劉興山，董 雪

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

人參皂甙Rg3抑制血管形成的研究

劉興山，董 雪

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

人參中主要活性成分是人參皂甙，目前發(fā)現(xiàn)有40多種單體，人參皂甙Rg3是研究較多的單體，對(duì)于人體各個(gè)系統(tǒng)如神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均有很好的效果。近年研究發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rg3具有很好的抗腫瘤作用，可抑制腫瘤新生血管形成，在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中，起著重要作用，其作用機(jī)制與抑制血管生成因子，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移，干擾內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用有關(guān)。

人參皂甙Rg3;抗腫瘤;作用機(jī)制

人參中主要活性成分是人參皂甙，目前發(fā)現(xiàn)有40多種單體，而人參皂甙Rg3是其中研究較多的單體［1］，其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、抗疲勞、抗衰老等均具有很好的作用效果［2］。近些年發(fā)現(xiàn)某些抗腫瘤中藥當(dāng)中提取的有效成分，都顯示出比較強(qiáng)的抑制腫瘤新生血管的作用，其中就包括人參皂甙Rg3，其抗腫瘤方面毒副作用小，療效顯著，已成為臨床治療腫瘤的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)將其抑制血管形成方面的研究綜述如下。

1 抑制血管生成因子

在血管的形成過程中，血管生成因子可以直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其遷移和形成官腔樣結(jié)構(gòu);同時(shí)還可增加微血管通透性，引起血漿蛋白（主要是纖維蛋白原）外滲，并通過誘導(dǎo)間質(zhì)產(chǎn)生而促進(jìn)體內(nèi)新生血管生成。尤其是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在血管發(fā)生和形成過程中起著中樞性的調(diào)控作用，是關(guān)鍵的血管形成刺激因子。在種植不同腫瘤細(xì)胞如卵巢癌SKOV3細(xì)胞，B16-BL6黑色素瘤細(xì)胞和結(jié)腸26-M3.1腫瘤的動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能抑制血管的體內(nèi)生成，在腫瘤組織和攜帶腫瘤的動(dòng)物血清中觀察到VEGF mRNA和VEGF蛋白水平顯著減少，說明人參皂苷Rg3是通過抑制VEGF分泌來抑制腫瘤血管的生成。研究［3-7］顯示，Rg3可抑制人肺腺癌 A 549細(xì)胞內(nèi)源性分泌的VEGF、bFCF含量，在急性白血病骨髓中可通過阻斷PI3K/Akt、MAPK信號(hào)途徑抑制VEGF的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮其抑制腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的作用［8］。張榮等［9］通過建立肝癌轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型，觀察人參皂甙Rg3對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Rg3后肝癌細(xì)胞凋亡的較多，且VEGF表達(dá)明顯減少。

2 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移

Kim J W等［10］將Rg3與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)可抑制細(xì)胞增殖，細(xì)胞遷移和血管形成，人參皂苷Rg3通過抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員骨髓微環(huán)境的末梢循環(huán)抑制腫瘤生長(zhǎng)。耿懷成等［11］利用雞胚絨毛尿囊膜模型研究Rg3對(duì)血管的體外作用，顯示其顯著抑制雞胚絨毛尿囊膜新生血管形成，其抗增生效應(yīng)是抗血管形成作用的基礎(chǔ)，曹亮等［12］利用MTT比色法觀察Rg3對(duì)HRCEC增殖的影響，發(fā)現(xiàn)抑制其增殖呈濃度與時(shí)間依賴性。辛穎等［13］觀察Rg3對(duì)B16黑色素瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)液誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的影響，并通過免疫細(xì)胞化學(xué)染色法觀察了Rg3對(duì)B16黑色素瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF及金屬基質(zhì)蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Rg3通過減少腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子VEGF和MMP-9，抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的促進(jìn)作用，從而間接發(fā)揮其抗腫瘤新生血管生成的作用。

3 干擾內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用

基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）是鋅依賴型蛋白酶，其中MMP-9是分子量最大也是最重要的成員之一。MMP-9被認(rèn)為是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，其表達(dá)的抑制可能抑制惡性腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［14］。在對(duì)卵巢癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的研究過程中，發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rg3可抑制卵巢癌細(xì)胞MMP-9的分泌，這可能是其抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移的通道。姜新等［15］通過對(duì)人參皂苷Rg3抗小鼠黑素瘤肺轉(zhuǎn)移研究顯示，荷瘤小鼠腹腔給予不同劑量（0.3，1.0，3.0 mg/kg）Rg3治療后，小鼠的肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)目明顯減少，其MMP-9表達(dá)量明顯降低，說明Rg3可以在體內(nèi)抑制黑素瘤細(xì)胞自身分泌MMP-9;在體外，Rg3治療組中侵襲穿過人工基膜的黑素瘤細(xì)胞數(shù)目明顯減少，且5.0 μg/mL Rg3可抑制腫瘤細(xì)胞中MMP-9表達(dá)。結(jié)果表明，R93能夠抑制小鼠黑素瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移，其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用可能是通過降低腫瘤細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)水平及細(xì)胞侵襲能力來實(shí)現(xiàn)的。

4 結(jié)語(yǔ)

人參皂甙Rg3作為新興的抗腫瘤藥物，具有安全，無毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，也越來越被臨床所認(rèn)可，而抗血管生成治療作為極具潛力的抗腫瘤治療方法，已逐漸成為惡性腫瘤臨床標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。人參皂甙Rg3在抗腫瘤血管生成方面具有明確的效果，血管生成在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中舉足輕重，尤其是惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)乎病人的生存及預(yù)后。其作用機(jī)制還有待于在今后的研究中進(jìn)一步探索。

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Progress on Ginsenosides Rg3 inhibiting the formation of blood vessel

LIU Xingshan，DONG Xue
（Changchun University of Traditional Chinese Medicine，Changchun 130117，China）

The main active ingredients in ginseng were ginsenosides.Ginsenosides Rg3，being the most studied monomer in the discovered 40 or more monomers，had a good effect on human-beings'all systems such as nervous system，endocrine system，blood system，immune system，etc.According to recent research，ginsenosides Rg3 has a good effect on ant-tumor.It can inhibit the formation of new vessels in the tumor and plays an important part in the growth，invasion and transfer of the tumor.Its mechanism of anti-tumor had a relationship with the inhibition of angiogenesis factors and proliferation and migration of vascular endothelial cell，and the interference with the interaction between endothelialcells and extracellular matrix.

Ginsenoside Rg3;anti-tumor effect;mechanism

R284.1

A

2095－6258（2014）05－0820－03

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.05.022

吉林省中醫(yī)藥管理局課題（2012-034）。

劉興山（1962－），男，大學(xué)本科，教授，主任醫(yī)師。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理理論與實(shí)踐。

2014－05－19）