金欽陽 苗文濤

1.浙江省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江杭州 310014；2.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南洛陽 471000

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是嚴(yán)重缺血引起的心肌不可逆壞死。 臨床上AMI 后患者易伴發(fā)各種心律失常，其中室性心律失常發(fā)生率最高，也是導(dǎo)致猝死和危及患者生命的重要因素之一。胺碘酮（Amiodarone）是目前最常用的廣譜抗心律失常藥物，其靜脈快速推注或者團(tuán)注射被各指南推薦用于心肺復(fù)蘇及治療室性心律失常[1-2]。 在臨床實(shí)踐中，致死性心律失常的急救及心肺復(fù)蘇時(shí)靜推胺碘酮常伴用血管活性藥物，而有無伴用血管活性藥物，其靜脈注射后的心血管反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道不一[3-6]。故本實(shí)驗(yàn)以AMI 新西蘭兔模型，觀察無血管活性藥物支持下單獨(dú)靜脈快速推注胺碘酮對血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物準(zhǔn)備

本實(shí)驗(yàn)在浙江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 健康清潔級新西蘭大白兔24 只，體重1.6～2.3 kg，雌雄不限，由浙江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。 動(dòng)物購進(jìn)后在SPF 級動(dòng)物房飼養(yǎng)1 周， 兔術(shù)前12 h 禁食不禁水。 以仰臥位將其固定在兔實(shí)驗(yàn)手術(shù)臺(tái)。 兔耳緣靜脈予靜脈留置針（24G*0.75’’蘇州碧迪醫(yī)療器械有限公司），緩慢推注20%氨基甲酸乙酯（烏巴坦）5 mL/kg 麻醉，酌情給予1/4 首劑量維持。 切開氣管并插入氣管導(dǎo)管接動(dòng)物呼吸機(jī)（TOPO Dual Mode，KentScientific），呼吸頻率為30 次/min，潮氣量為8 mL/kg。分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，插入2.6F 微測壓管（FT316A Scisense Inc）測量左室壓力；分離右側(cè)股動(dòng)脈，予預(yù)充5I U/kg 肝素鈉動(dòng)脈留置導(dǎo)管（22G*1’’貝朗醫(yī)療有限公司），固定后接壓力換能器并連接到RM6240BD 型多道生物信號采集處理系統(tǒng)（成都儀器廠），監(jiān)測心電圖、心率（HR）、收縮壓（SAP）、舒張壓（DAP）及平均動(dòng)脈壓（MAP）、左心室收縮壓（LVSP）、左心室舒張末壓（LVEDP）、左心室內(nèi)壓最大上升速率（+dp/dtmax）、左心室內(nèi)壓最大下降率（-dp/dtmax）。

1.2 方法

1.2.1 分組 隨機(jī)分為4 組，每組各6 只。假手術(shù)+葡萄糖組（SG 組）：開胸后左前降支（LAD）冠脈穿線不結(jié)扎（假手術(shù)），1 h 后予快速靜推5%的葡萄糖液10 mL；假手術(shù)+胺碘酮組 （SA 組）： 假手術(shù)1 h 后予胺碘酮（可達(dá)龍注射液，鹽酸胺碘酮150 mg/3 mL，杭州賽諾菲安萬特民生制藥公司）5 mg/kg 稀釋至10 mL的5%葡萄糖液以快速靜脈推注，推注時(shí)間＜1 min；心肌梗死+葡萄糖組（AG 組）：開胸結(jié)扎左前降支冠脈（LADCA）造成AMI 模型后1 h 快速靜推5%的葡萄糖液10 mL；心肌梗死+胺碘酮組（AA 組）：造成AMI 模型后1 h 予胺碘酮5 mg/kg 稀釋至10 mL 的5%的葡萄糖液快速靜脈推注。

1.2.2 AMI 的模型建立 在家兔胸骨正中線往左0.3 cm、距劍突1 cm 處由下往上用手術(shù)刀切開2 cm 手術(shù)切口，依次為皮膚、皮下筋膜、肌肉、胸骨、壁層胸膜。 以120 mm 小三爪自動(dòng)牽開器擴(kuò)張胸骨術(shù)口。 暴露心臟后，以小彎鑷輕夾起心包并剪開，尋找左心耳，以小彎鑷將左心耳邊緣部輕提起，即可暴露LADCA 的根部。 以5-0 帶線縫合針穿過左前降支根部，結(jié)扎左前降支冠狀動(dòng)脈使家兔發(fā)生心肌梗死。 SG 組及SA 組LADCA 穿線不結(jié)扎。 依次以縫合針縫合術(shù)口肌肉與皮膚。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新西蘭兔AMI 造模情況

LADCA 結(jié)扎術(shù)后，心電圖呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化過程，在結(jié)扎血管后的1 min，就可以發(fā)現(xiàn)ST 段在Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)明顯抬高伴T 波高尖，Ⅰ、aVL 導(dǎo)聯(lián)則出現(xiàn)ST 段下移伴T 波倒置；這種變化在結(jié)扎LADCA 后30 min左右最為明顯，然后呈下降趨勢；同一導(dǎo)聯(lián)同時(shí)伴有QRS 波振幅的減小。 處死后尸檢心臟標(biāo)本，AG 組及AA 組新西蘭兔心臟結(jié)扎的冠脈所支配的心肌顏色變得暗紅、發(fā)黑，與非缺血的鮮紅心肌分界清楚、對比明顯；而SG 組及SA 組兔心臟標(biāo)本整體呈現(xiàn)均勻的鮮紅色。

2.2 各組血流動(dòng)力學(xué)的變化情況

手術(shù)操作完成1 h 后，各組的HR、MAP、LVSP、LVEDP、+dp/dtmax、-dp/dtmax基礎(chǔ)值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

與SG 組比較，SA 組在推注胺碘酮后即刻出現(xiàn)MAP 顯著下降伴隨LVSP、HR、-dp/dtmax、+dp/dtmax下降，LVEDP 升高，以推注后即刻至2 min 最為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見圖1～4。

圖1 各組不同觀察時(shí)間點(diǎn)平均動(dòng)脈壓的變化

圖2 各組不同觀察時(shí)間點(diǎn)心率的變化

圖3 各組不同觀察時(shí)間點(diǎn)左心室內(nèi)壓最大上升速率及最大下降速率的變化

圖4 各組不同觀察時(shí)間點(diǎn)左心室收縮壓/舒張末壓的變化

與AG 組及SG 組比較，AA 組兔子亦在推注胺碘酮后即刻出現(xiàn)MAP 下降，至2 min 時(shí)下降（36±4）%（P ＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；2～10 min時(shí)與SA 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；且其后觀察時(shí)間內(nèi)與SG 組比較，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見圖1。與AG 及SG 組比較，AA 組兔子HR 在2 min 時(shí)下降（14±1）%，2 min 及在此后觀察窗內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 見圖2。 與SG 組及AG組比較，AA 組+dp/dtmax在2 min 時(shí)下降（49±4）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），4 min 及此后觀察窗內(nèi)與SG 組、AG 組及SA 組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；與SG 組、AG 組比較，AA 組-dp/dtmax在推注后即刻至2 min 下降（31±4）%，2 min 及此后觀察窗內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見圖3。與SG 組及AG組比較，AA 組LVSP 在2 min 時(shí)下降（37±5）%，此時(shí)持續(xù)至6 min 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；與SG組及AG 組比較，AA 組LVEDP 在2 min 時(shí)升高（22±4）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），2～6 min 時(shí)與AG 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），6～20 min時(shí)與SA 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），2～25 min 時(shí)與SG 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見圖4。

3 討論

根據(jù)我國目前胺碘酮應(yīng)用指南及美國心肺復(fù)蘇指南[1-2]，靜脈快速推注/團(tuán)注射胺碘酮首選用于除顫無效的惡性心律失常及心肺復(fù)蘇，推薦的使用方法為“初始靜脈注射給藥劑量為300 mg 或5 mg/kg，稀釋于20 mL 的5%葡萄糖溶液中并快速注射。 如果室顫持續(xù)存在，需考慮靜脈途徑追加150 mg 或2.5 mg/kg?！备鞣N快速的室性、室上性心律失常是AMI 后常見的表現(xiàn)，也可以是AMI 的首發(fā)癥狀[7]。 對于這些心律失常，靜脈使用胺碘酮是臨床上基本的選擇[2]。 胺碘酮不僅有多種心肌離子通道阻滯作用，且具有擴(kuò)張血管、減慢心率等作用，導(dǎo)致負(fù)性肌力、血管張力下降及抑制心電傳導(dǎo)等。 尤其在心肌缺血、梗死后的病理情況下，靜脈應(yīng)用胺碘酮可能導(dǎo)致較大心血管反應(yīng)差異。

在本實(shí)驗(yàn)中，SA 組動(dòng)物在無血管活性藥物支持下單獨(dú)靜脈快速推注胺碘酮可產(chǎn)生明顯的心血管抑制，以推注后即刻至2 min 作用最為顯著，且心肌收縮功能有關(guān)指標(biāo)±dp/dtmax、LVSP 明顯下降伴隨LVEDP升高（P ＜0.05），提示靜推胺碘酮以抑制心肌收縮功能為主，從而出現(xiàn)心臟輸出量下降伴心電活動(dòng)抑制；而AA 組動(dòng)物在推注胺碘酮后即刻至2 min 作用亦出現(xiàn)顯著的心血管抑制，且與SA 組比較，AA 組MAP（2～10 min）、+dp/dtmax（4～30 min）、LVEDP（6～20 min），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 提示由于AMI，AA 組動(dòng)物心功能受損，靜推胺碘酮后進(jìn)一步加重了心功能抑制，以心肌收縮力指標(biāo)下降為表現(xiàn)；與心電活動(dòng)抑制相比，心肌收縮力存在更長時(shí)間抑制。這種差異考慮由于AMI 后早期的病理生理變化左心功能損傷，表現(xiàn)為+dp/dtmax及-dp/dtmax下降伴LVEDP 升高[8]。 而AMI后無血管活性藥物支持下靜推胺碘酮無疑加重了這一病理生理變化。 國外學(xué)者Paiva 等[9]在犬室顫復(fù)蘇的實(shí)驗(yàn)研究中對比單用胺碘酮及合用腎上腺素團(tuán)注射對于血流動(dòng)力學(xué)的影響，結(jié)果表明合用腎上腺素可獲得類似單用腎上腺素的正性血流動(dòng)力學(xué)改變，但單用胺碘酮顯著減低冠脈灌注壓（CPP），預(yù)后不佳。 國內(nèi)徐向釗等[10]研究心肌缺血再灌前后予不同濃度及方式微泵靜脈注射胺碘酮對大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響，結(jié)果證明胺碘酮能夠增強(qiáng)心肌的收縮力，改善左室功能且減少心律失常的發(fā)生。但該實(shí)驗(yàn)為缺血前予胺碘酮預(yù)處理及之后持續(xù)微泵，探討靜脈微泵應(yīng)用胺碘酮在麻醉手術(shù)時(shí)對缺血后血流動(dòng)力學(xué)的改善情況，與臨床實(shí)際應(yīng)用有所不同。 Lessa 等[11]對比快速靜推胺碘酮及利多卡因?qū)﹂_胸兔模型血流動(dòng)力學(xué)的影響，結(jié)果表明快速靜推胺碘酮及利多卡因均可產(chǎn)生以心肌收縮力下降為表現(xiàn)的顯著心血管抑制。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)再次提示胺碘酮在不同病理?xiàng)l件下，有無血管活性藥物支持，不同的劑量和輸注方式可能會(huì)產(chǎn)生截然不同的效果。結(jié)合本研究，無血管活性藥物支持下，新西蘭兔予單獨(dú)靜脈快速推注胺碘酮后即刻出現(xiàn)顯著的心血管負(fù)性抑制，以心肌收縮功能抑制為主要機(jī)制；而AMI 后，這種心肌收縮功能抑制更是“雪上加霜”。 提示臨床上需謹(jǐn)慎選擇胺碘酮的劑量和輸注方式，尤其是心肌缺血的病理情況下；靜推胺碘酮前需注意血管活性藥物的應(yīng)用，以正性肌力藥物為優(yōu)選，如腎上腺素；而非單純血管收縮藥物，如血管加壓素；這也符合指南推薦的一線用藥方案[1]。

臨床文獻(xiàn)報(bào)道的導(dǎo)致停止靜脈注射胺碘酮治療的最常見的不良反應(yīng)有低血壓、心臟停搏/心臟驟停/無脈性電活動(dòng)、室速和心源性休克[12-13]；其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括充血性心力衰竭、肺病和肝功檢測結(jié)果異常[13-15]、QT 延長引起的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（少見）。 結(jié)合本實(shí)驗(yàn)，由于胺碘酮本身的藥理性質(zhì)導(dǎo)致心肌收縮力及對心電活動(dòng)抑制，從而導(dǎo)致了以上不良心血管反應(yīng)的發(fā)生。 還應(yīng)當(dāng)注意，現(xiàn)有的胺碘酮注射劑（例如可達(dá)龍）中的助溶劑苯甲醇具有血管活性，也是靜脈應(yīng)用胺碘酮產(chǎn)生血壓下降的一重要原因，故2009 年FDA 新批準(zhǔn)了不含助溶劑的預(yù)混胺碘酮注射劑（Nexterone），其被證明可顯著減少低血壓等不良反應(yīng)[16]，提高靜脈應(yīng)用的安全性，但尚未在國內(nèi)上市。

本實(shí)驗(yàn)初步闡明了無血管活性藥物支持下，AMI后新西蘭兔予單獨(dú)靜脈快速推注胺碘酮后可引起心肌收縮功能下降及急性心血管功能抑制，從而提示臨床應(yīng)用時(shí)需注意藥物劑量、輸注方式及血管活性藥物的使用，從而提高用藥安全性。 此外，模擬AMI 后室顫及心肺復(fù)蘇時(shí)，無血管活性藥物支持下應(yīng)用胺碘酮后對血流動(dòng)力學(xué)的影響仍需深入研究。

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