhuǎn)基因株系表明QS參與Burkholderiagraminis誘導(dǎo)的植物生長(zhǎng)促進(jìn)和對(duì)鹽脅迫的耐力[26]。

植物可以感知和應(yīng)答細(xì)菌產(chǎn)生的QS信號(hào)影響其生長(zhǎng)發(fā)育和防御能力。反之，細(xì)菌也可以通過(guò)感應(yīng)和結(jié)合寄主植物分泌的信號(hào)，激活生防相關(guān)基因的表達(dá)，有效抑制植物病害。根際假單胞菌中的PsoR屬于LuxR家族蛋白的一種特例。PsoR不響應(yīng)細(xì)菌自身分泌的AHL信號(hào)，只能與寄主植物分泌的少量化學(xué)物質(zhì)互作，從而激活生防相關(guān)基因表達(dá)，有效防治小麥幼苗根際腐爛等，進(jìn)化樹(shù)分析還顯示，在黃單胞菌Pseudomonas、農(nóng)桿菌Agrobaterium和根瘤菌等多種植物相關(guān)細(xì)菌中均存在PsoR同源蛋白[27]。盡管是否具有相似的功能還有待驗(yàn)證。

2.2 細(xì)菌群體感應(yīng)與環(huán)境

許多細(xì)菌還可以通過(guò)自身的QS調(diào)控系統(tǒng)影響周圍環(huán)境。枯草芽孢桿菌QS信號(hào)參與凈化水體中多余的有機(jī)物質(zhì)，降低氨和氮的濃度，從而凈化水質(zhì)[28]。綠藻廣泛分布于海水、淡水等各種水環(huán)境中，參與形成海洋生物污垢，可造成重大經(jīng)濟(jì)損失。綠藻以孢子形式繁殖，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌QS信號(hào)分子可促進(jìn)Ca2+產(chǎn)生從而調(diào)控綠藻鞭毛的運(yùn)動(dòng)性以及孢子在細(xì)菌表面的附著能力，調(diào)節(jié)孢子定殖[29]。另外，V.Anguillarum產(chǎn)生的3O-C10-HSL可抑制孢子附著，而Sulfitobacterspp. 和Shewanellaspp.分泌的AHL也抑制綠藻孢子的萌發(fā)[30]。以上數(shù)據(jù)表明多種海洋細(xì)菌產(chǎn)生的QS信號(hào)具有清潔海洋生物污垢的潛能。

同時(shí)環(huán)境因子也會(huì)干擾細(xì)菌QS調(diào)控。 環(huán)境中NO可以通過(guò)QS調(diào)控Vibrioharveyi鞭毛產(chǎn)生和生物膜形成[31]；溫度、pH值和營(yíng)養(yǎng)條件等對(duì)AHL信號(hào)分子的產(chǎn)生也有動(dòng)態(tài)的影響。例如，假單胞菌在25℃條件下產(chǎn)生2種AHL信號(hào)3O-C12-HSL 和C4-HSL；而在4℃ 時(shí)所產(chǎn)生的短鏈C4-HSL消失。另外，pH大于7.5時(shí)導(dǎo)致AHLs的穩(wěn)定性下降；含不同碳源(葡萄糖,果糖,木糖,麥芽糖等)的培養(yǎng)基對(duì)AHL信號(hào)分子的產(chǎn)生水平和種類也有影響[32]。植物根際細(xì)菌Ralstoniasolanacearum產(chǎn)生AHL 需要脅迫和穩(wěn)定期的σs因子，而該因子在細(xì)菌饑餓條件下和進(jìn)入穩(wěn)定期生長(zhǎng)階段時(shí)活性最高[33]。

2.3 群體感應(yīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

臨床廣泛使用抗生素治療細(xì)菌感染不但對(duì)人體有一定副作用，還促使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。QS參與調(diào)控致病細(xì)菌毒力因子產(chǎn)生和生物膜形成，研究QS信號(hào)分子抑制劑或降解酶，干擾QS信號(hào)交流已成為防治細(xì)菌新策略之一[34]；同時(shí)因其干擾生物膜形成從而增強(qiáng)了對(duì)抗生素治療的敏感性。更重要的是，因?yàn)镼S不影響細(xì)菌生長(zhǎng)，沒(méi)有選擇壓力可以避免或延緩細(xì)菌抗藥性產(chǎn)生。因此QS作為潛在的防治細(xì)菌新靶標(biāo)備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)P.aeruginosaAHL受體RhlR和LasR的新型抑制劑—mBTL(meta-bromo-thiolactone)，可阻止細(xì)菌對(duì)人體肺上皮細(xì)胞的侵染，抑制綠膿菌素及生物膜形成；mBTL還能預(yù)防P.aeruginosa對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)的侵染[35]。另外QS信號(hào)分子本身也可作為潛在藥物化學(xué)先導(dǎo)物有待進(jìn)一步研發(fā)。以P.aeruginosa為例，HHQ、PQS和 3O-C12-HSL在人體免疫系統(tǒng)和心血管功能調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞色素抑制和突破表皮細(xì)胞障礙等方面都發(fā)揮積極作用[36]。

3 展望

群體感應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)被視為近20年來(lái)微生物研究領(lǐng)域中最重大的進(jìn)展之一。細(xì)菌利用QS調(diào)控系統(tǒng)以群體協(xié)作的方式對(duì)種群的社會(huì)行為產(chǎn)生影響，賦予細(xì)菌類似多細(xì)胞群體行為的能力，使之更好地適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。QS在農(nóng)業(yè)、生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)等諸多領(lǐng)域展示了廣闊的應(yīng)用前景。未來(lái)的挑戰(zhàn)包括解析QS信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)及其與細(xì)菌復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的整合；揭示細(xì)菌與真核生物之間的跨界信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及調(diào)控其分子互作的機(jī)制等。進(jìn)一步通過(guò)整合系統(tǒng)生物學(xué)和合成生物學(xué)的方法建立復(fù)雜細(xì)菌信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的模型，以鑒定新的抗細(xì)菌靶標(biāo)，用于診斷與防治傳染??；同時(shí)應(yīng)用于植病生防和預(yù)防海洋生物污垢等。

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