劉合代 黃騫 廖志軍 丁罡 張明

肝癌是危害我國居民健康與生命的常見惡性腫瘤之一，全世界53%～56%的肝癌發(fā)生在我國，發(fā)病率占惡性腫瘤的第3位，長江下游是高發(fā)區(qū)。大部分患者就診時已為晚期，失去手術治療機會，經(jīng)肝動脈化療栓塞術是其主要的治療措施[1]。腫瘤科自2011年1月-2012年6月對行肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization TACE）的24例肝癌圍術期應用普萘洛爾的安全性和近期療效進行了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 24例肝癌患者中術后復發(fā)6例，新發(fā)初次治療13例，復治患者5例。24例均有術后病理，或影像學結合甲胎蛋白升高和/或細針穿刺活檢病理學確診的晚期肝癌，按照美國2002年第6版AJCC癌癥分期標準Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲa期10例、Ⅲb期2例，Ⅲc期1例，Ⅳ期4例，肺轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移1例。AFP大于400 ng/mL 16例，200～400 ng/mL 3例，5例正常。術后病理6例，細針穿刺活檢病理7例，其中肝細胞肝癌12例，膽管細胞癌1例。男21例，女3例，男女比7∶1；年齡43～75歲，中位年齡58歲。患者治療前均有可測量的病灶，活動狀態(tài)Karnosky評分（KPS）≥70分以上。22例有肝硬化，肝功能ChildA 16例，B級6例，C級2例，脾功能亢進癥10例，腹腔積液4例，血常規(guī)血小板50×109/L以上，凝血機能、心電圖基本正常，無手術治療指證，具備TACE條件。排除哮喘及氣道敏感性疾病，傳導阻滯、竇性心動過緩及急性心力衰竭等心臟病變。

1.2 治療方法 TACE術前3 d開始口服普萘洛爾，第1天10 mg/次，3次/d，第2天15 mg/次，3次/d，第3天20 mg/次，3次/d，心電監(jiān)護使心率不低于應用前的20%，第3天或第4天行TACE術，術后繼續(xù)口服普萘洛爾，心電監(jiān)護至術后3 d，共服4周。

口服普萘洛爾3 d心電監(jiān)護心率無明顯改變，患者無心臟不適表現(xiàn)后行介入治療。介入前選擇開放靜脈通路，采用改良Seldinger股動脈穿刺法，在DSA下4 F RH導管選擇腹腔動脈或肝總動脈及腸系膜上動脈減影后，用該導管或微導管超選腫瘤供血血管注入DDP 40～60 mg和/或THP 20～40 mg；THP 20 mg+碘化油5～20 mL混懸劑，大肝癌應用明膠海綿碎末1/3條栓塞血管。TACE后2周內(nèi)，每3 d復查血常規(guī)、每星期復查肝腎功能，白細胞低于2.5×109/L或者中性粒細胞低于1.0×109/L時使用粒細胞刺激因子治療，血小板低于25×109/L時予白細胞介素11治療。每6～8周重復，每次治療前CT檢查評價療效。

1.3 療效評價標準

1.3.1 近期療效 采用實體瘤治療療效評價標準（RECIST）[2]評價近期療效，即完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進展（PD），CR率+PR率為總有效率（RR）。生存時間（OS）指從首次TACE圍術期口服普萘洛爾開始至死亡或末次隨診時間，隨診截至2012年6月。

1.3.2 介入并發(fā)癥 穿刺點出血、惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱、腹水發(fā)生或增加。

1.3.3 呼吸循環(huán)系統(tǒng) 心血管方面觀察心率、血壓、心臟癥狀；呼吸方面觀察哮喘、呼吸困難發(fā)作。

1.4 不良反應 按照WHO毒性標準評價，主要觀察白細胞、血小板、血紅蛋白、肝腎功能。

2 結果

2.1 近期療效 24例患者共接受TACE治療65次，，平均2.7次（1～5次），從第2次開始每次TACE治療前CT評價療效。24例患者均可評價療效，其中CR 4例，PR 13例，SD 3例，PD 4 例，RR 70.8%（17/24）。3 個月生存率 87.5%（21/24），6 個月生存率 87.5%（21/24），12 個月生存率 70.8%（17/24），18 個月生存率 41.7%（10/24）。

2.2 介入并發(fā)癥及不良反應 嘔吐5例，腹痛16例，發(fā)熱18例，無腹腔積液增加，無出血及其他介入并發(fā)癥。對癥治療后消失。未觀察到心率、血壓明顯改變及心臟癥狀；無哮喘、呼吸困難發(fā)作。24例中僅1例出現(xiàn)Ⅳ度白細胞抑制，中性粒0.4×109/L，應用粒細胞刺激因子治療上升，無Ⅲ、Ⅳ度血小板，無肝腎功能損害。

3 討論

普萘洛爾是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，以相同的親和力完全性抑制β1和β2腎上腺素受體。由于具有親脂性，普萘洛爾也表現(xiàn)出某些膜穩(wěn)定的特性。普萘洛爾作為一種已使用幾十年的傳統(tǒng)藥物，費用低廉，其說明書上的禁忌證包括心臟病變(傳導阻滯)、氣道敏感性疾病、通氣困難或其他肺部疾病。Léauté-Labrèze等[3]意外地發(fā)現(xiàn)普萘洛爾具有治療嬰幼兒血管瘤的作用。普萘洛爾治療血管瘤的療效確切而作用機制尚不十分明確，推測可能有3個不同機制:在應用早期，使血管收縮，減小瘤體體積。中期療效機制可能與阻斷血管形成的相關信號通路有關。長期療效機制是通過誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡，促進腫瘤消退。

β腎上腺素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，并且表達于內(nèi)皮細胞上。一旦激動劑與該受體結合，腺苷酸環(huán)化酶就會被激動型G蛋白的α亞單位所激活。腺苷酸環(huán)化酶將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），而cAMP作為第二信使擴散進入細胞漿，在細胞漿內(nèi)激活cAMP依賴的蛋白激酶A（PKA）。在內(nèi)皮細胞中PKA的激活能夠?qū)е聝?nèi)皮型一氧化氮合成酶的激活，引起一氧化氮的合成和釋放。一氧化氮擴散進入血管平滑肌細胞又導致可溶性鳥甘酸環(huán)化酶的激活，從而激活環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。cGMP反之又可激活蛋白激酶G（PKG）。PKG的激活最終誘導了血管平滑肌的舒張。普萘洛爾抑制腎上腺素通過β受體介導的血管舒張，并由此導致血管收縮［4］，使血管瘤瘤體內(nèi)血流減少，在治療開始后的1～3 d內(nèi)可觀察到瘤體顏色變淡，觸診瘤體變軟。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最強的血管瘤形成刺激因素。也能刺激腫瘤新生血管內(nèi)皮細胞增殖，促進微小靜脈通透性的增加，誘導腫瘤生成自養(yǎng)血管[5]，并通過自分泌環(huán)作用于癌細胞上的相應受體而促進癌細胞的生長。VEGF可通過在局部激活細胞外信號相關激酶（ERK）/有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路而促進血管生成。β2腎上腺素受體的激活既能誘導VEGF的表達增強，又直接激活ERK/MAPK通路［6-8］。β腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾可引起VEGF表達減少，導致了血管生成受到抑制［8-10］。

凋亡是通過bcl-2家族蛋白、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（caspases）及其前體進行嚴格調(diào)控。β腎上腺素受體阻滯劑能夠阻斷腎上腺素受體激動劑所引發(fā)的凋亡抑制作用（通過src、MAPK和caspase通路所調(diào)控），并且導致凋亡率的增加［11］。普萘洛爾對腎上腺素受體的阻滯在體外可誘導內(nèi)皮細胞、胰腺癌細胞［11-12］等不同種類細胞的凋亡。

肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是肝癌非手術治療的首選方法，殘余腫瘤新生血管的形成是治療失敗的原因之一。在TACE圍術期應用普萘洛爾可基于如下的理由。（1）普萘洛爾是內(nèi)科治療肝硬化門脈高壓癥的常規(guī)用藥，我國肝癌患者多有肝硬化的背景。TACE術栓塞肝動脈后，會增加脾動脈的血流量，普萘洛爾會降低由此而加重的門靜脈壓力。（2）嬰幼兒血管瘤是發(fā)育不完整的、畸形的、血管團狀的良性腫瘤，惡性腫瘤自生的血管也是畸形的、有缺陷的、紊亂的血管團，二者有相似性。肝癌TACE術后殘余腫瘤仍能形成自養(yǎng)血管，新形成的血管更不完善。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤有良效，可能對腫瘤血管也有效，尤其對TACE術后形成的血管理論上會更有效。（3）腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移依賴于血管生成。無血管生長的前期腫瘤是通過彌散方式獲取營養(yǎng)，當腫瘤大于0.4mm3時，實體腫瘤開始形成自身的血管系統(tǒng)以生長加速，腫瘤超過2mm3時進一步生長嚴格依賴血供輸送營養(yǎng)。普萘洛爾抗血管生成和誘導血管內(nèi)皮細胞的凋亡機制，是惡性腫瘤治療所需要的?？寡苌梢彩钱斍澳[瘤治療的重要方面和熱點，也是我們在圍TACE術中伍用普萘洛爾的最主要原因。（4）療程4周，是借鑒了治療1周時血管瘤可以發(fā)生明顯改變，以及部分性脾栓塞術4周后會觀察到脾臟體積開始縮小。（5）本組24例肝癌患者近期有效率70.8%，1年生存率66.7%，除介入并發(fā)癥和化療引起的中性粒細胞抑制外，未觀察到其他特別的并發(fā)癥，不良反應未增加。

普萘洛爾結合TACE治療肝癌的劑量、療程、遠期療效、動物實驗以及在其他富血管腫瘤治療中應用的知情同意與倫理問題還需待進一步研究解決。

[1]古洪洪，彭剛，徐振科.明膠海綿微粒經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術聯(lián)合烏苯美司膠囊治療肝癌的臨床療效研究[J].當代醫(yī)學，2013，19（19）：36-37.

[2]楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準—RECIST[J].循證醫(yī)學，2004,4（2）：85-90，111.

[3]Léauté-Labrèze C，de la Roque ED，Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy［J］.N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.

[4]Westfall TC，Westfall DP.Adrenergic agonists and antagonists［A］//Brunton LL，Lazo JS，Parker KL.Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics［M］.11 th ed.New York：McGraw-Hill，2006：271-295.

[5]Borgstrom P,Hillan K,Srlramarao P,et al.Complete inhibition of an 1 giogenesis and growth of microtumors by anti vascular endothelial growth factor neutralizing antibody: novel concepts of angiostatic therapy from intravital videomicroscopy[J].Cancer Res,1996，56:4032-4091.

[6]Iaccarino G，Ciccarelli M，Sorriento D，et al.Ischemic neoangiogenesis enhanced by beta 2 adrenergic receptor overexpression - a novel role for the endothelial adrenergic system［J］.Circ Res，2005，97（11）：1182-1189.

[7]Parenti A，Morbidelli L，Cui XL，et al.Nitric oxide is an up stream signal of vascular endothelial growth factor-induced extracellular signal regulated kinase 1/2 activation in postcapillary endothelium［J］.J Biol Chem，1998，273（7）：4220-4226.

[8]Fredriksson JM，Lindquist JM，Bronnikov E，et al.Norepinephrine induces vascular endothelial growth factor gene expressionin brown adipocytes through a beta-adrenoceptor/cAMP/proteinkinase A pathway involving src but independently of Erk 1/2［J］.J Biol Chem，2000，275（18）：13802-13811.

[9]Lutgendorf SK，Cole S，Costanzo E，et al.Stress-related mediators stimulate vascular endothelial growth factor secretion by two ovarian cancer cell lines［J］.Clin Cancer Res，2003，9（12）：4514-4521.

[10]Al-Wadei HA，Al-Wadei MH，Schuller HM.Prevention of pancreatic cancer by the beta-blocker propranolol［J］.Anticancer Drugs，2009，20（6）：477-482.

[11]Zhang D，Ma Q，Shen S，et al.Inhibition of pancreatic cancercell proliferation by propranolol occurs through apoptosis induction［J］.Pancreas，2009，38（1）：94-100.

[12]Sommers SSK，Smith DM.Beta blockade induces apoptosis incultured capillary endothelial cells［J］.In Vitro Cell Dev BiolAnim，2002，38（5）：298-304.