鄧知之(綜述)，劉毅智(審校)

(湖南省長(zhǎng)沙市湘雅附二醫(yī)院婦產(chǎn)科,長(zhǎng)沙 410011)

胰島素樣生長(zhǎng)因子ⅡmRNA結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor Ⅱ mRNA-binding protein,IMP)是一個(gè)保守的mRNA結(jié)合蛋白家族,由IMP1～3三個(gè)成員組成，此三個(gè)結(jié)合蛋白家族成員在結(jié)構(gòu)上有很多相似之處,均可以高親和力結(jié)合于胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(insulin-like growth factor Ⅱ，IGF-Ⅱ)mRNA的5′-非翻譯區(qū)(5′-UTR),也稱前導(dǎo)序列,主要結(jié)合于IGF-Ⅱ的前導(dǎo)序列-3。但此三種結(jié)合蛋白在功能上有所不同。現(xiàn)就IMP3及IGF-Ⅱ在婦科腫瘤的研究進(jìn)展予以綜述。

1 IMP3的結(jié)構(gòu)特征與功能

IMP3是IGF-Ⅱ mRNA結(jié)合蛋白族中成員之一，名L523S或KOC。該基因于1996年首先在胰腺癌中被發(fā)現(xiàn)，它位于第7號(hào)染色體短臂11區(qū)5帶(7p11.5)[1]。它在1997年被克隆出來(lái)[2]，1999年在橫紋肌肉瘤RD細(xì)胞系中被提純出來(lái)[3]。

IMP3是IGF-Ⅱ mRNA結(jié)合蛋白家族(IMP1～3)的主要成員,分子質(zhì)量64×103Da，是一種含580個(gè)氨基酸殘基，由含4350 bp核苷酸的RNA參與編碼的。在結(jié)構(gòu)上，IMP1～3結(jié)構(gòu)相似，均包括2個(gè)RNA識(shí)別區(qū)(RRMs)和4個(gè)不均一核酸核蛋白同源區(qū)，IMPs蛋白之間的RNA結(jié)合域序列相似性較高，特別是在同源區(qū)。同源區(qū)是IMPs的功能區(qū),參與轉(zhuǎn)錄與翻譯等多種生物學(xué)過(guò)程。同源區(qū)也是膜系統(tǒng)的組成部分之一,可引發(fā)細(xì)胞的信號(hào)系統(tǒng)。RNA識(shí)別區(qū)可能與mRNA識(shí)別有關(guān)。雖然IMP1～3在結(jié)構(gòu)上相似，在功能上卻不完全相同。IMP1蛋白主要分布胞質(zhì)、信使核糖核蛋白復(fù)合物或與其目標(biāo)mRNA形成的顆粒中[4]。IMP1是IGF-Ⅱ前導(dǎo)序列-3 mRNA翻譯的抑制因子，IMP1可以定位與翻譯β肌動(dòng)蛋白mRNA與調(diào)節(jié)IGF-Ⅱ mRNA的翻譯，穩(wěn)定c-myc、β肌動(dòng)蛋白和H19 RNA[5]。由此可見(jiàn)，IMP1與其目標(biāo)RNA的穩(wěn)定、定位及翻譯有關(guān)。而IMP2與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)發(fā)揮重要作用，比如肌肉細(xì)胞[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)，IMP2與2型糖尿病發(fā)展有關(guān)[7]。IMP2與IMP3是IGF-Ⅱ前導(dǎo)序列-3 mRNA翻譯的激活因子，IMP3只與IGF-Ⅱ前導(dǎo)序列-3 mRNA的5′-UTR結(jié)合,調(diào)節(jié)IGFⅡ的表達(dá)。通過(guò)誘導(dǎo)IGF-Ⅱ的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖。

2 IGF-Ⅱ的結(jié)構(gòu)與功能

IGF-Ⅱ是IGF系統(tǒng)一員，IGF系統(tǒng)包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，兩者的受體IGF-IR、IGF-ⅡR，胰島素受體(insulin receptor，IR)以及IGF的6種結(jié)合蛋白1～6。IGF-Ⅱ是一種由67個(gè)氨基酸組成的單鏈弱酸性蛋白,相對(duì)分子質(zhì)量7.5×103，定位于小鼠第7號(hào)染色體遠(yuǎn)端，在人類位于第11號(hào)染色體短臂15區(qū)5帶。IGF-Ⅱ是一種促有絲分裂因子，可以通過(guò)自分泌或者旁分泌促進(jìn)細(xì)胞增殖及惡變，還可以抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,刺激細(xì)胞的DNA合成,促進(jìn)細(xì)胞從細(xì)胞周期的G1期進(jìn)入S期,同時(shí)他們還能通過(guò)阻止細(xì)胞凋亡過(guò)程來(lái)促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增生。IGF-Ⅱ可與IGF-IR和IGF-ⅡR結(jié)合,有文獻(xiàn)報(bào)道,IGF-Ⅱ與IGF-IR結(jié)合,激活其內(nèi)在酪氨酸酶,通過(guò)磷脂酰肌醇3-羥基激酶/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/促分裂素原活化蛋白激酶信號(hào)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激腫瘤細(xì)胞的增殖分化,抑制細(xì)胞凋亡[8]。而IGF-ⅡR通過(guò)細(xì)胞內(nèi)分化和降解細(xì)胞外的IGF-Ⅱ，發(fā)揮清除劑的作用，調(diào)節(jié)循環(huán)中IGF-Ⅱ水平。IGF-ⅡR基因的缺失突變引起血清和組織中IGF-Ⅱ水平的大大升高，發(fā)揮起促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)繁殖的作用[9]，IGF-Ⅱ與腫瘤的關(guān)系如圖1。

3 IMP-3與IGF-Ⅱ關(guān)系

IGF-ⅡmRNA主要由5′-端帽子結(jié)構(gòu)、5′-UTR、翻譯區(qū)、3′-端UTR構(gòu)成,胚胎發(fā)育過(guò)程中,IGF-Ⅱ基因可以產(chǎn)生多種具有不同5′-UTR的mRNAs，由于5′-UTR的不同將IGF-ⅡmRNA分為4個(gè)亞型,前導(dǎo)序列1～4，而mRNA的翻譯效率主要決定于它的前導(dǎo)序列。在哺乳類動(dòng)物中,前導(dǎo)序列-3 mRNA是IGF-Ⅱ mRNA的一個(gè)最主要的亞型。IMP3是通過(guò)結(jié)合IGF-Ⅱ leader-3 mRNA的5 ′-非翻譯區(qū)(5 ′-UTR)來(lái)調(diào)節(jié)IGF-Ⅱ基因的表達(dá)[10]。

4 IMP3、IGF-Ⅱ與腫瘤發(fā)生的機(jī)制

Schaeffer等[11]認(rèn)為在胰腺癌中IGF-Ⅱ的表達(dá)與IMP3呈正相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠的胚胎發(fā)育晚期,IMP3與IGF-ⅡmRNA的 5 ′-非編碼區(qū)結(jié)合，調(diào)節(jié)IGF-Ⅱ基因的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。Liao等[5]對(duì)白血病的K562細(xì)胞系采用基因敲除技術(shù)將IMP3基因敲除,實(shí)驗(yàn)顯示IMP3基因敲除后細(xì)胞的增殖顯著降低,IMP-3基因敲除后可以通過(guò)抑制IGF-Ⅱ mRNA的翻譯來(lái)減少IGF-Ⅱ的表達(dá)。腫瘤的發(fā)展取決于細(xì)胞增殖和凋亡的平衡，它們的致癌機(jī)制可能為：①IGF-Ⅱ可通過(guò)抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡過(guò)程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生。②促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，其因子可能通過(guò)促進(jìn)血管生成等方式促進(jìn)腫瘤生成。③IGF-Ⅱ可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，破壞基膜屏障、降解細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)腫瘤的血管生成從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移。④IMP3參與編碼CD44mRNA,它是一種分布極為廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，促進(jìn)細(xì)胞黏附及侵襲足的形成，在腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲過(guò)程中起到關(guān)鍵作用[12]。⑤IMP3基因還可調(diào)節(jié)CD24、細(xì)胞黏附分子(活化白細(xì)胞黏附分子、突觸細(xì)胞黏附分子、黑色素瘤細(xì)胞黏附分子等)的表達(dá)，而這些分子均與細(xì)胞的黏附和腫瘤的侵襲性有關(guān)，由此可見(jiàn)IMP3可能與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移有關(guān)。

PI3K：磷脂酰肌醇-3-羥基激酶；IRS：胰島素受體底物；PIP3：磷脂酰肌醇3磷酸；PDK1:3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1；AKT：蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶； mTOR:哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶體蛋白；eIF4E:真核起始因子4E；S6K:核糖體蛋白S6激酶；RAS：一種原癌基因，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用的小G蛋白；RAF：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；MEK：絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激酶；MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶；BPs：結(jié)合蛋白；IR：胰島素受體；SOS：GDP-GTP交換因子；Grb2：生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2；SHC:編碼SH結(jié)構(gòu)域的基因蛋白產(chǎn)物

5 IMP3、IGF-Ⅱ與婦科腫瘤

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多基因變化、多階段累積和疊加作用的結(jié)果，在癌變發(fā)展的不同階段均有原癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。IMP3被認(rèn)為是一種癌胚抗原，在成人正常組織中不表達(dá),而在胰腺癌、腎癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中呈高表達(dá)[13],IGF-Ⅱ亦在許多腫瘤中高表達(dá)，但是IMP3與IGF-Ⅱ的致癌機(jī)制未完全明確。

5.1子宮頸癌 Li等[13]在研究44例子宮頸原位腺癌和23例良性子宮頸腺體時(shí)，發(fā)現(xiàn)IMP3 在宮頸原位腺癌中有顯著表達(dá)，認(rèn)為IMP3可作為鑒別宮頸原位腺癌和良性宮頸病變的標(biāo)志物，特別是對(duì)診斷有困難的交界性病例。有研究發(fā)現(xiàn)[14]宮頸癌組織中不論IGF-Ⅱ、IGF-IR各自的表達(dá)或兩者的共同表達(dá)均明顯高于對(duì)照組，并且在宮頸癌組織中，IGF-Ⅱ的表達(dá)強(qiáng)度與IGF-1R存在著顯著的正相關(guān)性。

5.2子宮內(nèi)膜癌 Zheng等[15]對(duì)298例標(biāo)本進(jìn)行了IMP3免疫組織化學(xué)研究，IMP3主要表達(dá)于子宮內(nèi)膜漿液性癌和他們的癌前病變，IMP3的表達(dá)與Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)。張麗娜等[16]在正常增生期子宮內(nèi)膜20例、子宮內(nèi)膜腺癌患者30例的免疫組織化學(xué)中發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅱ、IGF-ⅠR在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞表達(dá)要顯著高于正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞,且隨病理分級(jí)的增高而表達(dá)增強(qiáng)。

5.3滋養(yǎng)細(xì)胞疾病 張梅娜等[17]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄胎患者中IMP3陽(yáng)性表達(dá)率越高，將來(lái)發(fā)展成侵蝕性葡萄胎的可能性越大，有可能成為預(yù)測(cè)葡萄胎惡變的早期指標(biāo)。有研究表明在葡萄胎、絨癌組織中含有高水平的IGF-Ⅱ，IGF-Ⅱ能增強(qiáng)細(xì)胞的黏附和趨化作用[18]。

5.4卵巢癌 Noske等[19]在Westernblot分析顯示所有卵巢癌細(xì)胞株中IMP3表達(dá)均為陽(yáng)性，而交界性腫瘤、良性的卵巢病變及正常卵巢組織表達(dá)呈弱陽(yáng)性或陰性，研究認(rèn)為IMP3可以在各種亞型的卵巢癌中表達(dá)，也是判斷預(yù)后的一個(gè)標(biāo)志物。Huang等[20]認(rèn)為，IGF-Ⅱ亦在許多卵巢上皮癌中過(guò)表達(dá)。

5.5其他腫瘤 多項(xiàng)研究顯示，IMP3在乳腺癌[21]、胃癌[22]、肺腺癌[23]、結(jié)直腸腺癌[24]、前列腺癌[25]、膀胱癌[26]等腫瘤中存在高表達(dá)，IGF-Ⅱ在肝細(xì)胞癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、乳腺癌等腫瘤中存在高表達(dá)[27]。因此，IMP3、IGF-Ⅱ可能是多數(shù)惡性腫瘤的一個(gè)特異性標(biāo)志物，是腫瘤細(xì)胞增殖與侵襲的重要蛋白。

6 問(wèn)題與展望

綜上所述，IMP3、IGF-Ⅱ在多種惡性腫瘤中異常表達(dá),并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，現(xiàn)在已引起越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)研究人員的關(guān)注，目前對(duì)IMP3、IGF-Ⅱ的作用機(jī)制有了初步了解，但仍未十分清楚，需要做進(jìn)一步研究。但是，毫無(wú)疑問(wèn)，IMP3、IGF-Ⅱ能作為腫瘤進(jìn)展的一個(gè)良好指標(biāo)，它的表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后有關(guān)[28]。IMP-3除了與IGF-Ⅱ mRNA結(jié)合外,是否還有其他不同的蛋白表達(dá),激活不同的信號(hào)途徑而與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，探索并闡明這一機(jī)制將為人類更深入地了解腫瘤的形成以及為腫瘤基因靶向治療、開發(fā)新的抗癌藥物找到另一個(gè)突破點(diǎn)。

[1] Gress TM,Müller-Pillasch F,Geng M,etal.A pancreatic cancer-specific expression profile[J].Oncogene,1996,13(8):1819-1830.

[2] Müeller-Pillasch F,Lacher U,Wallrapp C,etal.Cloning of a gene highly overexpressed in cancer coding for a novel KH-domain containing protein[J].Oncogene,1997,14(22):2729-2733.

[3] Nielsen J,Christiansen J,Lykke-Andersen J,etal.A family of insulin-like growth factor II mRNA-binding proteins represses translation in late development[J].Mol Cell Biol,1999,19(2):1262-1270.

[4] Hsieh YT,Chou MM,Chen HC，etal.IMP1 promotes choriocarcinoma cell migration and invasion through the novel effectors RSK2 and PPME1[J].Gynecol Oncol,2013,131(1):182-190.

[5] Liao B,Patel M,Hu Y，etal.Targeted knockdown of the RNA-binding protein CRD-BP promotes cell proliferation via an insulin-like growth factor Ⅱ-dependent pathway in human K562 leukemia cells[J].Biol Chem,2004,279(47):48716-48724.

[6] Boudoukha S,Cuvellier S,Polesskaya A.Role of the RNA-binding protein IMP-2 in muscle cell motility[J].Mol Cell Biol,2010,30(24):5710-5725.

[7] Christiansen J,Kolte AM,Hansen Tv,etal.IGF2 mRNA-binding protein 2:biological function and putative role in type 2 diabetes[J].Mol Endocrinol,2009,43(5):187-195.

[8] Paveli J,Matijevi T,Knezevi J.Biological & physiological aspects of action of insulin-like growth factor peptide family[J].Indian J Med Res,2007,125(4):511-522.

[9] Brown J,Jones EY,Forbes BE.Keeping IGF-Ⅱ under control:lessons from the IGF-Ⅱ-IGF2R crystal structure[J].Trends Biochem Sci,2009,34(12):612-619.

[10] Liao B,Hu Y,Brewer G.RNA-binding protein insulin-like growth factor mRNA-binding protein 3 (IMP-3) promotes cell survival via Insulin-like growth factor Ⅱ signaling after ionizing radiation[J].J Biol Chem,2011,286(36):31145-31152.

[11] Schaeffer DF,Owen DR,Lim HJ,etal.Insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 3 (IGF2BP3) overexpression in pancreatic ductal adenocarcinoma correlates with poor survival[J].BMC Cancer,2010，10:59.

[12] Vikesaa J,Hansen TV,J?nson L,etal.RNA-binding IMPs promote cell adhesion and invadopodia formation[J].EMBO J,2006,25(7):1456-1468.

[13] Li C,Rock KL,Woda BA,etal.IMP3 is a novel biomarker for adenocarcinoma in situ of the uterine cervix:an immunohistochemical study in comparison with p16(INK4a) expression[J].Mod Pathol,2007,20(2):242-247.

[14] 張嵐，張軼清.IGF-2、IGF-1R在早期宮頸癌中的表達(dá)及臨床意義[J].安徽醫(yī)學(xué),2007,28(3):180-183.

[15] Zheng W,Yi X,Fadare O,etal,The oncofetal protein IMP3:a novel biomarker for endometrial serous carcinoma[J].Am J Surg Pathol,2008,32(2):304-315.

[16] 張麗娜，閆華，關(guān)宏，等.GF-2、IGF-1R、IGF-2R在子宮內(nèi)膜腺癌的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)婦幼保健,2010,25(29):4284-4287.

[17] 張梅娜.IMP3在葡萄胎中的表達(dá)及其意義[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2011.

[18] Diaz LE,Chuan YC,Lewitt M,etal.IGF-Ⅱ regulates metastatic properties of choriocarcinoma cells through the activation of the insulin receptor[J].Mol Hum Reprod,2007,13(8):567-76.

[19] Noske A,Faggad A,Wirtz R,etal.IMP3 expression in human ovarian cancer is associated with improved survival[J].Int J Gynecol Pathol,2009,28(3):203-210.

[20] Huang Z,Murphy SK.Increased Intragenic IGF2 Methylation is Associated with Repression of Insulator Activity and Elevated Expression in Serous Ovarian Carcinoma[J].Front Oncol,2013,3:131.

[21] Walter O,Prasad M,Lu S,etal.IMP3 is a novel biomarker for triple negative invasive mammary carcinoma associated with a more aggressive phenotype[J].Hum Pathol,2009,40(11):1528-1533.

[22] Wang L,Li HG,Xia ZS，etal.IMP3 is a novel biomarker to predict metastasis and prognosis of gastric adenocarcinoma:a retrospective study[J].Chin Med J (Engl),2010,123(24):3554-3558.

[23] Beljan Perak R,Durdov MG,Capkun V，etal.IMP3 can predict aggressive behaviour of lung adenocarcinoma[J].Diagn Pathol,2012,7:165.

[24] Lochhead P,Imamura Y,Morikawa T,etal.Insulin-like growth factor 2 messenger RNA binding protein 3 (IGF2BP3) is a marker of unfavourable prognosis in colorectal cancer[J].Eur J Cancer,2012,48(18):3405-3413.

[25] Tosun Yildirim H,Sentürk N.Analysis of IMP3 expression in prostate adenocarcinomas[J].Turk Patoloji Derg,2012,28(2):128-133.

[26] Ozdemir NO,Türk NS,Düzcan E.IMP3 expression in urothelial carcinomas of the urinary bladder[J].Turk Patoloji Derg,2011,27(1):31-37.

[27] Chao W,Amore PA.IGF2:epigenetic regulation and role in development and disease[J].Cytokine Growth Factor Rev,2008,19(2):111-120.

[28] Findeis-Hosey JJ,Xu H.The use of insulin like-growth factor Ⅱ messenger RNA binding protein-3 in diagnostic pathology[J].Hum Pathol,2011,42(3):303-314.