姜春和(綜述)，孫慶芳(審校)

(天津市安寧醫(yī)院藥劑科，天津 300300)

1 非苯二氮卓類藥物

本類藥物選擇性地結(jié)合GABA受體以及ω1受體，從而達到催眠效果。其特征為起效快、睡眠時間延長、增加深睡眠、不改變自然睡眠結(jié)構(gòu)、無宿醉感。主要品種有唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎來普隆(zaleplon)等。

1.1唑吡坦 屬咪唑基吡啶類藥物，此藥物與ω1受體結(jié)合后，選擇性地作用于GABAα受體，增加GABA對GABAα結(jié)合位點的親和性，開放氯離子通道，啟動細胞膜的超極化，繼而抑制神經(jīng)細胞元激動，從而起到催眠效果。另外，唑吡坦緩釋制劑在縮短入睡潛伏期的同時，還能有效地延長深睡眠時間[2]。此藥品相對安全性較高，既往有研究顯示唑吡坦能顯著地改善急性腦卒中后的失眠，并可促進日常生活活動能力的提高[3]。其代謝特征為口服生物利用度約為70%，30 min至3 h后血藥濃度達到峰值，血漿蛋白結(jié)合率約為92%，血漿消除半衰期約為2.4 h。其體內(nèi)代謝為肝臟代謝，經(jīng)尿液和糞便排泄，無肝臟酶誘導(dǎo)作用。此藥品常見的不良反應(yīng)為頭痛、惡心和乏力。有研究[4-5]報道，唑吡坦可能會引起異常睡眠行為，如睡行癥、夢駕癥或在明顯睡眠狀態(tài)下準(zhǔn)備食物、進食、打電話和性交等。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)及澳大利亞治療商品管理局(Therapeutic Goods Administration,TGA)均要求唑吡坦藥品說明書加入黑框警示，提示該藥可能與危險復(fù)雜的睡眠行為相關(guān)，并建議唑吡坦限于短期使用，在嚴(yán)密醫(yī)療監(jiān)護下最長可使用4周。此藥品可能對胎兒發(fā)育造成影響，有臨床觀察發(fā)現(xiàn)，孕期服用唑吡坦分娩低出生體質(zhì)量兒、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒及先天畸形兒的風(fēng)險較未服用者高[6]。

1.2佐匹克隆 也是一種速效催眠藥，在常規(guī)劑量下具有鎮(zhèn)靜、催眠和肌肉松弛作用，能延長睡眠時間，提高睡眠質(zhì)量，減少夜間覺醒和早醒次數(shù)，次晨殘余作用低。此藥品屬環(huán)吡咯酮類化合物，口服吸收迅速，90 min至2.0 h達峰，生物利用度為80%，血漿蛋白結(jié)合率為45%，消除半衰期約為5 h，連續(xù)多次用藥無藥物蓄積情況。但如果大劑量長期用藥突然停藥則可引起戒斷癥狀。肌無力患者、失代償?shù)暮粑δ懿蝗颊呒?5歲以下兒童青少年禁用。常見不良反應(yīng)為口苦、口干、宿醉、惡心、噩夢、胃痛、焦慮與頭痛等[7]。

右佐匹克隆的不良反應(yīng)有口苦、頭暈、嗜睡、乏力、惡心、嘔吐等輕度消化系統(tǒng)癥狀和失眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這些不良反應(yīng)的持續(xù)時間短，癥狀較輕，一般不會影響患者的生活能力，可自行緩解，在停藥后短時間內(nèi)不良反應(yīng)癥狀可消失。

2 褪黑素受體激動劑類藥物

褪黑素是由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有抗氧化、調(diào)節(jié)生殖功能，也能在通過特異性褪黑素受體介導(dǎo)下調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期[17]。褪黑素受體激動劑類藥物主要通過激動褪黑素1、褪黑素2受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。目前，褪黑素受體激動劑主要包括雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、特斯美爾通(tasimelteon)等臨床常見類型。

2.1雷美替胺 此藥2005年獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療失眠，是首個不作為特殊管制的失眠癥治療藥物。主要機制為高選擇性激動褪黑素1、褪黑素2受體引起催眠作用。其口服時84%藥物被吸收，半衰期1 h至156 min，主要代謝途徑為肝臟代謝，不良反應(yīng)少，可不依據(jù)年齡和性別調(diào)整用藥劑量。

多項臨床研究認(rèn)為，雷美替胺對成人慢性失眠及老年人慢性原發(fā)性失眠均有較好的療效[18-19]。而對于短暫性失眠以及慢性失眠患者，此藥也能明顯縮短主觀的睡眠潛伏期，延長睡眠時間，并且不影響睡眠結(jié)構(gòu)[20-21]。另有研究表明，此藥能明顯縮短阻塞性睡眠呼吸暫停并伴有失眠的老年患者的客觀睡眠潛伏期[22]。頭痛、疲勞和嗜睡是此類藥物的常見不良反應(yīng)。

2.2阿戈美拉汀 此藥是褪黑素1和褪黑素2受體激動劑和5-羥色胺2C受體拮抗劑，不僅促睡眠效應(yīng)，還具有抗抑郁效應(yīng)。Quera Salva等[23]的開放性研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀可顯著改善重度抑郁患者的睡眠效率、延長入睡到覺醒的時間、增加慢波睡眠，并且不影響快速眼動的數(shù)量和密度。另有研究顯示，阿戈美拉汀可改睡眠障礙患者睡眠效率，增加慢波睡眠和δ波頻率，并且不影響快速動眼睡眠的潛伏期和數(shù)量[24]。Hale等[25]采用隨機雙盲對照的方法發(fā)現(xiàn)，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀相比，阿戈美拉汀具有較好的抗抑郁效果，并能有效地改善睡眠。

2.3特斯美爾通 此藥也是一種新型褪黑素受體激動劑，Ⅱ期臨床試驗顯示，特斯美爾通能縮短睡眠潛伏期、改善睡眠效率；Ⅲ期臨床試驗顯示，特斯美爾通能縮短睡眠潛伏期、改善睡眠效率和促進睡眠的維持，其不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，此藥具有治療晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙和短暫失眠的價值[26]。

3 其他新型催眠藥物

3.1多塞平、曲唑酮、米氮平 近年來,抗抑郁藥作為鎮(zhèn)靜催眠藥在失眠患者中的應(yīng)用逐漸上升。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)小劑量(3～6 mg)鹽酸多塞平用于治療成人失眠癥。多塞平能夠有效地改善成人和老年失眠患者的主客觀睡眠質(zhì)量，且頭痛和嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率較低[27]。另外，曲唑酮也能延長3期睡眠時間，減少睡眠覺醒次數(shù)和覺醒時間，并且對快速眼球運動睡眠期和睡眠起始無明顯影響，宿醉反應(yīng)也較少[28]。另有研究顯示，米氮平也能延長3、4期睡眠時間和快速眼球運動睡眠潛伏期，減少覺醒時間，從而改善抑郁癥患者的主客觀睡眠質(zhì)量[29]。

其他一些藥物，如抗組胺類藥、喹硫平和奧氮平等也有鎮(zhèn)靜催眠作用，但這些藥物多具有明顯的不良反應(yīng)，一般情況下不推薦用于治療原發(fā)性失眠。

3.2APD125與噻加賓(tiagabine) APD125是一種有效的選擇性5-羥色胺2受體反向激動劑，其特征為只影響配體依賴型受體的活性，不影響受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在原配體存在或缺失的情況下都可阻斷受體活性。有研究顯示，APD125可提高睡眠的持續(xù)度，減少覺醒、微覺醒及睡眠時相轉(zhuǎn)換的次數(shù)，增加慢波睡眠等作用[30]。噻加賓是一種抗癲癇藥物，多用于癲癇的治療。近期有研究顯示，噻加賓能提高老年人的睡眠效率和慢波睡眠水平[31]。

4 小 結(jié)

臨床理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物應(yīng)具備服用方便、快速誘導(dǎo)睡眠、對睡眠結(jié)構(gòu)無影響、消除快、無次日殘留作用、不影響記憶功能、無呼吸抑制作用、無藥物相互作用、無依賴或戒斷癥狀等特點。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，近幾年來諸多新型鎮(zhèn)靜催眠藥物的研究取得了長足進步，越來越多符合理想鎮(zhèn)靜催眠藥物標(biāo)準(zhǔn)的新型藥物被不斷地發(fā)現(xiàn)并用于臨床，但不可否認(rèn)的是，目前仍然缺乏理想的催眠藥物。為達到理想鎮(zhèn)靜催眠藥這一目標(biāo)，尚需更大的努力。目前鎮(zhèn)靜催眠藥物仍是臨床上治療失眠的主要手段，選擇合適的藥物，制訂個體化治療方案，合理用藥，注意療效和不良反應(yīng)的進一步評估，是擺在醫(yī)師藥師面前的重要課題。

[1] Obermeyer WH,Benca RM.Effects of drugs on sleep[J].Neurol Clin,1996,14(4):827-840.

[2] Krystal AD，Erman M，Zammit GK，etal.Long-term efficacy and safety of zolpidem extended-release 12.5 mg,administered 3to 7 nights per week for 24 weeks，in patients with chronic primary insomnia：a 6-month，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，multicenter study[J].Sleep，2008，31(1)：79-90.

[3] 張莉莉，張?zhí)K利.酒石酸唑吡坦片對急性腦卒中后失眠的治療觀察[J].海峽藥學(xué)，2012，24(2)：199-200.

[4] National Institutes of Hational Institutes of Health State of the Science Conference Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults,June 13-15,2005[J].Sleep,2005,28(9):1049-1057.

[5] Ganzoni E,Santoni JP，Chevillard V,etal.Zolpidem in insomnia:a 3-year post-marketing surveillance study in Switzerland[J].J Int Med Res,1995,23(1):61-73.

[6] Wang LH,Lin HC,Lin CC,etal.Increased risk of adverse pregnancy outcomes in women receiving zolpidem during pregnancy[J].Clin Pharmacol Ther,2010,88(3):369-374.

[7] 余銀亮，阮召銳，陳明，等.右佐匹克隆治療失眠癥療效分析與評價[J].臨床合理用藥雜志，2011，4(9C):37.

[8] Davies M，Newell JG，Derry JM,etal.Characterization of the interaction of zopiclone with r-aminobutyric acid type a receptors[J].Mol Pharmacol,2000,58(4):756-762.

[9] Zammit GK，McNabb LJ，Caron J，etal.Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia[J].Curr Med Res Opin，2004，20(12)：1979-1991.

[10] Rosenberg R,Caron J,Roth T,etal.An assessment of the efficacy and safety of eszopiclone in the treatment insomnia in healthy adults[J].Sleep Med,2005,6(1):15-22.

[11] 王瑞霞，魏兆甫.失眠的用藥選擇[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16(3)：87-88.

[12] Ebbens MM,Verster JC.Clinical evaluation of zaleplon in the treatment[J].Nat Sci Sleep,2010,6(17):115-126.

[13] Doghramji PP.Treatment of insomnia with zaleplon,a novel sleep medication[J].Int J Clin Pract,2001,55(5):329-334.

[14] Sanger DJ,Morel E,Perrault G.Comparison of the pharmacological profiles of the hypnotic drugs,zaleplon and zolpidem[J].Eur J Pharmacol,1996,313(1/2):35-42.

[15] 陳晉東,趙靖平,國效峰,等.扎來普隆膠囊治療失眠癥的多中心隨機雙盲對照試驗[J].中國新藥雜志,2005,14(1):96-98.

[16] 王素俠，秦玲，唐媛，等.扎來普隆與佐匹克隆治療失眠癥的有效性及安全性對比的Meta分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2013，39(1)：104-107.

[17] Srinivasan V，Spence DW,Pandi-Perumal SR，etal.Jet lag：therapeutic use of melatonin and possible application of melatonin analogs[J].Travel Med Infect Dis，2008，6(1/2)：17-28.

[18] 周俊翔，吳逢波，唐堯.雷美替胺治療成人慢性失眠的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012,12(3):314-319.

[19] 周俊翔，余文韜，吳斌，等.雷美替胺治療老年人慢性原發(fā)性失眠的系統(tǒng)評價[J].中國藥房，2011,22(38):3593-3596.

[20] Mini L，Wang-Weigand S，Zhang J.Ramelteon 8 mg/d versus placebo in patients with chronic insomnia：post hoc analysis of a 5-week trial using 50% or greater reduction in latency to persistent sleep as a measure of treatment effect[J].Clin Ther，2008，30(7)：1316-1323.

[21] Uchiyama M，Hamamura M，Kuwano T，etal.Evaluation of subjective efficacy and safety of ramelteon in Japanese subjects with chronic insomnia[J].Sleep Ned，2011，12(2)：119-126.

[22] Gooneratne NS，Gehrman P，Curubhagavatula I，etal.Effectiveness of ramelteon for insomnia symptoms in older adults with obstructive sleep apnea：a randomized placebo-controlled pilot study[J].J Clin Sleep Med,2010，6(6)：572-580.

[23] Quera Salva MA,Vanier B,Laredo J,etal.Major depressive disorder,sleep EEG and agomelatine:an open-label study[J].Int J Neuropsychopharmacol,2007,10(5):691-696.

[24] Quera-Salva MA,Lemoine P,Guilleminault C.Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients[J].Hum Psychopharmacol,2010,25(3):222-229.

[25] Hale A,Corral RM,Mencacci C,etal.Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients:a randomized,double-blind study[J].Int Clin Psychopharmacol,2010,25(6):305-314.

[26] Rajaratnam SM，Polymeropoulos MH，F(xiàn)isher DM，etal.Melatonin agonist tasimelteon(VEC-162)for transient insomnia after sleep-time shift：two randomised controlled multicentre trials[J].Lancet,2009,373(9662)：482-491.

[27] Owen RT.Selective histamine H(1) antagonism:a novel approach to insomnia using low-dose doxepin[J].Drugs Today,2009,45(4):261-267.

[28] Roth AJ,McCall WV,Liguori A.Cognitive,psychomotor and polysomnographic effects of trazodone in primary insomniacs[J].J Sleep Res,2011,20(4):552-528.

[29] Shen J,Chung SA,Kayumov L,etal.Polysomnographic and symptomatological analyses of major depressive disorder patients treated with mirtazapine[J].Can Psychiatry,2006,51(1):27-34.

[30] Rosenberg R,Seiden DJ,Hull SG,etal.APD125,a selective serotonin 5-HT(2A) receptor inverse agonist,significantly improves sleep maintenance in primary insomnia[J].Sleep,2008,31(12):1663-1671.

[31] 王桂芝，胡海濤，高健，等.鎮(zhèn)靜催眠藥物的研究進展[J].中外醫(yī)療，2009,28(19):101-103.